合并多支血管病變的ST段抬高型心肌梗死非罪犯血管行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的最佳時(shí)機(jī)及其對患者預(yù)后的影響

徐藝芮 王懷根 梁焱嬌 王東琦

急診行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）開通ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者罪犯血管可以減少梗死面積，降低心力衰竭、心原性休克及惡性心律失常的發(fā)生率，并降低病死率［1-3］。研究發(fā)現(xiàn)，接近50%的STEMI患者合并多支血管病變（multivessel disease，MVD）［4］。MVD是導(dǎo)致這類患者預(yù)后不良的重要因素，能明顯增加心肌梗死復(fù)發(fā)率及PCI術(shù)后短期死亡率［4-5］。目前，對于STEMI合并MVD患者的介入治療主要有三種手術(shù)策略：即刻完全血運(yùn)重建（immediately complete revascularization，ICR）、分期完全血運(yùn)重建（staged complete revascularization，SCR）和僅行罪犯血管血運(yùn)重建（culprit-only revascularization，COR）。當(dāng)前的指南對于STEMI合并MVD患者除了合并心原性休克建議行ICR以外，對于血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的患者并不推薦行ICR［2，6］。2015年美國心臟病學(xué)會(huì)、美國心臟協(xié)會(huì)與美國心血管影像和介入學(xué)會(huì)的STEMI患者PCI指南［6］指出，對于部分血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的MVD患者，可在處理罪犯血管的同時(shí)，對非梗死相關(guān)血管進(jìn)行干預(yù)（Ⅱb類推薦）。2017年歐洲心臟病學(xué)會(huì)急性STEMI患者管理指南［2］規(guī)定非罪犯血管的處理方案為：存在MVD的STEMI患者在出院前可對非罪犯血管進(jìn)行常規(guī)血運(yùn)重建（Ⅱb類推薦）。而2015年和2019年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)急性STEMI診斷和治療指南［3，7］均不推薦對血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定患者的非罪犯血管進(jìn)行急診PCI。

目前，對STEMI合并MVD的患者進(jìn)行完全血運(yùn)重建已基本達(dá)成共識(shí)，但是對于選擇ICR還是SCR，以及對SCR策略中非罪犯血管干預(yù)的最佳時(shí)機(jī)的研究較少，結(jié)論也不盡一致［8-11］。Lee等［8］的研究指出，應(yīng)在3周至1年內(nèi)對非罪犯血管進(jìn)行血運(yùn)重建。Zhao等［9］根據(jù)首次和分期PCI之間的時(shí)間間隔，將患者分為3組（首次PCI后1周、1～2周、2～12周）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在2周內(nèi)行非罪犯血管完全血運(yùn)重建與2周后相比能明顯降低主要不良心腦血管事件（major adverse cardiac and cerebrovascular events，MACCE）發(fā)生率（23.0%比33.0%比40.0%，P=0.001），這一優(yōu)勢主要體現(xiàn)在較少的再次血運(yùn)重建上。本研究對應(yīng)用SCR策略的STEMI合并MVD患者進(jìn)行隨訪，比較不同時(shí)期處理非罪犯血管患者的MACCE及全因死亡的發(fā)生率，從而評估不同手術(shù)時(shí)機(jī)對于患者預(yù)后的影響。

1 對象與方法

1. 1 研究對象

連續(xù)性收集2015年1月至2018年12月就診于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟重癥監(jiān)護(hù)室的STEMI合并MVD行急診PCI術(shù)開通罪犯血管并分期開通非罪犯血管的患者共367例。STEMI的診斷依據(jù)患者的臨床癥狀、心肌損傷標(biāo)志物及12導(dǎo)聯(lián)體表心電圖。對病變血管的定義：主要冠狀動(dòng)脈或其主要分支狹窄程度≥50%。MVD是指左前降支、左回旋支、右冠狀動(dòng)脈或其主要分支至少存在兩支≥50%狹窄的病變，其中左主干受累統(tǒng)一視為MVD。所有患者在入院后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的雙聯(lián)抗血小板治療并在12 h內(nèi)行急診PCI術(shù)開通罪犯血管，根據(jù)患者具體情況分期開通非罪犯血管。排除單支病變、未行急診手術(shù)或未行SCR干預(yù)非罪犯血管的患者，同時(shí)排除預(yù)期壽命較短的患者。

1. 2 研究方法

臨床基線資料、實(shí)驗(yàn)室檢查及造影結(jié)果均通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)獲取，患者出院后服藥及其他情況通過檢索電子病歷、門診以及電話隨訪獲得，所有患者的隨訪于2019年6月至7月完成。共有1486例急性STEMI患者于2015年1月1日至2018年12月31日入住西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟重癥監(jiān)護(hù)室接受急診PCI術(shù)，排除不符合入組條件的患者，包括單支血管病變（420例）、急診PCI術(shù)未成功（12例）、在院死亡或預(yù)期壽命小于1年（16例）、行ICR（25例）、未在30 d內(nèi)干預(yù)非罪犯血管（633例）、資料丟失或失訪（13例），最終共入選367例STEMI合并MVD患者。根據(jù)非罪犯血管的干預(yù)時(shí)機(jī)，將患者分為組1（1～3 d內(nèi)干預(yù)非罪犯血管，138例）、組2（3～7 d內(nèi)干預(yù)非罪犯血管，173例）和組3（7～30 d 內(nèi)干預(yù)非罪犯血管，56例）。

本研究的主要終點(diǎn)為在中位數(shù)22（10，37）個(gè)月的隨訪期內(nèi)患者的全因死亡及MACCE發(fā)生率，次要研究終點(diǎn)為MACCE的各個(gè)獨(dú)立事件。MACCE包括心原性死亡、非致死性心肌梗死、再次血運(yùn)重建、卒中及因心力衰竭或心絞痛再入院。其中再次血運(yùn)重建包括靶病變再次血運(yùn)重建、靶血管再次血運(yùn)重建及非靶血管血運(yùn)重建。

1. 3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究數(shù)據(jù)均使用IBM SPSS 24.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對于連續(xù)型資料：若服從正態(tài)分布，使用（±s）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，采用單因素方差分析（oneway ANOVA）進(jìn)行組間比較，如果組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步采用SNK方法進(jìn)行兩兩比較；若不服從正態(tài)分布，使用中位數(shù)及四分位數(shù)間距進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。無序分類資料比較采用χ2檢驗(yàn)。等級資料比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法對生存資料進(jìn)行描述，并采用log-rank檢驗(yàn)對生存曲線進(jìn)行比較。采用Cox單因素回歸對MACCE的危險(xiǎn)因素進(jìn)行初篩，變量篩選的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.15，最后把年齡、腎小球?yàn)V過率、進(jìn)門至球囊擴(kuò)張（door to balloon，D2B）時(shí)間、左心室射血分?jǐn)?shù)、是否三支血管病變及SCR時(shí)間納入Cox多因素回歸，結(jié)果報(bào)告為HR以及HR的95%可信區(qū)間。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2. 1 基線特征

對患者的基線資料分析顯示，三組患者吸煙比例（58.7%比69.4%比53.6%，P=0.044）、D2B時(shí)間［65（51，84）min比75（59，97）min比74（59，91）min，P=0.003］、三酰甘油［（1.62±0.09）mg/dl 比（1.52±0.09）mg/dl比（1.78±0.12）mg/dl，P=0.047］、同型半胱氨酸［22.75（16.20，32.60）μmol/L比18.80（13.75，29.60）μmol/L比16.45（12.55，32.00）μmol/L，P=0.034］、冠狀動(dòng)脈三支血管病變比例（48.6%比57.2%比75.0%，P=0.003）、非罪犯血管置入支架數(shù)［（1.49±0.06）枚比（1.61±0.07）枚比（1.89±0.13）枚，P=0.023］、非罪犯血管置入支架總長度［（38.36±1.80）mm比（40.28±1.68）mm比（48.91±3.70）mm，P=0.038］比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組其余指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。患者的基線資料、實(shí)驗(yàn)室檢查、冠狀動(dòng)脈造影及PCI手術(shù)結(jié)果、術(shù)后服藥情況見表1～4。

表1 三組患者基本臨床特征比較

2. 2 臨床結(jié)局事件

2. 2. 1 MACCE 在22（10，37）個(gè)月的隨訪期間，組1有36例（26.09%）發(fā)生MACCE，組2有40例（23.12%）發(fā)生MACCE，組3有24例（42.86%）發(fā)生MACCE。在MACCE的發(fā)生率上，組1與組2比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR 1.20，95%CI 0.76～1.89，P=0.42），而組3的發(fā)生率高于組1和組2（HR 1.94，95%CI 1.08～3.46，P=0.01；HR 2.28，95%CI 1.25～4.16，P＜0.001）。三組之間的累積無MACCE生存曲線（Kaplan-Meier法）顯示，三組患者的無MACCE生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003）。三組患者隨訪期間無MACCE的生存曲線見圖1。

圖1 三組患者無MACCE的K-M生存曲線

2. 2. 2 全因死亡 在22（10，37）個(gè)月的隨訪期間，組1中12例（8.70%）、組2中11例（6.36%）、組3中3例（5.36%）發(fā)生全因死亡。三組之間累積無全因死亡的生存曲線顯示，三組患者全因死亡發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.61），三組患者隨訪期間全因死亡的生存曲線見圖2。

圖2 三組患者全因死亡的K-M生存曲線

表2 三組患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

表3 三組患者造影及手術(shù)結(jié)果比較

表4 三組患者術(shù)后服用藥物情況比較［例（%）］

2. 2. 3 次要終點(diǎn) 三組患者隨訪期間的次要終點(diǎn)事件見表5。三組患者血運(yùn)重建發(fā)生率（5.07%比6.36%比19.64%，P＜0.001，表5及圖3 A）、因心力衰竭或心絞痛再入院發(fā)生率（14.49%比13.87%比30.36%，P=0.003，表5及圖3 B）比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步進(jìn)行組間比較發(fā)現(xiàn)，在再次血運(yùn)重建發(fā)生率上，組3明顯高于組1和組2（HR 4.22，95%CI 1.35～13.24，P=0.001；HR 3.49，95%CI 1.16～10.55，P=0.001），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；組1和組2比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR 0.83，95%CI 0.37～1.82，P=0.719）。同樣，在因心力衰竭或心絞痛再次入院的發(fā)生率上，組3高于組1和組2（HR 2.48，95%CI 1.11～5.54，P=0.004；HR 2.65，95%CI 1.21～5.80，P=0.002），組1和組2比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR 1.07，95%CI 0.62～1.84，P=0.791）。三組患者心原性死亡（3.62%比3.47%比1.79%，P=0.822）、卒中（1.45%比2.31%比3.57%，P=0.614）、非致死性心肌梗死（2.90%比2.31%比7.14%，P=0.172）發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表5）。

圖3 部分次要終點(diǎn)事件累積發(fā)生率 A. 三組患者再次血運(yùn)重建累積發(fā)生率； B. 三組患者因心力衰竭或心絞痛入院累積發(fā)生率

2. 2. 4 Cox回歸分析 所有患者M(jìn)ACCE的Cox回歸分析見表6。不同血運(yùn)重建時(shí)機(jī)的Cox多因素回歸分析見圖4。在Cox多因素回歸分析中，分類變量賦值情況如下：年齡＞60歲=1，年齡≤60歲=0；左心室射血分?jǐn)?shù)＜40%=1，左心射血分?jǐn)?shù)≥40%=0；三支血管病變=1，非三支血管病變=0；D2B時(shí)間＞60 min=1，D2B時(shí)間≤60 min=0。經(jīng)多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，在納入年齡＞60歲、估算的腎小球?yàn)V過率、左心室射血分?jǐn)?shù)＜40%、三支血管病變、D2B時(shí)間＞60 min這些危險(xiǎn)因素后，與超過1周行SCR干預(yù)非罪犯血管相比，在3～7 d內(nèi)行SCR干預(yù)非罪犯血管與MACCE發(fā)生率的降低顯著相關(guān)（HR 0.48，95%CI 0.28～0.80，P=0.014）。根據(jù)SCR完成的不同時(shí)間進(jìn)行Cox多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，在1～3 d內(nèi)和3～7 d內(nèi)行非罪犯血管的完全血運(yùn)重建均與更低的MACCE風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.52，95%CI 0.31～0.87，P=0.036；HR 0.44，95%CI 0.27～0.74，P=0.001）、更低的再次血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.25，95%CI 0.10～0.64，P=0.005；HR 0.28，95%CI 0.12～0.65，P=0.010），以及更低的因心力衰竭或心絞痛再入院風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.40，95%CI 0.21～0.76，P=0.018；HR 0.37，95%CI 0.20～0.69，P＜0.001）相關(guān)（圖4）。超過7 d行SCR干預(yù)非罪犯血管是MACCE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

圖4 組1（1～3 d，138例）及組2（3～7 d，173例）不同血運(yùn)重建時(shí)機(jī)的Cox多因素回歸分析（以組3為參照）

表6 MACCE的Cox回歸分析

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，與7 d內(nèi)干預(yù)非罪犯血管相比，在7 d至30 d內(nèi)干預(yù)非罪犯血管會(huì)顯著增加患者M(jìn)ACCE的發(fā)生率，主要體現(xiàn)在較高的再次血運(yùn)重建及因心力衰竭或心絞痛再入院的發(fā)生率上。1～3 d內(nèi)干預(yù)非罪犯血管與3～7 d干預(yù)非罪犯血管相比，患者的MACCE差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)Cox多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，在納入年齡＞60歲、估算的腎小球?yàn)V過率、左心室射血分?jǐn)?shù)＜40%、三支血管病變、D2B時(shí)間＞60 min這些因素后，7 d內(nèi)干預(yù)非罪犯血管同樣能明顯降低MACCE、再次血運(yùn)重建及因心力衰竭或心絞痛再入院的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，7 d后干預(yù)非罪犯血管是MACCE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

早期干預(yù)非罪犯血管一直存在爭議，在急性心肌梗死的早期階段容易發(fā)生各種危及生命的并發(fā)癥，如心臟破裂、支架內(nèi)血栓形成及各種惡性心律失常［12］。在此期間再次行PCI術(shù)干預(yù)非罪犯血管可能增加這些風(fēng)險(xiǎn)。既往研究發(fā)現(xiàn)，這一時(shí)期干預(yù)非罪犯血管患者的短期預(yù)后不良，明顯增加圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此早期的指南也不推薦早期干預(yù)非罪犯血管［3，13-14］。但是隨著介入技術(shù)的成熟及介入器械的進(jìn)步，近年來研究顯示，這一風(fēng)險(xiǎn)正在逐漸降低，同時(shí)，早期開通非罪犯血管有利于挽救瀕死心肌，改善心肌血供，對于心臟功能恢復(fù)及患者的遠(yuǎn)期預(yù)后有利。隨后的多項(xiàng)隨機(jī)臨床研究證實(shí)，同期或者早期開通非罪犯血管在不增加安全性風(fēng)險(xiǎn)的前提下能顯著改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后［15-19］。PRAMI研究［15］、CvLPRIT研究［17］、DANAMI-3-PRIMULTI研究［16］、Compare-Acute研究［18］均證實(shí)了同期或者再次開通非罪犯血管對患者遠(yuǎn)期預(yù)后有益，尤其是明顯降低再次血運(yùn)重建及再次心肌梗死的發(fā)生率。基于這些研究結(jié)果，2018年歐洲心臟病學(xué)會(huì)及歐洲心胸外科協(xié)會(huì)聯(lián)合發(fā)布的心肌血管重建指南［20］也建議，對于這類患者無論是住院期間還是出院后，可常規(guī)行非罪犯血管的完全血運(yùn)重建。2019年公布的COMPLETE研究［19］共納入2016例行SCR以及2025例COR的STEMI合并MVD患者，在為期3年的隨訪中，SCR組在包含心原性死亡和再次心肌梗死的復(fù)合終點(diǎn)上明顯優(yōu)于COR組（7.8%比10.5%，HR 0.74，95%CI 0.60～0.91，P=0.004）。

由于缺乏大規(guī)模的隨機(jī)對照臨床研究，當(dāng)前的指南中并沒有明確給出這類患者非罪犯血管的最佳血運(yùn)重建時(shí)機(jī)。而在既往研究中，對于非罪犯血管的最佳血運(yùn)重建時(shí)機(jī)的研究結(jié)論也不盡一致［8-10，21-22］。Tarasov等［23］將STEMI合并MVD的患者分為兩組，A組（39例）首次手術(shù)后60 d內(nèi)行SCR，B組（148例）首次手術(shù)后60 d后行SCR，結(jié)果顯示，A組的靶血管血運(yùn)重建和再次心肌梗死發(fā)生率均低于B組（5.1%比27.7%，P=0.05；0比9.46%，P=0.09），但兩組死亡率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Kim等［11］一項(xiàng)共納入753例STEMI合并MVD患者的回顧性研究，將患者分為三組，A組（316例）在住院期間進(jìn)行完全血運(yùn)重建，B組（360例）在1周內(nèi)進(jìn)行SCR，C組（77例）在1周后進(jìn)行SCR，結(jié)果顯示，在平均3.4年的隨訪中，包含全因死亡、非致死性心肌梗死、再次血運(yùn)重建的復(fù)合終點(diǎn)上，C組的事件發(fā)生率高于A組（OR 1.83，95%CI 1.06～3.18，P=0.031），但A組與B組的MACE發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR 1.01，95%CI 0.70～1.46，P=0.950），因此該研究指出，對于STEMI合并MVD患者應(yīng)當(dāng)進(jìn)行ICR或在1周內(nèi)進(jìn)行SCR。Moore等［24］的研究指出，對于僅有一支非罪犯血管的患者應(yīng)在49 d內(nèi)對非罪犯血管進(jìn)行干預(yù)，而有兩支以上非罪犯血管的STEMI患者，應(yīng)在10 d之內(nèi)進(jìn)行完全血運(yùn)重建?？傊?，盡管當(dāng)前的指南對于非罪犯血管的最佳血運(yùn)重建時(shí)機(jī)沒有明確建議，但目前臨床上對于非罪犯血管多傾向于早期行完全血運(yùn)重建，以改善患者預(yù)后。但是需要指出的是，對于非罪犯血管的干預(yù)時(shí)間需要綜合評估患者的各項(xiàng)情況，包括治療的有效性和安全性，從而制定個(gè)體化的治療方案。同時(shí)，尚需大規(guī)模的臨床研究來進(jìn)一步明確不同時(shí)間段干預(yù)非罪犯血管對于患者預(yù)后的影響，為這類患者制定出更加適合的手術(shù)策略，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)體化、精準(zhǔn)化的治療。

本研究主要有以下幾個(gè)局限：首先，本研究為單中心、回顧性、觀察性研究，存在選擇偏倚，無法充分評估混雜因素對于研究結(jié)果的影響。其次，本研究未充分評估患者自身冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度，如應(yīng)用Gensini評分或者SYNTAX評分來評價(jià)冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度，而Gensini評分以及SYNTAX評分與患者的預(yù)后明顯相關(guān)。

對于合并MVD的STEMI患者，干預(yù)非罪犯血管的最佳時(shí)機(jī)為7 d內(nèi)，7 d后干預(yù)非罪犯血管與7 d內(nèi)相比明顯增加MACCE發(fā)生率。而在7 d的時(shí)間內(nèi)，無論是急診PCI術(shù)后1～3 d還是3～7 d行SCR干預(yù)非罪犯血管，對患者預(yù)后的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突