細(xì)胞焦亡在疾病治療中的研究進(jìn)展

李東曉 邵龍飛 江一帆 席廷杰

【摘要】細(xì)胞焦亡是近年來發(fā)現(xiàn)并證實(shí)的一種新的程序性細(xì)胞死亡方式，其廣泛參與感染性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病和動(dòng)脈粥樣硬化性疾病等的發(fā)生發(fā)展，并發(fā)揮重要作用，對(duì)細(xì)胞焦亡的深入研究有助于認(rèn)識(shí)其在相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)歸中的作用，為臨床防治提供新思路。本文主要簡述細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制及在疾病治療中的研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】細(xì)胞焦亡、分子機(jī)制、疾病治療

生物體中的細(xì)胞，按照正常的個(gè)體的生長和發(fā)育進(jìn)行著有序的生活。細(xì)胞死亡隨時(shí)都會(huì)發(fā)生，這是生物界普遍存在的生命現(xiàn)象，當(dāng)細(xì)胞的正常的生長受到某些病原微生物的強(qiáng)烈刺激或自身的機(jī)制出現(xiàn)某種難以修復(fù)的問題時(shí)，就會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞死亡。細(xì)胞死亡分為程序性死亡和非程序死亡，其中包括細(xì)胞壞死、細(xì)胞凋亡及細(xì)胞焦亡。細(xì)胞焦亡是一種程序性死亡，不同于細(xì)胞凋亡或壞死，細(xì)胞焦亡是一種細(xì)胞接受刺激（病原微生物或化療藥物等）后，由GSDM家族蛋白介導(dǎo)質(zhì)膜穿孔并伴隨著炎性分子釋放的細(xì)胞程序性死亡的方式，在這個(gè)過程中通常但并不總伴隨炎性半胱氨酸-天冬氨酸酶活化。在形態(tài)上.焦亡的細(xì)胞呈現(xiàn)出細(xì)胞核凝集、DNA片段原位標(biāo)記染色陽性及在多細(xì)胞生物的生長、發(fā)育和體內(nèi)平衡中起著重要作用。近年來，細(xì)胞焦亡成為PCD領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，隨著調(diào)控焦亡的信號(hào)通路逐漸闡明，研究人員也發(fā)現(xiàn)細(xì)胞焦亡在人類多種疾病中所產(chǎn)生的巨大影響。本文從細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制和在疾病治療中的進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制

細(xì)胞焦亡主要依靠炎癥小體激活caspase家族的部分蛋白，使其切割gasdermin蛋白，激活gasdermin蛋白，活化的gasdermin蛋白轉(zhuǎn)位到膜上，形成孔洞，細(xì)胞腫脹，胞質(zhì)外流，最終導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂，細(xì)胞焦亡。細(xì)胞焦亡亦有經(jīng)典通路與非經(jīng)典通路之分。細(xì)胞焦亡的經(jīng)典途經(jīng)是主要是caspase-1介導(dǎo)的，Caspase （cysteinyl aspartate specific proteinase）是一種含有半胱氨酸的內(nèi)源性天冬氨酸蛋白水解酶，是生物體通過調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡和炎癥來維持穩(wěn)態(tài)的重要基因家族[15]。caspase已被廣泛分類為凋亡性（哺乳動(dòng)物中Caspase-3、Caspase-6、Caspase-7、Caspase-8和Caspase-9）和炎癥性（人類Caspase-1、Caspase-4、Caspase-5、Caspase-12和小鼠Caspase-1、Caspase-11和Caspase-129）l16]。caspase-1通路通過炎癥小體感知危險(xiǎn)，招募并活化caspase-1，caspase-1切割并激活I(lǐng)L-18，IL-1β等炎癥因子，切割GSDMD的N端序列，使其結(jié)合到膜上產(chǎn)生膜孔，導(dǎo)致細(xì)胞焦亡。

在細(xì)胞焦亡的非經(jīng)典通路中，人源的caspase-4，5，鼠源的caspase-11，則可以直接與細(xì)菌的LPS等接觸激活，然后通過切割GSDMD，并間接的激活caspase-1，引發(fā)焦亡。非經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑主要是依賴于Caspase-4/Caspase-5/Caspase-11的激活，當(dāng)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)受到內(nèi)毒素刺激后，Caspase-4/Caspase-5/Caspase-11（小鼠Caspase-11的人類對(duì)應(yīng)物Caspase-4/Caspase-5）可與LPS的保守結(jié)構(gòu)脂質(zhì)A直接結(jié)合，引起寡聚化導(dǎo)致激活，進(jìn)一步切割GSDMD，引起GSDMD的N末端裂解出來定位到細(xì)胞膜形成膜孔。

2疾病治療中的進(jìn)展

2.1細(xì)胞焦亡與肝癌

在我國的惡性腫瘤的研究報(bào)告中，肝癌的致死率位于前列，因此要有效治療肝癌尤為重要。研究表明細(xì)胞焦亡在肝癌中的作用有著極為重要的意義，其中報(bào)道表明印度黃酮（Euxanthone）能夠顯著抑制肝癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，并誘導(dǎo)其細(xì)胞的死亡，其機(jī)制與印度黃酮能夠激活Caspase-1依賴的細(xì)胞焦亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。NLRP3炎癥體可促進(jìn)Caspase-1的活化，活化的Cas-pase-1誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡。Wei等研究了NLRP3炎癥體在肝癌組織和相應(yīng)的癌旁組織中的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與癌旁組織相比，肝癌組織中NLRP3炎癥體的表達(dá)顯著降低，且 NLRP3炎癥體的表達(dá)水平與肝癌臨床分期和病理分級(jí)呈負(fù)相關(guān)，表明NLRP3炎癥體表達(dá)可抑制肝細(xì)胞癌的疾病進(jìn)展。

2.2細(xì)胞焦亡與動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是心血管系統(tǒng)疾病中最常見的疾病，以血管內(nèi)膜形成粥瘤或纖維斑塊為特征，主要累計(jì)大動(dòng)脈和中等動(dòng)脈，致管壁變硬、官腔狹窄和彈性減弱，引起相應(yīng)器官缺血性改變。caspase-1等細(xì)胞焦亡相關(guān)分子通過損害血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，參與粥樣斑塊的形成，并影響斑塊的穩(wěn)定性。研究證實(shí)存在于AS病變中的氧化型低密度脂蛋白和膽固醇結(jié)晶等物質(zhì)可激活NLRP3炎癥小體，從而使caspase-1活化，導(dǎo)致小鼠巨噬細(xì)胞發(fā)生焦亡，促進(jìn)AS的發(fā)展和斑塊的破裂。吸煙是AS的危險(xiǎn)因素之一，香煙中的尼古丁可通過活性氧（ROS） -NLRP3信號(hào)通路觸發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞焦亡，是加重AS病情的重要因素。有研究者發(fā)現(xiàn)AS患者的NLRP3炎癥小體明顯增加，于此同時(shí)NLRP3基因沉默后可以抑制炎癥反應(yīng)，延緩AS斑塊的發(fā)展，且 AS患者caspase-1高度表達(dá)，其水平與患者疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。應(yīng)用caspase-1抑制劑Ac-YVAD-CHO后，能顯著地抑制AS斑塊的TUNEL陽性反應(yīng)。除此之外，AS患者的斑塊中存在大量死亡細(xì)胞，這些細(xì)胞釋放的IL-1β、IL-18和趨化因子等，加重炎癥反應(yīng)，促進(jìn)斑塊破裂和血栓形成。因此，細(xì)胞焦亡在AS 的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。

2.3細(xì)胞焦亡與代謝性疾病

因代謝障礙或代謝旺盛等原因引起的疾病稱為代謝性疾病，常見的有糖尿病、痛風(fēng)、糖尿病性心肌病等。以2型糖尿病為例，2型糖尿病是一種無菌性炎癥疾病，肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗和胰腺中胰島β細(xì)胞功能的紊亂是其主要的特征。此外，還可在胰腺中觀察到胰島淀粉樣多肽的聚積，它容易被樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞攝取。研究顯示，用人胰島淀粉樣多肽刺激致敏骨髓源性樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可引起NLRP3的活化，進(jìn)而激活caspase-1 ，最后引起IL-1β的產(chǎn)生;而這一炎癥過程的產(chǎn)生最后引起了細(xì)胞焦亡，并促進(jìn)了2型糖尿病的進(jìn)展與胰島素依賴性糖尿病的發(fā)牛。

3總結(jié)

細(xì)胞焦亡是機(jī)體的一種程序性死亡，其本質(zhì)也是一種促炎性的細(xì)胞死亡，對(duì)機(jī)體組織的正常生理功能和形態(tài)維持著重要作用。其在某些病理過程中擔(dān)任主角同時(shí)，也在嚴(yán)重病理損傷的發(fā)生和臨床疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中也起到了一定的作用。因此，對(duì)細(xì)胞焦亡的特征、發(fā)生機(jī)制以及其與相關(guān)疾病的關(guān)系進(jìn)行研究，可為疾病的預(yù)防與治療提供新的思路及有效的藥物靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1]蔣世彬，趙增陽，張淑靜，黃穆杰，李?yuàn)W.細(xì)胞焦亡參與腫瘤發(fā)生分子機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào)，2021，43（01）：194-200.

[2]林文，曹珈琪，張燕，丁磊，崔清華.細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制及研究進(jìn)展[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2020，27（27）：25-29.

[3]汪蒙蒙，韓嵐，劉竹青，彭代銀.細(xì)胞凋亡、細(xì)胞焦亡、壞死性凋亡異同與交互[J].生命的化學(xué)，2020，40（11）：1932-1940.

[4]高英，陳微楠，朱雪瓊.細(xì)胞焦亡的生物學(xué)機(jī)制及其在癌癥中的作用研究進(jìn)展[J].浙江醫(yī)學(xué)，2021，43（4）：453-456.

[5]張依格，常盼，王西輝，王建榜.細(xì)胞焦亡在心血管疾病中的作用進(jìn)展[J].心血管病學(xué)進(jìn)展，2020，41（7）：724-728.

[6]潘少容，曾克武，白云.細(xì)胞焦亡研究進(jìn)展[J].生理科學(xué)進(jìn)展，2019，50（2）：135-140.

作者簡介：李東曉，男，漢，1998年12月份生，河南許昌人，學(xué)生新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院三全學(xué)院2018級(jí)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)，研究方向，生命科學(xué)