經(jīng)方序貫療法治療嗜酸性粒細(xì)胞增高型慢性阻塞性肺疾病急性加重期外寒內(nèi)飲證的中醫(yī)證候療效及對炎癥指標(biāo)和凝血指標(biāo)的影響※

劉宏祥 趙永辰 周勝男 孫艷敏 張彥廣 高宏偉 史 曼

(河北大學(xué)附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，河北 保定 071000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)已成為全球四大慢性病之一，有研究揭示我國COPD流行病學(xué)現(xiàn)狀，明確我國COPD患者約1億，40歲以上人群COPD發(fā)病率高達13.7%[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)是COPD呼吸道癥狀的急性惡化，往往導(dǎo)致額外的藥物治療干預(yù)。COPD分型管理及個體化治療尚處于探索階段，2017年COPD全球倡議(GOLD)開始關(guān)注COPD分型管理，嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)增高型AECOPD逐漸引起廣泛關(guān)注，治療以吸入性糖皮質(zhì)激素為重點，但存在增加發(fā)生肺炎的風(fēng)險[2]。2017-10—2019-12，我們應(yīng)用經(jīng)方序貫療法治療EOS增高型AECOPD外寒內(nèi)飲證36例，并與西醫(yī)常規(guī)治療36例對照，觀察中醫(yī)證候療效及對患者炎癥指標(biāo)和凝血指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年版)》[3]中AECOPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷參照《國際中醫(yī)臨床實踐指南：慢性阻塞性肺疾病》[4]，辨證為外寒內(nèi)飲證。主癥：①咳嗽或喘息伴咯白稀痰或泡沫痰；②惡寒無汗，或鼻塞、流清涕，或肢體痠痛。次癥：①喉中痰鳴；②胸悶不能平臥。③舌脈：舌白，苔滑；脈浮弦緊。主癥必備兼次癥2項，結(jié)合舌脈可診斷。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證標(biāo)準(zhǔn)；外周血EOS≥0.02；年齡40～70歲；3個月內(nèi)未參加其他臨床研究；患者自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并可導(dǎo)致咳嗽、咯痰及呼吸困難的肺部疾病，如肺炎、支氣管哮喘、支氣管擴張癥、肺結(jié)核、間質(zhì)性肺病、肺癌、特發(fā)性咳嗽等；②過敏性體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬锍煞诌^敏者；③妊娠和準(zhǔn)備妊娠婦女，哺乳期婦女；④血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)超過正常值上限，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶超過正常值上限1.5倍；⑤合并循環(huán)、消化、泌尿、內(nèi)分泌、血液及神經(jīng)系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，以及精神病患者。

1.1.4 脫落標(biāo)準(zhǔn) 出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件，根據(jù)研究者判斷應(yīng)停止試驗者；試驗過程中，受試者發(fā)生了某些合并癥、并發(fā)癥或特殊生理變化，影響療效和安全性判斷者；受試者依從性差(試驗用藥依從性<80%)，或自動中途換藥，或加用本研究禁止使用的中西藥物者；無論何種原因，患者不愿或不可能繼續(xù)進行臨床試驗，向主管醫(yī)生提出退出試驗要求而中止試驗者；受試者雖未明確提出退出試驗原因，但不再接受用藥及檢測者。

1.2 一般資料 全部72例均為河北大學(xué)附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科住院患者，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組36例，男20例，女16例；年齡54～77歲，平均(65.90±10.12)歲；病程9～33年，平均(21.45±11.27)年；有吸煙史19例。對照組36例，男22例，女14例；年齡52～78歲，平均(66.14±11.52)歲；病程10～35年，平均(19.54±9.49)年；有吸煙史20例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 2組均予低流量吸氧，應(yīng)用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(瑞陽制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20073600)4.5 g，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中，每8 h 1次靜脈滴注控制感染；注射用多索茶堿(武漢普生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052722)0.3 g，加入5%葡萄糖注射液100 mL中，每日1次靜脈滴注解痙平喘；鹽酸氨溴索注射液(浙江康恩貝制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20103773)15 mg，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中，每日2次靜脈滴注化痰；丹紅注射液(山東丹紅制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20026866)20 mL，加入5%葡萄糖注射液250 mL中，每日1次靜脈滴注活血；依諾肝素鈉注射液(深圳市天道醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20056850))4000 U，每日1次皮下注射抗凝。以上藥物均連用9 d。

1.3.1 治療組 予經(jīng)方序貫療法。先予小青龍加石膏湯。藥物組成：桂枝12 g，白芍12 g，炙甘草9 g，杏仁9 g，干姜9 g，細(xì)辛3 g，五味子9 g，清半夏9 g，生石膏30 g(先煎)。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次服，服用3 d。序貫以加味苓桂術(shù)甘湯。藥物組成：茯苓30 g，桂枝15 g，炒白術(shù)5 g，炙甘草9 g，生龍骨(先煎)30 g，生牡蠣(先煎)30 g，清半夏9 g，紫蘇子12 g，牛蒡子9 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次服，服用7 d。序貫以加減金匱腎氣丸。藥物組成：熟地黃40 g，山藥20 g，山茱萸20 g，茯苓15 g，澤瀉15 g，牡丹皮15 g，五味子20 g，肉桂10 g，紫衣胡桃30 g。由河北大學(xué)附屬醫(yī)院中藥房制備，制劑號Z20170635。每次6 g，每日2次，服用12周。治療期間若患者出現(xiàn)癥狀改善不明顯或急性加重，加用糖皮質(zhì)激素吸入或靜脈滴注，必要時機械通氣。

1.3.2 對照組 予西醫(yī)常規(guī)治療。注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(遼寧海思科制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133234)40 mg，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中靜脈滴注，每日1次，連續(xù)治療5 d。5 d后予布地奈德福莫特羅粉吸入劑(AstraZeneca，進口藥品注冊證號H20140458)1吸，每日2次，連用12周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 (1)比較2組治療前及治療1、2、12周炎癥指標(biāo)、凝血指標(biāo)變化。①采集患者清晨空腹肘靜脈血4 mL，3500 r/min離心10 min，分離血清，置于-70 ℃冰箱中保存待測。應(yīng)用全自動熒光免疫分析儀(VIDAS型，法國生物梅里埃公司)，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、淀粉樣蛋白A(SAA)水平，電化學(xué)發(fā)光法檢測降鈣素原(PCT)水平，試劑盒均購于瑞士Roche公司。采用全自動血細(xì)胞自動分析儀[XT-1800i型，日本SYSMEX(希森美康)株式會社]，采集患者外周靜脈血1 mL，放入含有抗凝劑的血細(xì)胞真空抗凝管中混勻，1 h內(nèi)檢測EOS。②將血液標(biāo)本置入藍(lán)頭抗凝管，立即送檢。應(yīng)用全自動血凝分析儀(ACL-TOP700型，美國貝克曼庫爾特公司)和配套試劑檢測纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)。(2)比較2組治療前后主要中醫(yī)證候咳嗽、咯痰、氣促評分[5]變化?？人裕簾o咳嗽癥狀記0分；白天間斷咳嗽、不影響正常工作及活動記1分；晝夜有間斷咳嗽、對休息及睡眠有一定影響記2 分；晝夜頻繁咳嗽或陣咳、影響休息及睡眠記3分?？┨担簳円固盗坎蛔?0 mL記0分；晝夜痰量10～50 mL記1分；晝夜痰量51～100 mL記2分；晝夜痰量100 mL以上記3分。氣促：參考呼吸困難評分，0級：除非劇烈活動，無明顯呼吸困難；1級：當(dāng)快走或上緩坡時有氣短；2級：由于呼吸困難比同齡人步行慢，或以自己的速度在平地行走時需停下來呼吸；3級：在平地上步行100 m或數(shù)分鐘后需停下來呼吸；4級：明顯的呼吸困難而不能離開房屋或當(dāng)穿脫衣服時氣短。0～1級為0分，2級為1分，3級為2分，4級為3分。(3)觀察2組安全性。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 療效指數(shù)(尼莫地平片法)=(治療前中醫(yī)證候總評分-治療后中醫(yī)證候總評分)/治療前中醫(yī)證候總評分×100%。臨床控制：癥狀、體征消失或基本消失，療效指數(shù)≥95%；顯效：癥狀、體征明顯改善，療效指數(shù)≥70%；有效：癥狀、體征均好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)≥30%；無效：癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，療效指數(shù)<30%[5]。

2 結(jié)果

2.1 2組完成情況 治療組36例，第1周病情加重需機械通氣轉(zhuǎn)重癥加強護理病房(ICU)1例，脫落1例，共完成34例；對照組36例，第1周自動出院1例，未配合服藥3例，共完成32例。

2.2 2組中醫(yī)證候療效比較 見表1。

表1 2組中醫(yī)證候療效比較 例(%)

由表1可見，2組顯效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。

2.3 2組治療前后EOS及炎癥指標(biāo)比較 見表2。

表2 2組治療前后EOS及炎癥指標(biāo)比較

由表2可見，2組治療后EOS、CRP、PCT、SAA均較本組治療前降低(P<0.05)；經(jīng)重復(fù)測量方差分析，治療組治療12周SAA水平低于對照組同期(P<0.05)；2組治療1、2周SAA比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組治療各時間點EOS、CRP、PCT比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 2組治療前后凝血指標(biāo)比較 見表3。

表3 2組治療前后凝血指標(biāo)比較

由表3可見，2組治療后D-D、FIB均較本組治療前降低(P<0.05)；經(jīng)重復(fù)測量方差分析，治療組治療12周FIB水平低于對照組同期(P<0.05)；2組治療1、2周FIB比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組治療各時間點D-D比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.5 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 見表4。

表4 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分，

由表4可見，2組治療后中醫(yī)證候咳嗽、咯痰、氣促評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.6 2組安全性比較 2組未見明顯不良反應(yīng)。

3 討論

GOLD報告明確了COPD是遺傳因素、環(huán)境因素經(jīng)過復(fù)雜的相互作用而出現(xiàn)的結(jié)果，更加重視COPD發(fā)生和發(fā)展的宿主因素，包括基因、年齡、性別、肺臟發(fā)育、社會經(jīng)濟地位等，并且明確指出外周血EOS是當(dāng)前唯一可能用于COPD藥物指導(dǎo)的生物標(biāo)志物[6-8]。有研究結(jié)果提示，AECOPD患者基線EOS增高與再入院率增加相關(guān)，將EOS增高定義為基線EOS≥0.02[2]。從臨床實際出發(fā)，幾乎所有患者都行血細(xì)胞分析檢測，且不受醫(yī)院級別限制，故EOS檢測較其他標(biāo)志物來說具有更高的可行性?！堵宰枞苑渭膊〖毙约又?AECOPD)診治中國專家共識(2017年更新版)》也提出，臨床上探索將AECOPD分為“嗜酸性粒細(xì)胞”表型和“細(xì)菌”表型[9]。2019年GOLD報告進一步提出關(guān)于EOS計數(shù)和吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)應(yīng)用的結(jié)論：血EOS計數(shù)可預(yù)測ICS治療獲益，以及其預(yù)防未來急性加重的療效，當(dāng)血EOS計數(shù)≥100×106/L，該部分頻繁急性加重患者應(yīng)用ICS的臨床獲益得到更新研究的驗證[2]。不利影響也提示，長時間應(yīng)用甚至低劑量應(yīng)用如氟替卡松等ICS會增加口腔念珠菌病、聲音嘶啞、皮膚挫傷和肺炎發(fā)生的風(fēng)險[2]。可見，應(yīng)用ICS獲益與風(fēng)險并存。

COPD屬中醫(yī)學(xué)肺脹范疇，病因主要為久病肺虛，屢感外邪，且以感受風(fēng)寒之邪最常見。病位最早在肺，繼則影響脾、腎。近代中西匯通醫(yī)家張錫純在《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中說“小青龍湯之藥性，當(dāng)以熱論，而外感痰喘之證又有熱者十之八九，是以愚用小青龍湯三十余年,未嘗一次不加生石膏”。COPD患者繼發(fā)感染，出現(xiàn)發(fā)熱煩躁、渴喜冷飲、脈滑數(shù)、咽喉紅、唇舌紅者，用小青龍湯加生石膏，即為小青龍加石膏湯。方中桂枝散風(fēng)寒之表邪，為君藥；干姜、細(xì)辛、清半夏溫肺化飲，為臣藥；白芍、五味子收斂肺氣，杏仁降氣止咳平喘，石膏甘寒，防熱氣太過，共為佐藥；炙甘草益氣和中，調(diào)和諸藥，兼佐使之用。當(dāng)代傷寒名家劉渡舟論麻黃配細(xì)辛能“拔腎根”，能發(fā)越少陰的腎陽，臨證僅開3劑。《全匱要略·水氣病脈證并治第十四》曰“脈得諸沉，當(dāng)責(zé)有水”。細(xì)究醫(yī)理，小青龍湯為“調(diào)氣化”之方，3劑取效，仍有痰飲余邪未清，序貫以張仲景第二方即苓桂術(shù)甘湯。用苓桂劑代“姜辛味”，故苓桂術(shù)甘湯被稱作小青龍湯的搭配方?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》記載從龍湯(藥物組成：龍骨、牡蠣、白芍、清半夏、紫蘇子、牛蒡子)，用于治外感痰喘，服小青龍湯，病未痊愈，或愈而復(fù)發(fā)者，繼服從龍湯。本研究選用加味苓桂術(shù)甘湯乃苓桂術(shù)甘湯合從龍湯。方中茯苓淡滲利濕，健脾化飲，為君藥；桂枝溫陽化氣，布化津液，為臣藥；佐以炒白術(shù)健脾燥濕，清半夏化痰祛濕，紫蘇子降氣平喘，反佐以生龍骨、生牡蠣斂肺氣；牛蒡子能升能降，暢肺氣，炙甘草益氣和中，兼佐使之用。外周血EOS增高型AECOPD患者平素體質(zhì)素虛，病情易反復(fù)，根源于元海不主收攝，當(dāng)溫養(yǎng)“坎中之陽”，收納散失之真，古多予附桂地黃丸，然久服多不受附子之溫?zé)?。受《臨證指南醫(yī)案》卷二之咳嗽篇啟發(fā)，對于日久咳嗽患者，多次應(yīng)用都?xì)馔?、附桂地黃丸及薛氏加減八味地黃丸，在臨床中將加減金匱腎氣丸應(yīng)用于AECOPD穩(wěn)定狀態(tài)，取氣能攝納溫陽補虛，乃“水中藏火法”，方中大劑量熟地黃滋陰補腎，為君藥；山藥、山茱萸益腎氣，健脾胃，為臣藥；佐以茯苓、澤瀉、牡丹皮安腎利水，去附子改用五味子斂肺氣；使以肉桂、紫衣胡桃通陽氣。如此序貫治療，湯劑主以祛邪，丸藥緩緩調(diào)之，絲絲入扣，一以貫之。

COPD是一種復(fù)雜的慢性炎癥性疾病，氣道炎癥導(dǎo)致氣流受限進行性發(fā)展，小氣道狹窄和肺實質(zhì)破壞，最終導(dǎo)致肺泡與小氣道的附著受到破壞，增加急性加重發(fā)作次數(shù)和重度急性加重的風(fēng)險[10]，炎癥可先于纖維化發(fā)生或氣道壁反復(fù)損傷導(dǎo)致肌纖維組織過度產(chǎn)生[11]，從而促進小氣道氣流受限的發(fā)生，最終導(dǎo)致閉塞，繼發(fā)肺氣腫。選擇多項炎癥指標(biāo)綜合判斷其臨床療效，符合臨床實際。PCT是COPD重要的炎性標(biāo)志物，發(fā)生全身炎性反應(yīng)后迅速升高，與白細(xì)胞、白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF)及CRP相比，PCT是AECOPD高效炎癥標(biāo)記物[12]。CRP是一種急性期反應(yīng)蛋白，在肺臟免疫中發(fā)揮直接的調(diào)節(jié)作用，優(yōu)點是其作為生物標(biāo)志物的敏感性高[13]。SAA是一種急性時相蛋白，是一種炎癥標(biāo)志物，特異性及敏感性均高于CRP，不同于CRP，SAA 對急性病毒和細(xì)菌感染非常敏感，與COPD、肺部感染、肺結(jié)核及肺腫瘤等密切相關(guān)[14]。FIB參與凝血形成，在IL-6刺激下急性期水平升高，是反映機體全身炎性反應(yīng)狀態(tài)的指標(biāo)之一，F(xiàn)IB雖是凝血指標(biāo)，但可作為判斷肺組織損傷和氣道炎癥的指標(biāo)[15]。D-D為纖維蛋白降解產(chǎn)物，主要反映纖維蛋白溶解功能，有研究顯示D-D水平與AECOPD預(yù)后呈正相關(guān)，常與FIB聯(lián)合評定AECOPD患者病情變化，F(xiàn)IB、D-D升高易產(chǎn)生不良預(yù)后[15]。

本研究結(jié)果顯示，2組治療后EOS、CRP、PCT、SAA、D-D、FIB均較本組治療前降低(P<0.05)，說明2組方法均治療有效。經(jīng)重復(fù)測量方差分析，治療組治療12周SAA、FIB水平低于對照組同期(P<0.05)，說明經(jīng)方序貫療法對SAA、FIB的改善作用在治療12周時優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療。2組治療各時間點EOS、CRP、PCT、D-D比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，表明經(jīng)方序貫療法與西醫(yī)常規(guī)治療同樣具有控制炎癥及改善凝血指標(biāo)的臨床療效。

綜上所述，經(jīng)方序貫療法治療外周血EOS增高型AECOPD外寒內(nèi)飲證，能降低患者炎性反應(yīng)，改善凝血功能，改善患者咳嗽、咯痰、氣促癥狀，且安全性好，在治療12周時對炎癥指標(biāo)SAA、凝血指標(biāo)FIB的療效優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療，值得臨床推廣應(yīng)用。