經(jīng)抽吸導(dǎo)管冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射重組人尿激酶原的安全性和有效性

耿濤 宋志遠(yuǎn) 劉娟 徐澤升

直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（primary percutaneous coronary intervention，PPCI）可以在短時(shí)間內(nèi)有效地開通梗死相關(guān)血管（infarct-related artery，IRA），恢復(fù)冠狀動(dòng)脈內(nèi)血液循環(huán)，在有PPCI條件的醫(yī)院，已取代靜脈溶栓治療，成為治療急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）的首選手段［1-3］。然而，恢復(fù)了心外膜冠狀動(dòng)脈血流不等同于恢復(fù)了充分的心肌再灌注，特別是存在大量血栓負(fù)荷的情況下，PPCI術(shù)中常出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端微循環(huán)栓塞、痙攣，以及內(nèi)皮功能障礙，從而導(dǎo)致“慢血流或無復(fù)流”現(xiàn)象的發(fā)生［4-5］。重組人尿激酶原（recombinant human pro-urokinase，rh-proUK）作為特異性溶栓藥物，本身不具有活性，進(jìn)入血液后可以選擇性地與纖維蛋白結(jié)合，繼而被纖溶酶激活，轉(zhuǎn)為雙鏈尿激酶，可以使催化活性提高250～500倍，從而起到特異性溶解血栓的作用［6-7］。目前國內(nèi)外關(guān)于冠狀動(dòng)脈內(nèi)溶栓的臨床研究相對(duì)較少，冠狀動(dòng)脈內(nèi)溶栓在PPCI中的地位也存有爭議。本研究旨在探討對(duì)于在PPCI術(shù)中證實(shí)有重度血栓負(fù)荷的急性前壁心肌梗死患者，聯(lián)合應(yīng)用血栓抽吸和冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射溶栓藥物rh-proUK，對(duì)PPCI效果及臨床預(yù)后的影響。

1 對(duì)象與方法

1. 1 研究對(duì)象

收集自2015年1月至2019年6月在滄州市中心醫(yī)院因急性前壁心肌梗死行PPCI患者的臨床資料。本研究同期行PPCI的STEMI患者共2253例，其中急性前壁心肌梗死患者1261例（56.0%）。共有385例納入本研究，其中17例失訪，余368例，包括男186例，女182例。按照術(shù)中處理方式將所有患者分為三組：A組（121例），PPCI術(shù)中單純應(yīng)用血栓抽吸；B組（130例），PPCI術(shù)中聯(lián)合應(yīng)用血栓抽吸及冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班；C組（117例），PPCI術(shù)中聯(lián)合應(yīng)用血栓抽吸及冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射rh-proUK。

1. 2 入排標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜75歲；（2）符合STEMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)［8-9］；（3）有典型胸部不適癥狀，持續(xù)時(shí)間≥30 min；（4）心電圖V1～V4導(dǎo)聯(lián)中ST段抬高的導(dǎo)聯(lián)≥2個(gè)；（5）新發(fā)的完全性左束支傳導(dǎo)阻滯；（6）發(fā)病12 h之內(nèi)；（7）所有患者均行PPCI，且術(shù)中證實(shí)罪犯病變位于左前降支（left anterior descending branch，LAD）近段或中段；（8）經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影（coronary angiography，CAG）證實(shí)存在重度血栓負(fù)荷（血栓積分≥3分。評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：排除導(dǎo)絲位于假腔引起的內(nèi)膜夾層的前提下，在球囊擴(kuò)張前可見冠狀動(dòng)脈內(nèi)明顯且持續(xù)的充盈缺損。血栓積分分為：0分，無血栓；1分，有模糊不清的血栓影；2分，有明確的血栓影，長度小于管腔內(nèi)徑的二分之一；3分，有明確的血栓影，長度為管腔內(nèi)徑的二分之一到2倍；4分，有明確的血栓影，長度大于管腔內(nèi)徑的2倍［10-11］）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）溶栓禁忌證患者；（2）既往LAD支架置入病史；（3）冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)史；（4）有嚴(yán)重的肝、腎疾病及腦血管疾病者；（5）血液病患者；（6）PPCI術(shù)前應(yīng)用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（替羅非班）。

1. 3 研究方法

1. 3. 1 臨床資料采集 通過查詢?nèi)脒x患者的原始病歷獲得研究人群的資料。由一名醫(yī)師通過查詢病案管理獨(dú)立完成基線資料錄入；由另一名經(jīng)驗(yàn)豐富的上級(jí)醫(yī)師進(jìn)行校正，避免發(fā)生觀察偏倚。

1. 3. 2 入院處理 患者入院后即刻口服阿司匹林300 mg、氯吡格雷600 mg（或替格瑞洛180 mg）。經(jīng)我院“綠色通道”行直接CAG。

1. 3. 3 PPCI 常規(guī)穿刺右橈動(dòng)脈，應(yīng)用指引導(dǎo)管IL 3.5行PPCI。如IL 3.5導(dǎo)管不能完成CAG或PPCI，應(yīng)及時(shí)更換合適的導(dǎo)管以完成手術(shù)。經(jīng)CAG證實(shí)罪犯病變位于LAD近段或中段，且存在重度血栓負(fù)荷。重度血栓負(fù)荷即血栓積分≥3分［12］。待導(dǎo)絲通過病變后，應(yīng)用6-Fr血栓抽吸導(dǎo)管（商品名：Rebirth，日本Goodman公司），在Rebirth導(dǎo)管前端到達(dá)閉塞段前開始抽吸。對(duì)行冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班的患者，首先應(yīng)用肝素鈉鹽水反復(fù)沖洗Rebirth導(dǎo)管（≥2次），直到抽吸導(dǎo)管內(nèi)無血栓或組織碎片等殘余物，再將Rebirth導(dǎo)管前端沿導(dǎo)絲，送至病變處，然后緩慢注入替羅非班（25 μg/kg）［13］。對(duì)行冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射rh-proUK的患者，應(yīng)用相同方法沖洗Rebirth導(dǎo)管，再將Rebirth導(dǎo)管前端沿導(dǎo)絲送至病變近端，然后緩慢注入rh-proUK 20 mg［14］（采用生理鹽水溶解，總量配置20 ml，在3 min內(nèi)手動(dòng)推注完畢）。然后根據(jù)病變長度置入支架，盡量以12～16 atm（1 atm=101.325 kPa）壓力釋放，從而使支架膨脹完全，并盡可能地減少預(yù)擴(kuò)張及后擴(kuò)張。

1. 4 觀察指標(biāo)

（1）PPCI術(shù)后心肌梗死溶栓治療試驗(yàn)（thrombolysis myocardial infarction，TIMI）血流分級(jí)；（2）TIMI心肌灌注分級(jí)（TIMI myocardial perfusion grade，TMP），TMP＜3級(jí)提示心肌灌注不足；（3）PPCI術(shù)后2 h 12導(dǎo)聯(lián)心電圖，若ST段回落＜50%則提示ST段回落不良；（4）住院期間出血事件，出血事件的定義參照出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）制定的出血定義，嚴(yán)重出血定義為≥BARC 3型的出血［15］；（5）所有患者均規(guī)律行超聲心動(dòng)圖檢查（術(shù)后1周、1個(gè)月、6個(gè)月），包括左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）；（6）PPCI術(shù)后（12±3）d行心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging，cMRI）檢查，包括心肌壞死面積、左心室心肌質(zhì)量、LVEF等；（7）圍術(shù)期并發(fā)癥，包括非致死性再發(fā)心肌梗死、靶血管再次行血運(yùn)重建（含再次PPCI及冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)）和心血管病死亡?；颊咴和獠扇‰娫掚S訪及門診復(fù)查隨訪。觀察患者是否發(fā)生主要不良心血管事件（major adverse cardiac events，MACE），包括非致死性心肌梗死（包括再發(fā)心肌梗死）、心原性死亡以及靶血管再次血運(yùn)重建（含再次PPCI及冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)）。所有患者均隨訪6個(gè)月。

1. 5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用方差分析；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或率表示，采用χ2檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier曲線及l(fā)og-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 三組患者臨床基線資料比較

三組患者年齡、性別、既往病史、近期吸煙史≤1年比例、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）水平、Killip心功能分級(jí)、ST段回落＜50%比例、cMRI時(shí)間、超聲心動(dòng)圖時(shí)間等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表1）。

表1 三組患者臨床基線資料比較

2. 2 三組患者PPCI結(jié)果比較

三組患者首次醫(yī)療接觸（first medical contact，F(xiàn)MC）時(shí)間、FMC至導(dǎo)絲通過時(shí)間、血栓病變部位、PPCI手術(shù)前后TIMI分級(jí)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。三組TMP＜3級(jí)患者比例比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.006），其中B組和C組TMP＜3級(jí)比例較A組明顯減少（3.8%、3.4%比12.4%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），但B組和C組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

表2 三組患者PPCI結(jié)果比較

2. 3 三組患者隨訪期間超聲心動(dòng)圖結(jié)果比較

三組患者PPCI術(shù)后1周和1個(gè)月的LVEDD、LVEF比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。術(shù)后6個(gè)月，三組患者LVEDD、LVEF比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.007、P=0.016）。組間兩兩比較結(jié)果顯示：B組、C組LVEDD均低于A組［（49.3±7.4）mm、（48.8±8.6）mm比（51.6±5.5）mm］，LVEF均高于A組［（49.6±6.9）%、（50.2±5.4）%比（47.7±8.3）%］，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），但B組和C組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表3）。

表3 三組患者隨訪期間超聲心動(dòng)圖結(jié)果比較（±s）

表3 三組患者隨訪期間超聲心動(dòng)圖結(jié)果比較（±s）

注：a，與A組 相 比P＜0.05；b，與A組 相 比P＜0.01；LVEDD，左心室舒張末期內(nèi)徑；LVEF，左心室射血分?jǐn)?shù)；A組，直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PPCI）術(shù)中單純應(yīng)用血栓抽吸；B組，PPCI術(shù)中聯(lián)合應(yīng)用血栓抽吸及冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班；C組，PPCI術(shù)中聯(lián)合應(yīng)用血栓抽吸及冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射rh-proUK

項(xiàng)目 A組（121例）B組（130例）C組（117例） P值住院期間LVEDD（mm） 46.2±7.7 43.9±9.2 44.3±8.6 0.080 LVEF（%） 50.2±6.3 51.5±6.7 50.9±5.1 0.242術(shù)后1個(gè)月LVEDD（mm） 51.6±6.7 49.9±7.6 50.2±5.8 0.111 LVEF（%） 50.1±7.4 50.4±6.9 49.8±6.2 0.790術(shù)后6個(gè)月LVEDD（mm） 51.6±5.5 49.3±7.4a 48.8±8.6b 0.007 LVEF（%） 47.7±8.3 49.6±6.9a 50.2±5.4b 0.016

2. 4 三組患者cMRI結(jié)果比較

在368例患者中，有301例（81.8%）患者在住院期間行cMRI，均成功隨訪；未行cMRI患者67例，其中5例患者在治療過程中死亡，其余因經(jīng)濟(jì)原因拒絕行cMRI檢查。三組患者的心肌壞死面積比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.007），其中B組、C組心肌壞死面積均少于A組［（14.3±7.3）%、（14.0±6.9）%比（16.9±7.1）%］，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），但B組和C組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。三組患者左心室心肌質(zhì)量、LVEF比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表4）。

表4 三組患者cMRI結(jié)果比較（±s）

表4 三組患者cMRI結(jié)果比較（±s）

注：a，與A組相比P＜0.05；cMRI，心臟磁共振成像；LVEF，左心室射血分?jǐn)?shù)；A組，PPCI術(shù)中單純應(yīng)用血栓抽吸；B組，直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PPCI）術(shù)中聯(lián)合應(yīng)用血栓抽吸及冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班；C組，PPCI術(shù)中聯(lián)合應(yīng)用血栓抽吸及冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射rh-proUK

項(xiàng)目 A組（103例）B組（105例）C組（93例）P值心肌壞死面積（%） 16.9± 7.1 14.3± 7.3a 14.0± 6.9a0.007左心室心肌質(zhì)量（g） 131.2±24.8 129.4±25.1 133.4±22.1 0.508 LVEF（%） 51.1± 6.2 50.9± 6.9 50.7± 5.5 0.905

2. 5 三組患者臨床事件發(fā)生情況及生存分析比較

三組患者均無大出血事件發(fā)生。A組、B組、C組分別有4、6、5例合并出血事件，三組患者出血事件發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.743）。住院期間和隨訪6個(gè)月期間，三組患者M(jìn)ACE發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表5）。生存分析log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，三組患者的MACE、再次行PPCI、再發(fā)心肌梗死及心原性死亡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，圖1）。

圖1 三組患者生存分析 A. 三組患者PPCI術(shù)后MACE的生存分析結(jié)果（P=0.550）；B. 三組患者PPCI術(shù)后MACE中再次行PPCI的生存分析結(jié)果（P=0.996）；C. 三組患者PPCI術(shù)后MACE中再發(fā)心梗的生存分析結(jié)果（P=0.672）；D. 三組患者PPCI術(shù)后MACE中心原性死亡的生存分析結(jié)果（P=0.589）

表5 三組患者臨床事件發(fā)生情況比較［例（%）］

3 討論

本研究結(jié)果顯示：（1）在PPCI術(shù)中LAD近中段有重度血栓負(fù)荷的患者，應(yīng)用血栓抽吸導(dǎo)管的同時(shí)，冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射rh-proUK可以明顯提高心肌再灌注水平；（2）在血栓抽吸的同時(shí)，冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射rhproUK或替羅非班，可以減少cMRI水平的心肌壞死，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)；（3）冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射rh-proUK或替羅非班可以改善患者左心室重塑，保護(hù)心功能。

在PPCI術(shù)后，即使IRA TIMI血流恢復(fù)Ⅲ級(jí)，但仍有一部分患者會(huì)出現(xiàn)心肌灌注不良，即“心肌組織水平無復(fù)流”，從而導(dǎo)致此類患者死亡率升高［16］。在微循環(huán)血栓形成早期，血小板起到了關(guān)鍵作用，因此，有大量研究建議應(yīng)用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑以減少“無復(fù)流”現(xiàn)象的發(fā)生［17］。本中心既往研究中發(fā)現(xiàn)，針對(duì)急性前壁心肌梗死、LAD存在重度血栓負(fù)荷的患者，聯(lián)合應(yīng)用血栓抽吸和替羅非班可以提高心肌灌注水平，方法安全有效，且不增加出血并發(fā)癥［13，18］。然而，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑是抗血小板藥物，無溶栓作用，因此，對(duì)于其在預(yù)防PPCI術(shù)中慢血流、無復(fù)流的作用仍有爭議［19-21］。

已有研究表明，冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用溶栓藥物可以改善冠狀動(dòng)脈血流，促進(jìn)心電圖ST段回落，有利于心功能恢復(fù)，但相關(guān)結(jié)論仍有爭議［22-25］。rh-proUK經(jīng)注射進(jìn)入人體后，可以選擇性地與血栓纖維蛋白結(jié)合，轉(zhuǎn)為雙鏈尿激酶，起到特異性溶解血栓的作用，與傳統(tǒng)溶栓藥物相比，具有特異性高、出血并發(fā)癥少、溶栓效果強(qiáng)等特點(diǎn)。本研究應(yīng)用肝素鈉鹽水反復(fù)沖洗Rebirth抽吸導(dǎo)管，再通過抽吸導(dǎo)管向IRA內(nèi)直接注射rh-proUK，避免了使用新的微導(dǎo)管和應(yīng)用球囊刺破技術(shù)，在給患者節(jié)省了治療費(fèi)用的同時(shí)，盡可能縮短了手術(shù)操作時(shí)間，達(dá)到了“靶向”治療血栓的目的。本研究結(jié)果顯示，針對(duì)LAD有重度血栓負(fù)荷的患者，在PPCI術(shù)中，聯(lián)合應(yīng)用血栓抽吸導(dǎo)管和冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射rh-proUK，較單純血栓抽吸可以明顯提高心肌灌注水平，減少心肌壞死面積，保護(hù)左心功能。雖然與冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班相比，其ST段回落情況、超聲心動(dòng)圖提示左心室容積及LVEF、MRI水平心肌保護(hù)和MACE差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射rh-proUK組ST段回落＜50%發(fā)生率與MACE的發(fā)生率均低于替羅非班組。其優(yōu)勢可能在于，首先冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射rh-proUK，更符合STEMI發(fā)病的病理生理過程，在應(yīng)用血栓抽吸導(dǎo)管抽吸出懸浮血栓后，可以進(jìn)一步溶解冠狀動(dòng)脈內(nèi)殘存血栓，改善術(shù)中TIMI血流；其次，冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射rh-proUK可以增加IRA內(nèi)局部藥物濃度，增加溶栓效果，減少慢血流無復(fù)流的發(fā)生［26］，提高心肌灌注，同時(shí)減少了患者全身溶栓藥的劑量，降低患者出血風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，PPCI的手術(shù)策略是“多取出，少置入”，盡可能地挽救瀕死心肌，改善心肌水平灌注。尋求更安全有效的途徑，探索新的手術(shù)方法，以進(jìn)一步改善STEMI患者PPCI的手術(shù)效果，一直是臨床研究的熱點(diǎn)。在PPCI術(shù)中，針對(duì)LAD存在重度血栓負(fù)荷的患者，冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射rh-proUK，可以提高心肌灌注水平，方法安全、有效，且不增加出血并發(fā)癥。本研究是單中心回顧性研究，需要多中心、隨機(jī)、大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)；本研究只是針對(duì)LAD存在重度血栓負(fù)荷者，對(duì)于IRA為左回旋支和右冠狀動(dòng)脈者無參考意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突