新型口服抗凝藥在冠心病患者治療中的研究進(jìn)展

朱鮮 馬元康 束佳鑫

摘要：冠心病是內(nèi)科循環(huán)系統(tǒng)中最常見的疾病，其發(fā)病機(jī)制主要是由于冠狀動(dòng)脈器質(zhì)性狹窄或阻塞所引起的冠脈血流量不能滿足心肌代謝所需，進(jìn)而導(dǎo)致心肌缺血缺氧甚至壞死。目前臨床治療冠心病多在抗血小板基礎(chǔ)之上聯(lián)合應(yīng)用抗凝類藥物，從而降低冠心病患者的發(fā)生率。近些年來，隨著醫(yī)療技術(shù)和藥學(xué)研究的迅速發(fā)展，多種新型口服抗凝藥被廣泛應(yīng)用于冠心病，尤其是急性冠脈綜合征及非瓣膜性心房顫動(dòng)的治療之中。但是，冠心病患者通過服用這些抗凝藥物極易造成其凝血功能發(fā)生異常，導(dǎo)致患者出血事件發(fā)生比例異常升高，因此需要提高對冠心病患者臨床治療的有效性和安全性。就當(dāng)前新型口服抗凝藥物對冠心病患者治療的相關(guān)研究文獻(xiàn)進(jìn)行綜合研究，評價(jià)達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等藥物治療效果及安全性，以便于為臨床治療方案的制定提供參考。

關(guān)鍵詞：新型口服抗凝藥；冠心病；達(dá)比加群酯；利伐沙班；阿哌沙班

中圖分類號：R543.6文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

目前，心血管疾病是導(dǎo)致全人類因疾病死亡的主要原因，而冠心病是臨床上最常見的心血管疾病，冠心病最主要的后遺癥為血栓事件，如腦血管意外和心肌梗死，其血栓起始于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，同時(shí)大多數(shù)人還會(huì)合并有心房顫動(dòng)，且這部分患者比例在逐漸提升。而臨床上通常使用抗凝藥物治療此類患者，其中維生素K拮抗劑華法林是最常用的，但是近年來新型口服抗凝藥使用比例逐漸上升。新型口服抗凝藥亦稱直接口服抗凝藥（NOACs），與傳統(tǒng)華法林有所不同，新型藥物主要針對凝血Ⅱa因子與Ⅹa因子進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而改善臨床癥狀，Ⅱa因子制劑中常用藥物為達(dá)比加群酯，Ⅹa因子抑制藥物主要包括利伐沙班、阿哌沙班，上述多種藥物均具有在達(dá)到抗凝目的同時(shí)，提高了用藥安全性、降低了出血風(fēng)險(xiǎn)、血栓栓塞及主要不良心臟事件（如復(fù)發(fā)性心絞痛、嚴(yán)重心律失常、冠心病死亡等）發(fā)生率的優(yōu)勢等[1]。本論述就冠心病患者治療中使用的某些藥物，主要為新型口服抗凝劑，評價(jià)達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等藥物治療效果及安全性，從而預(yù)防冠心病患者發(fā)生心肌缺血事件及血栓疾病，為臨床相關(guān)治療方案提供參考。

1新型口服抗凝藥在冠心病中的應(yīng)用

1.1新型口服抗凝藥在急性冠脈綜合征的應(yīng)用

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）高發(fā)于老年群體、絕經(jīng)后女性、吸煙者、高血壓、糖尿病、高脂血癥患者和肥胖人群中，死亡率較高[2-3]。治療方案有多種，如雙重抗血小板治療（DAPT，即阿司匹林與P2Y12抑制劑氯吡格雷聯(lián)合用藥）或者是在抗凝的基礎(chǔ)上聯(lián)合DAPT進(jìn)行三聯(lián)治療或者是在抗凝的基礎(chǔ)上來聯(lián)合單一抗血小板藥物進(jìn)行雙聯(lián)治療[4]。臨床實(shí)踐中，維生素K拮抗劑華法林聯(lián)合DAPT治療較為常用[5]，但是近些年來，隨著新型口服抗凝藥的抗凝效果及安全性的不斷提高，其應(yīng)用范圍日益廣泛，治療模式也逐漸傾向雙聯(lián)治療。其中，Ⅱa因子制劑中常用藥物為達(dá)比加群酯，該藥物通過口服進(jìn)入患者體內(nèi)后，能夠直接起到抗凝效果，對于非瓣膜性房顫、全身栓塞類疾病亦起到了預(yù)防效果[6-7]。達(dá)比加群酯吸收速度較快，生物利用率約6.5%，一般在口服后30～120 min左右可達(dá)到濃度峰值，通過血液及肝臟轉(zhuǎn)化后，其代謝產(chǎn)物為達(dá)比加群，能夠抑制人體的游離凝血酶、凝血酶，從而避免患者血小板聚集。該藥物還可以與凝血酶上得結(jié)合位點(diǎn)分離，具有可逆性，有利于出血時(shí)得補(bǔ)救[8]。因達(dá)比加群酯直接作用于凝血酶而不是維生素K，對維生素K水平影響較小且因?yàn)槠渌幚碜饔茫幬镉昧靠商幱谳^低水平，相對降低了藥物的毒副作用，提高了安全性。

Xa因子抑制藥物主要包括利伐沙班、阿哌沙班與Darexaban，其中以利伐沙班與阿哌沙班為主，目前已經(jīng)完成了三期臨床試驗(yàn)，其應(yīng)用效果確切，利伐沙班作為Xa因子抑制藥物之一，進(jìn)入患者體內(nèi)后，能夠有選擇性的對患者Xa因子活性產(chǎn)生阻斷作用，從而影響其凝血級聯(lián)反應(yīng)[9-10]。利伐沙班通過口服吸收效果確切，在口服用藥后120～240 min后可達(dá)到最大血藥濃度，利伐沙班生物利用度高達(dá)80%以上，無論是空腹條件還是飽腹條件，應(yīng)用利伐沙班口服治療均能夠產(chǎn)生較高的應(yīng)用效果，常規(guī)利伐沙班用藥劑量均可通過代謝降解，一般包括腎臟代謝排出與糞便途徑排出方式[11]。阿哌沙班亦是Xa因子抑制藥物之一，不僅能夠作用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征之中，同時(shí)在膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)后血栓預(yù)防之中也有廣泛應(yīng)用[12]。其臨床治療安全性受到相關(guān)學(xué)者及臨床醫(yī)師的肯定，阿哌沙班的優(yōu)勢在于該藥物能夠在預(yù)防血栓的基礎(chǔ)之上，降低了患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，患者治療期間安全性水平較高，因此臨床應(yīng)用無需對患者的凝血功能加以密切監(jiān)測，故應(yīng)用期間劑量掌握較為容易，療效確切，治療效果顯著。有研究表明[13]，阿哌沙班與華法林相比，能夠有效降低腦卒中與血栓栓塞的發(fā)生率，但二者凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間均未見明顯差異。國內(nèi)關(guān)于阿哌沙班的研究基本集中于相關(guān)骨關(guān)節(jié)置換術(shù)后的血栓預(yù)防，對急性冠脈綜合征方面研究較少，但也提到了其具有良好的抗凝與抗血小板的效果，對于血栓的預(yù)防起到積極作用。

Darexaban目前仍處于二期試驗(yàn)之中，通過對于Darexaban治療，未見降低患者的心肌梗死及卒中發(fā)生比例，但其出血比例有所升高，因其藥物安全性有所不足，患者治療期間極易發(fā)生輕度、中度出血癥狀，多表現(xiàn)為嘔血、牙齦出血、尿血等癥狀，因此仍需進(jìn)一步研究Darexaban與急性冠狀動(dòng)脈綜合征之間的關(guān)系。

1.2口服抗凝藥在穩(wěn)定性冠心病中的應(yīng)用

穩(wěn)定性冠心病主要癥狀為典型胸痛，部分患者可能伴有心肌梗死、猝死、心力衰竭等癥狀，常見誘因?yàn)檫\(yùn)動(dòng)、體力勞動(dòng)超負(fù)荷，導(dǎo)致心肌暫時(shí)性的缺血缺氧所致，經(jīng)過短暫的休息后可緩解[14-15]。目前單一療法推薦使用口服抗凝藥來治療穩(wěn)定性冠心病[16]。病例報(bào)道一位62歲穩(wěn)定性心絞痛病人，在手術(shù)治療后因?yàn)檫B續(xù)使用12個(gè)月的華法林進(jìn)行治療，曾發(fā)生了3次亞急性雙側(cè)硬腦膜下出血，故需要降低INR，頻繁的監(jiān)測凝血指標(biāo)來降低出血風(fēng)險(xiǎn)[17]。研究表明[18]，對穩(wěn)定性冠心病患者進(jìn)行利伐沙班、阿司匹林治療，分為阿司匹林治療組及不同劑量的利伐沙班聯(lián)合阿司匹林治療組，通過6個(gè)月臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組能夠有效降低穩(wěn)定性冠心病患者的心肌梗死、腦卒中、心血管疾病發(fā)生比例，卻在一定程度上增加了出血事件比例，但出血事件嚴(yán)重程度較低，未見發(fā)生致死性出血事件，即癥狀的改善大于出血所帶來的危害，而單獨(dú)利用阿司匹林進(jìn)行治療穩(wěn)定性冠心病患者其心肌梗死、腦卒中、心血管疾病發(fā)生比例未見降低，且出血風(fēng)險(xiǎn)亦有所增加。通過給予患者利伐沙班治療，能夠有效改善穩(wěn)定性冠心病的臨床治療效果，并降低心腦血管疾病發(fā)生率，但是因其會(huì)在一定程度上增加出血風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)著重監(jiān)測患者的凝血功能，以便于保障急性冠狀動(dòng)脈綜合征及穩(wěn)定性冠心病患者抗凝治療的安全性。對于穩(wěn)定性冠心病患者可以在抗血小板的基礎(chǔ)上應(yīng)用利伐沙班，通過抑制患者凝血酶使治療效果更加顯著，改善其臨床癥狀，對于預(yù)防腦卒中及降低出血事件發(fā)生率方面起到了確切效果。

2口服抗凝藥在非瓣膜性心房顫動(dòng)中的應(yīng)用

心房顫動(dòng)（Atrial Fibrillation，AF）一般認(rèn)為心房顫動(dòng)是由于心臟電活動(dòng)紊亂所造成，患者心房率超過350次/分，多由風(fēng)濕性心臟病引起的二尖瓣狹窄及閉鎖不全所引起，而非瓣膜性心房顫動(dòng)（Non Valvular Atrial Fi？ brillation，NVAF）即除了瓣膜以外因素所致的心房顫動(dòng)，是冠心病常見的并發(fā)癥狀，且其所引起的血栓栓塞事件比例較高[19]。研究表明，大約有20%的急性冠脈綜合征患者同時(shí)有非瓣膜性心房顫動(dòng)[20]。針對非瓣膜性心房顫動(dòng)和血栓事件風(fēng)險(xiǎn)高的患者，口服抗凝是預(yù)防患者卒中和死亡的有效方法，歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南傾向于直接的凝血酶抑制劑或口服Xa因子抑制劑而不是維生素K拮抗劑[21]。多項(xiàng)臨床證據(jù)表明，非瓣膜性心房顫動(dòng)患者在接受抗凝治療后，不良反應(yīng)事件發(fā)生比例降低。一般治療時(shí)間在3-12個(gè)月左右，部分患者治療時(shí)間甚至超過12個(gè)月，主要治療藥物包括氯吡格雷、利伐沙班、華法林、達(dá)比加群酯、替格瑞洛等藥物，上述藥物能夠有效改善患者的臨床癥狀，雖然可能在一定程度上增加了出血風(fēng)險(xiǎn)，但這些出血所造成的結(jié)果一般不會(huì)造成患者死亡，因此臨床治療安全性較高。一般冠心病合并非瓣膜性心房顫動(dòng)抗凝采用不同濃度的華法林進(jìn)行治療，但是在近些年的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，新型口服抗凝藥的有效性和安全性都優(yōu)于維生素K拮抗劑華法林。有學(xué)者曾做過相關(guān)實(shí)驗(yàn)，對患有非瓣膜性心房顫動(dòng)的患者進(jìn)行相關(guān)治療，其中將利伐沙班聯(lián)合DAPT治療作為試驗(yàn)組，華法林聯(lián)合DAPT治療作為對照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)利伐沙班相對于華法林組能夠有效降低患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，兩組的心血管死亡、心肌梗死及中風(fēng)比例相似，而利伐沙班組能顯著降低因主要不良心臟事件而住院的比例，還額外發(fā)現(xiàn)利伐沙班與阿哌沙班似乎比華法林更具有抗血小板活性的作用[22]。

3新型口服抗凝藥的臨床應(yīng)用研究方向

達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等藥物在冠心病臨床治療中起到了顯著效果，其中利伐沙班在臨床治療方面已經(jīng)得到了學(xué)術(shù)相關(guān)研究的認(rèn)可，通過給予利伐沙班治療，能夠有效降低患者主要不良心臟事件、卒中等疾病發(fā)生比例，且有效降低患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，臨床獲益效果確切。而阿哌沙班在治療冠心病的效果方面與利伐沙班類似，但在臨床應(yīng)用中還需對其安全劑量進(jìn)行有效評估，通過對其凝血指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測，可有效提升其臨床治療安全性，進(jìn)而保障患者生命安全。達(dá)比加群酯作為當(dāng)前新型口服抗凝藥物，但仍需尋找其合適劑量，對用藥實(shí)現(xiàn)等后續(xù)問題進(jìn)行進(jìn)一步研究，以便于指導(dǎo)臨床用藥。通過往期試驗(yàn)不難發(fā)現(xiàn)，新型口都抗凝藥在其療效及安全性方面均不低于維生素K拮抗劑華法林，在冠心病、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、非瓣膜性心房顫動(dòng)等疾病治療方面效果確切，但是臨床治療中還存在許多問題如新型口服抗凝藥價(jià)格昂貴、對具有高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者難以確定用藥劑量及患者的依從性較低等。因此需要進(jìn)一步實(shí)施臨床試驗(yàn)，為臨床冠心病抗凝治療提供證據(jù)與參考。

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