2020年版GCP實(shí)施后可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告分析*

王 靜，杜 彪，汪華蓉

（重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院藥學(xué)部，重慶404000）

可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)（SUSAR）是藥物臨床試驗(yàn)中安全性信息的重要組成部分。國(guó)家相關(guān)部門(mén)近年來(lái)發(fā)布了系列臨床試驗(yàn)法律法規(guī)，逐步優(yōu)化了報(bào)告流程，明確了報(bào)告要求[1]。2020年版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）于2020年7月1日起施行，增加了SUSAR的定義[2]，明確為臨床表現(xiàn)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度超出了試驗(yàn)藥物研究者手冊(cè)、已上市藥品的藥品說(shuō)明書(shū)或產(chǎn)品特性摘要等已有資料信息的SUSAR。第四十八條新增：“申辦者應(yīng)當(dāng)將可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)快速報(bào)告給所有參加臨床試驗(yàn)的研究者及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、倫理委員會(huì)”。2020年7月至10月收到1 323份SUSAR報(bào)告，數(shù)量遠(yuǎn)高于2016年至2017年接收的299份[3]，SUSAR數(shù)量的驟增對(duì)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室、藥物臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)、研究者提出了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。本研究中分析了2020年7月至10月臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)收到的SUSAR報(bào)告，從藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)層面分析和掌握現(xiàn)狀，為高質(zhì)、高效處理SUSAR報(bào)告和降低受試者風(fēng)險(xiǎn)提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

資料來(lái)源于2020年7月至10月由申辦者報(bào)告至藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室的1 323份SUSAR報(bào)告，其中涉及本院受試者3份，非本院受試者1 320份；涵蓋的專(zhuān)業(yè)與科室包括腫瘤專(zhuān)業(yè)1 080份，內(nèi)分泌專(zhuān)業(yè)233份，肝炎專(zhuān)業(yè)4份，神經(jīng)內(nèi)科5份，消化內(nèi)科1份。

1.2 方法

回顧性分析1 323份SUSAR個(gè)例報(bào)告，從試驗(yàn)項(xiàng)目分期、試驗(yàn)用藥物的注冊(cè)分類(lèi)、事件轉(zhuǎn)歸情況、事件性質(zhì)（類(lèi)別）等因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析。將SUSAR事件的結(jié)果／轉(zhuǎn)歸分為6類(lèi)狀態(tài)：痊愈、好轉(zhuǎn)／緩解、未好轉(zhuǎn)／未緩解／持續(xù)、痊愈伴后遺癥、致死、未知[4]。

2 結(jié)果

2.1 在試驗(yàn)項(xiàng)目分期中的分布

1 323份SUSAR報(bào)告中，發(fā)生于Ⅱ期藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目245份(18.52%)，Ⅲ期藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目1 078份(81.48%)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)中的SUSAR報(bào)告份數(shù)遠(yuǎn)高于Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

2.2 試驗(yàn)用藥物的注冊(cè)分類(lèi)及轉(zhuǎn)歸情況分布

1 323份SUSAR個(gè)例報(bào)告中，試驗(yàn)用藥物的注冊(cè)分類(lèi)共6大類(lèi)別，化學(xué)藥品1類(lèi)54份（4.08%），化學(xué)藥品5類(lèi)9份（0.68%），生物制品1類(lèi)1 212份（91.61%），生物制品2類(lèi)43份（3.25%），生 物 制 品7類(lèi)2份（0.15%），生物制品9類(lèi)3份（0.23%）?？梢?jiàn)，生物制品占比遠(yuǎn)高于化學(xué)藥品，且生物制品1類(lèi)與化學(xué)藥品1類(lèi)顯著高于同類(lèi)別其他藥品。詳見(jiàn)表1。

表1 SUSAR試驗(yàn)用藥物的注冊(cè)分類(lèi)與轉(zhuǎn)歸情況分布[份（%）]Tab.1 Distribution of registration classification and outcomes of trial drugs in SUSAR reports[n（%）]

分析6種轉(zhuǎn)歸情況，結(jié)局為未好轉(zhuǎn)／未緩解／持續(xù)與致死的SUSAR試驗(yàn)用藥物中，化學(xué)藥品1類(lèi)共35份（64.81%），生物制品1類(lèi)共551份（45.46%），生物制品2類(lèi)18份（41.86%）；生物制品2類(lèi)總份數(shù)雖遠(yuǎn)低于1類(lèi)，但未好轉(zhuǎn)／未緩解／持續(xù)率與致死率差異不明顯；結(jié)局為致死的SUSAR試驗(yàn)用藥物中，生物制品1類(lèi)148份（12.21%），生物制品2類(lèi)4份（9.30%），化學(xué)藥品5類(lèi)1份（11.11%）。詳見(jiàn)表1。轉(zhuǎn)歸為致死事件中的主要原因有肺炎、肺部感染、醫(yī)院獲得性肺炎、消化道出血、心肌梗死、發(fā)熱、多器官衰竭。

2.3 性質(zhì)（類(lèi)別）分布

SUSAR的性質(zhì)分為致死或危及生命、非致死或危及生命[5]。分析結(jié)果顯示，致死或危及生命的SUSAR 272份（20.56%），非致死或危及生命的SUSAR 1 051份（79.44%）。272份致死或危及生命的SUSAR報(bào)告中，事件名稱描述率較高的依次為不明原因死亡、心肌梗死、上消化道出血、心臟停搏、脂肪酶增高。詳見(jiàn)表2。

表2 SUSAR的性質(zhì)（類(lèi)別）分布（份）Tab.2 Distribution of nature（category）of trial drugs in SUSAR reports（n）

3 討論

Ⅲ期臨床試驗(yàn)中的SUSAR報(bào)告份數(shù)高于Ⅱ期臨床試驗(yàn)，分析原因可能為：1）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)總體Ⅲ期在研項(xiàng)目數(shù)量多于Ⅱ期，基數(shù)低；2）當(dāng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行到Ⅲ期時(shí)，申辦者常會(huì)探索試驗(yàn)用藥物在多個(gè)適應(yīng)證中的安全性和有效性，往往對(duì)同一藥物會(huì)同時(shí)發(fā)起多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，故在同一時(shí)間段、同一個(gè)試驗(yàn)用藥物的試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)量會(huì)高于Ⅱ期；3）Ⅱ期臨床試驗(yàn)整體設(shè)計(jì)入組的受試者樣本量較低。以上因素均使Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段暴露人群有限，故發(fā)現(xiàn)和獲知的SUSAR較少。藥品不良反應(yīng)(ADR)是客觀存在的，從Ⅲ期臨床試驗(yàn)中SUSAR份數(shù)也能體現(xiàn)，故不能因?yàn)棰蚱谂R床試驗(yàn)的SUSAR數(shù)量少就降低關(guān)注度，反而在早期階段應(yīng)更加予以重視。

全部在研藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目中，生物制品類(lèi)與化學(xué)藥品類(lèi)項(xiàng)目數(shù)量比例為4∶3，結(jié)合藥品注冊(cè)分類(lèi)分析結(jié)果，生物制品的SUSAR報(bào)告份數(shù)顯著高于化學(xué)藥品，分析原因可能為，該院大部分生物制品為抗腫瘤藥物，受試者常有復(fù)雜的合并疾病，預(yù)期生存時(shí)間較其他疾病短，故出現(xiàn)SUSAR的概率高；另一方面，生物制品的劑型、給藥途徑、成分復(fù)雜等自身特點(diǎn)決定了其可能導(dǎo)致的過(guò)敏反應(yīng)、輸液反應(yīng)等ADR高于化學(xué)藥品。

由于1類(lèi)創(chuàng)新藥為國(guó)內(nèi)外均未上市的藥品，臨床前研究資料、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)有限，試驗(yàn)暴露人群極少，故生物制品1類(lèi)與化學(xué)藥品1類(lèi)的SUSAR報(bào)告份數(shù)和發(fā)生率均顯著高于同類(lèi)的其他注冊(cè)類(lèi)別。對(duì)于生物制品1類(lèi)，其SUSAR報(bào)告總份數(shù)、致死率、未好轉(zhuǎn)／未緩解／持續(xù)率與致死率均處于首位，故生物制品1類(lèi)應(yīng)作為重點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控品種，且在試驗(yàn)前的方案設(shè)計(jì)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施制訂時(shí)應(yīng)特別重視，需建立切實(shí)可行的早期風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警機(jī)制。雖然化學(xué)藥品1類(lèi)的數(shù)量低于生物制品1類(lèi)，但其痊愈率與好轉(zhuǎn)／緩解率均低于生物制品1類(lèi)，故為降低和避免受試者面臨的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)同樣將化學(xué)藥品1類(lèi)納入重點(diǎn)監(jiān)控品種。對(duì)于1類(lèi)新藥的臨床試驗(yàn)，建議將SUSAR報(bào)告中的轉(zhuǎn)歸為未好轉(zhuǎn)／未緩解／持續(xù)、致死信息，以及與試驗(yàn)用藥物相關(guān)性級(jí)別作為風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，當(dāng)出現(xiàn)此類(lèi)信號(hào)時(shí)，研究者應(yīng)予以重點(diǎn)審核，并評(píng)估對(duì)受試者的影響；同時(shí)建立追蹤機(jī)制，一方面追蹤SUSAR的進(jìn)一步轉(zhuǎn)歸，另一方面重點(diǎn)追蹤對(duì)受試者的再次知情及相關(guān)受試者保護(hù)措施的執(zhí)行情況。

加入人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）后，將吸引更多跨國(guó)企業(yè)和國(guó)外中小型企業(yè)到中國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，其中不乏高風(fēng)險(xiǎn)的更具有挑戰(zhàn)性的試驗(yàn)項(xiàng)目[6]。同時(shí)，由于我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案制的實(shí)施，新的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)較少，對(duì)GCP意識(shí)較薄弱[7]。因此，結(jié)合以上分析及本院經(jīng)驗(yàn)，為提高SUSAR審核的時(shí)效性和有效性，可在臨床試驗(yàn)準(zhǔn)備階段制訂良好的項(xiàng)目安全性監(jiān)測(cè)計(jì)劃[8]，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)有必要建立高風(fēng)險(xiǎn)品種風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警機(jī)制[3]，制訂重點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控品種目錄，明確風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)識(shí)別措施[9]。生物制品1類(lèi)、化學(xué)藥品1類(lèi)可列入重點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控品種目錄，在準(zhǔn)備階段就應(yīng)重點(diǎn)審核其風(fēng)控計(jì)劃與措施是否可行和合理。研究者手冊(cè)是臨床試驗(yàn)期間風(fēng)險(xiǎn)管理的重要工具，研究人員在啟動(dòng)前需重點(diǎn)審閱[10]。在試驗(yàn)中，可定期對(duì)收到的SUSAR進(jìn)行匯總分析，將致死或危及生命發(fā)生率、痊愈與好轉(zhuǎn)率作為風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別信號(hào)，定期更新重點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控品種目錄，把致死或危及生命發(fā)生率高的藥物、痊愈與好轉(zhuǎn)率低的品種納入重點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控品種目錄。倫理委員會(huì)擔(dān)負(fù)著保護(hù)受試者的重要職責(zé)，可結(jié)合匯總分析結(jié)果評(píng)估臨床研究的受益風(fēng)險(xiǎn)比，確保讓受試者獲得對(duì)等的信息，充分了解研究中某些可能的潛在傷害[11]。

提高試驗(yàn)期間SUSAR快速報(bào)告的質(zhì)量和完善藥物警戒體系還需著重考慮人員和方法規(guī)章因素，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)確認(rèn)相關(guān)措施是否被執(zhí)行，以及受試者權(quán)益是否被妥善保護(hù)[12－13]。在整理SUSAR報(bào)告中發(fā)現(xiàn)，目前仍有部分申辦者未按規(guī)范要求進(jìn)行SUSAR快速報(bào)告，存在報(bào)告不及時(shí)、漏報(bào)情況，故需進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)申辦者的主體責(zé)任，提高藥物臨床試驗(yàn)期間SUSAR快速報(bào)告的質(zhì)量[14]，同時(shí)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)培養(yǎng)專(zhuān)職、專(zhuān)業(yè)的工作人員，以促進(jìn)對(duì)試驗(yàn)安全信息的管理[15]。SUSAR是評(píng)價(jià)藥物安全性的重要數(shù)據(jù)來(lái)源，也是起草和撰寫(xiě)藥品說(shuō)明書(shū)安全性信息的重要依據(jù)[16]，第一時(shí)間及時(shí)掌握安全性信息，可避免因?qū)σ殉霈F(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別過(guò)晚，讓受試者暴露于不必要的風(fēng)險(xiǎn)之中，故藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)有必要建立一定的懲罰機(jī)制，督促申辦者及時(shí)、規(guī)范報(bào)告，保障受試者安全。