基于數(shù)據(jù)挖掘分析中醫(yī)藥治療冠心病合并失眠的用藥規(guī)律＊

全潔慧，孫曉昕，賀文韜，嚴博煜，張 遠，劉瀟聰，尚 東，董佩佩＊＊

（1.大連醫(yī)科大學中西醫(yī)結合研究院 大連116044；2.大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 大連116011）

冠心病主要是指冠狀動脈管腔狹窄或閉塞致心肌缺血、缺氧或壞死引發(fā)的心臟病。近年來，冠心病發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢，是我國面臨的重大公共衛(wèi)生問題之一。失眠是常見的睡眠障礙之一，以經(jīng)常不能獲得正常睡眠為特征，主要表現(xiàn)為睡眠時間、深度的不足。睡眠與冠心病的發(fā)病率和致死率密切相關。有研究發(fā)現(xiàn)冠心病住院患者伴有不同程度的睡眠障礙[1]；睡眠時間<6 h會增加患心臟病的風險[2]，睡眠時間短是心肌梗死的潛在危險因素，并且因果關系成立[3]，睡眠不規(guī)律患心血管疾病風險加倍[4]。因此，通過“調(diào)節(jié)睡眠”來防治冠心病正成為有潛力的研究方向。然而，失眠與冠心病間相互影響的具體機制還不明確，Nature雜志最新報道，睡眠減少降低下丘腦神經(jīng)肽Hypocretin水平，激活集落刺激因子-1（Colony-stimulating factor 1，CSF-1），導致骨髓中白細胞和中性粒細胞產(chǎn)生過多，直接誘發(fā)炎癥，破壞血管[5]。Hypocretin-CSF-1通路為睡眠影響心臟提供了新靶點。有證據(jù)證明，褪黑素可通過褪黑素膜受體2（MT2）受體亞型的激活，發(fā)揮心臟保護作用。睡眠不足影響下丘腦視交叉上核（SCN）的信號傳遞，抑制褪黑素分泌，下調(diào)去乙?；?（sirtuin1，SIRT1）和去乙?；?（sirtuin3，SIRT3）表達，激活NF-κB因子，造成內(nèi)皮損傷，增加冠心病患病風險[6，7]。有實驗表明，睡眠期噪聲會導致冠心病患者的炎癥生物標志物和氧化應激增加，NADPH氧化酶2（Nox2）基因在此過程中發(fā)揮了重要作用[8]；睡眠不足導致HPA軸活化，激活NADPH氧化酶（主要是Nox2），可誘發(fā)氧化應激、內(nèi)皮損傷等[9]。睡眠不足過度激活交感神經(jīng)，氧化應激增加，激活Toll樣受體4（Toll-like receptors 4，TLR4）并與相應配體結合激活炎癥因子釋放，引發(fā)炎癥反應[10]。綜上所述，睡眠不足可導致自主神經(jīng)調(diào)節(jié)紊亂，炎癥因子和氧化應激增加，血管內(nèi)皮功能障礙，以上因素都是冠心病等心血管疾病的獨立危險因素[11-12]。

冠心病在中醫(yī)中屬“胸痹”范疇，失眠屬“不寐”范疇，二者均屬“心”系疾病，涉及肝、脾、腎等臟。中醫(yī)認為“心為五臟六腑之大主”，心主血脈，心主神志。心主血脈功能正常則心氣充沛，脈道通暢，血液充盈，反之則血脈運行障礙，心脈痹阻；心主神志，心神安則寐，神不安則不寐，所以冠心病和睡眠皆由心所主，均可“從心論治”。冠心病合并失眠的基本病機為陰陽失調(diào)，與外感風寒濕熱、七情失節(jié)，氣血失和、飲食勞倦，氣血不暢、久病體虛等息息相關[13]。中醫(yī)藥治療冠心病合并失眠具有良好的臨床效果，可控制炎癥、降低不良反應及藥物依賴性，積累了大量的治療經(jīng)驗[14-15]?，F(xiàn)已有天王補心丹、血府逐瘀湯、酸棗仁湯等經(jīng)典方劑加減運用于冠心病合并失眠的治療，但是因醫(yī)家臨床辨證角度不同，配伍用藥各有特點，所以其用藥規(guī)律仍未明確。本文擬對各大醫(yī)家治療冠心病合并失眠用藥規(guī)律進行總結，探求其辨證論治和遣方用藥的要點，挖掘核心藥物組合，以期為通過睡眠干預治療冠心病的方藥臨床應用和新藥研發(fā)提供理論參考。

1 資料和方法

1.1 方劑來源

本文文獻數(shù)據(jù)來自中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫。

1.2 檢索方法

采用數(shù)據(jù)庫中“高級檢索”，以主題、題名或關鍵詞、全文為檢索途徑，“胸痹”或“厥心痛”或“真心痛”或“冠心病”或“心絞痛”并含“不寐”或“失眠”或“睡眠障礙”并含“中醫(yī)”為檢索詞進行檢索，匹配選擇“模糊”，檢索年限為收錄起始年至2019年12月31日，在中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中檢索到相關文獻204條，在維普數(shù)據(jù)庫中檢索到相關文獻68條，在萬方數(shù)據(jù)庫中檢索到相關文獻30條。

1.3 處方篩選

1.3.1 納入標準

①中醫(yī)治療冠心病合并失眠的臨床觀察有效（具有統(tǒng)計學差異P<0.05）；②中醫(yī)專家治療冠心病合并失眠的醫(yī)案或經(jīng)驗總結；③以上涉及處方藥物完整。

1.3.2 排除標準

①在不同文獻所用處方中出現(xiàn)相同組成的方劑；②在所有檢索的文獻中有組成但不全的方劑；③非臨床數(shù)據(jù)如動物實驗、機制研究等；④檢索文獻中合并其他疾病如糖尿病、高血壓、抑郁癥等。

根據(jù)以上標準進行篩選，共納入文獻51篇，方劑92首，涉及中藥120味。

1.4 處方數(shù)據(jù)錄入與核對

因產(chǎn)地，炮制方法等不同而產(chǎn)生了很多中藥別名，所以將同藥異名的中藥參照十三五規(guī)劃教材《中藥學》[16]進行規(guī)范化處理，如炒棗仁規(guī)范為酸棗仁，元胡、玄胡規(guī)范為延胡索，懷牛膝、川牛膝規(guī)范為牛膝等。隨后，將收集的92首方劑錄入到中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5中“平臺管理”模塊的“方劑管理”。由一人負責錄入，在數(shù)據(jù)信息錄入完成后，雙人單獨對錄入的數(shù)據(jù)源進行檢查核對，確保錄入數(shù)據(jù)的準確性。

1.5 數(shù)據(jù)分析

采用改進的互信息法、關聯(lián)規(guī)則、復雜系統(tǒng)熵聚類、無監(jiān)督的熵層次聚類等方法[17]，通過中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5的統(tǒng)計功能，進行冠心病合并失眠的藥物頻次統(tǒng)計；運用軟件組方規(guī)律和新方分析進行冠心病合并失眠常用對藥、角藥、藥物關聯(lián)規(guī)則、核心藥物組合、新候選處方的研究。

2 結果

2.1 藥物頻次分析

2.1.1 藥物歸經(jīng)頻次

藥物基本信息統(tǒng)計結果顯示，歸經(jīng)涉及十二經(jīng)絡，將排名前10的經(jīng)絡根據(jù)使用頻次由高到低排序，常見的有心經(jīng)（569次），肝經(jīng)（492次），脾經(jīng)（373次），肺經(jīng)（342次），腎經(jīng)（300次）等（圖1）。

圖1 藥物歸經(jīng)頻次統(tǒng)計

2.1.2 藥物歸類

將所有藥物根據(jù)教材《中藥學》[14]內(nèi)容進行功效歸類整理，共涉及17類藥物，篩選排名前10的功效分類，根據(jù)使用頻次由高到低排序，常見的藥物類別有補 虛 藥228次（占22.94%），安 神 藥174次（占17.51%），活血化瘀藥160次（占16.10%），清熱藥105次（占10.56%），利水滲濕藥67次（占6.74%）等（表1）。

表1 中醫(yī)藥治療冠心病合并失眠藥物功效分類（排名前10）

2.1.3 治療冠心病合并失眠最常見單藥分析

藥物頻次統(tǒng)計分析結果顯示，治療冠心病合并失眠的藥物共120味，篩選頻次排名前10的單藥由高到低排序，見表2。常用的單味藥有：酸棗仁67次（占72.83%），丹參51次（占55.43%），甘草48次（占52.17%），川芎46次（占50.00%），茯苓40次（占43.48%）等。

表2 中醫(yī)藥治療冠心病合并失眠單藥頻次統(tǒng)計（排名前10）

2.1.4 治療冠心病合并失眠最常見對藥分析

應用平臺組方規(guī)律分析模塊，設置支持度為23，置信度為0.6，共得到對藥12對。將頻次排名前10的對藥由高到低排序，見表3。常用的對藥有：丹參，酸棗仁41次（占44.57%）；川芎，酸棗仁40次（占43.48%）；甘草，酸棗仁38次（占41.30%）；茯苓，酸棗仁35次（占38.04%）；川芎，甘草33次（占35.87%）等。

表3 中醫(yī)藥治療冠心病合并失眠對藥頻次統(tǒng)計（排名前10）

2.1.5 治療冠心病合并失眠最常見角藥分析

應用平臺組方規(guī)律分析模塊，設置支持度為18，置信度為0.6，共得到角藥14組，將頻次排名前10的角藥由高到低排序，分析結果見表4。最常用的角藥有：川芎，甘草，酸棗仁30次（占32.61%）；甘草，茯苓，酸棗仁27次（占29.35%）；川芎，丹參，酸棗仁25次（占27.17%）；川芎，甘草，茯苓21次（占22.83%）；川芎，茯苓，酸棗仁21次（占22.83%）等。

表4 中醫(yī)藥治療冠心病合并失眠角藥頻次統(tǒng)計（排名前10）

2.2 組方規(guī)律分析

2.2.1 基于關聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

應用平臺組方規(guī)律模塊中關聯(lián)規(guī)則分析，設置支持度為23，置信度為0.6，共查詢到25條規(guī)則，選擇置信度高的10條列入表5中，關聯(lián)度高的常見組合有：遠志→酸棗仁，置信度為1.00；知母→酸棗仁，置信度為0.92；川芎，甘草→酸棗仁，置信度為0.91；甘草，茯苓→酸棗仁，置信度為0.90；茯苓→酸棗仁，置信度為0.88等。

表5 基于關聯(lián)規(guī)則的中醫(yī)藥治療冠心病合并失眠組方規(guī)律

2.2.2 基于復雜網(wǎng)絡的組方規(guī)律分析

應用平臺組方規(guī)律模塊，設置支持度為23，置信度為0.6，進行網(wǎng)絡展示（圖2）。分析結果顯示，治療冠心病合并失眠的核心藥物為當歸、丹參、遠志、酸棗仁、茯苓、知母、甘草、川芎。

圖2 中醫(yī)藥治療冠心病合并失眠的核心藥物復雜網(wǎng)絡展示

2.3 基于熵聚類的新方分析

2.3.1 核心組合分析

運用復雜系統(tǒng)熵聚類算法，設置相關度為8，懲罰度為2，result為2，可得到18組核心組合，分別為薤白-枳殼-薏苡仁，牡蠣-龍骨-桂枝，龍眼肉-川芎-刺五加，生地黃-牛膝-當歸，白芍-梔子-薄荷等（表6）；將表6運用空間網(wǎng)絡圖展示見圖3。

表6 基于復雜系統(tǒng)熵聚類分析的核心組合

圖3 核心組合網(wǎng)絡展示

2.3.2 新方分析

基于無監(jiān)督熵層次聚類算法，將表6中的核心組合進一步演化，可得到9個新候選處方，方1由薤白、枳殼、薏苡仁、桃仁、紅花、郁金、柴胡、赤芍組成，方2由牡蠣、龍骨、桂枝、遠志組成，方3由龍眼肉、川芎、刺五加、白術組成，方4生地黃、牛膝、當歸、桂枝、遠志組成，方5由白芍、梔子、薄荷、山藥、熟地黃組成等（表7）；將表7運用空間網(wǎng)絡圖展示見圖4。

圖4 新方組合網(wǎng)絡展示

表7 基于熵層次聚類治療冠心病合并失眠的新候選處方

3 討論

本研究主要分析了中國知網(wǎng)、維普、萬方三大基礎數(shù)據(jù)庫收錄起始年至2019年12月31日中醫(yī)藥治療冠心病合并失眠的文獻數(shù)據(jù)，共涉及藥物120味，總計使用頻次為994次。歸經(jīng)分析顯示，藥物主歸心經(jīng)，與肝、脾密切相關，心主血脈和神志，肝、脾調(diào)節(jié)血液運行，肝臟也可調(diào)暢情志。因此治療冠心病合并失眠應遵循從心論治，調(diào)和肝脾，暢達氣血，舒暢情志的原則，從而改善二者癥狀?；谒幬镱l次分析，治療冠心病合并失眠主要藥物類別包括補虛藥（228次）、安神藥（174次）、活血化瘀藥（160次），三類藥物使用頻率均在15%以上，提示臨床治療冠心病合并失眠以補氣養(yǎng)血、安神、活血化瘀為主。冠心病多為本虛標實之證，標實有血瘀、氣滯、痰濁等痹阻心脈，治以活血化瘀、行氣化痰；本虛為氣、血、陰、陽俱虛致心脈失養(yǎng)，治以補氣養(yǎng)血、滋陰溫陽；心脈痹阻易致心神不安而失眠，治以重鎮(zhèn)安神，心脈失養(yǎng)則難養(yǎng)心神而失眠，治以養(yǎng)心安神。

酸棗仁、丹參、甘草、川芎、茯苓、當歸、遠志、知母八味藥為軟件演化所得核心藥物，且在單藥使用頻次排名前8。酸棗仁和遠志屬安神藥，酸棗仁（67次，占72.83%）單味藥使用頻次最高，味甘，入心、肝經(jīng)，可以養(yǎng)血補肝，寧心安神，常作為君藥或臣藥使用?！侗静菥V目》中記載“酸棗仁，主煩心不得眠”，明確指出酸棗仁可用來治療失眠。藥理學研究表明酸棗仁皂苷A可通過調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸（GABA）受體亞基mRNA表達，抑制炎癥細胞因子分泌，影響腦內(nèi)細胞因子網(wǎng)絡，發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用；酸棗仁總皂苷可以通過增強心肌細胞膜蛋白激酶Cε的表達，發(fā)揮心肌細胞的保護作用[18]；遠志（26次，占28.26%）安神益智，交通心腎，適宜于心腎不交引起的心神不寧，失眠多夢。遠志乙酸乙酯提取物對小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用，可以延長戊巴比妥鈉誘導的小鼠睡眠時間[19]；遠志皂苷可減少氧自由基和NO自由基的形成保護心肌，遠志提取物可抑制細胞內(nèi)的鈣增加，發(fā)揮抗心肌缺血效應[20]。丹參和川芎屬活血化瘀藥，丹參（51次，占55.43%）性寒涼，可活血化瘀、清心除煩，川芎（46次，占50.00%）性辛散，為血中之氣藥，可調(diào)肝血，疏肝氣，二者臨床上廣泛用于氣滯血瘀型冠心病的治療[21]。藥理研究證明丹參酮ⅡA可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能、抗血小板聚集、調(diào)節(jié)冠脈血流量，保護心血管系統(tǒng)[22]，丹參素鈉可能通過抑制細胞凋亡發(fā)揮神經(jīng)保護作用，丹酚酸A可以通過抗炎和抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9活性來保護血腦屏障，改善腦損傷[23]；川芎嗪可抗血管內(nèi)皮損傷、擴張冠脈，通過多途徑改善心肌缺血缺氧[24]。甘草（48次，占52.17%）和當歸（36次，占39.13%）屬補虛藥，甘草在方劑中常為佐使藥，調(diào)和諸藥，有實驗表明，甘草及其提取物具有抗炎、抗氧化、保護神經(jīng)等作用[25]；當歸入心、肝、脾經(jīng)，味甘而重，補血兼行血，為血中要藥。當歸提取物可增加豚鼠心血流量，擴張冠狀動脈，避免豚鼠心肌損傷，有效抵抗心肌缺血[26]。茯苓（40次，占43.48%）補益心脾而寧心安神，入心、脾、肺、胃經(jīng)，屬利水滲濕藥；知母（25次，占27.17%）清熱瀉火、滋陰潤燥，性苦、寒，屬清熱藥。現(xiàn)代藥理學表明，茯苓水煎液可縮短小鼠的睡眠潛伏期，降低小鼠大腦乙酰膽堿酯酶活性，茯苓多糖具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，二者均可以發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠的功效，此外茯苓多糖還能夠改善大鼠心肌肥厚、增強心肌收縮功能，從而保護心臟[27]；知母皂苷AⅢ可以有效抑制血小板血栓形成，預防冠心病的發(fā)生[28]。這些核心藥物在改善心血管和睡眠方面具有一定的藥理作用，為冠心病合并失眠的治療提供了物質(zhì)基礎。除此之外，麥冬單味藥排名21，雖然不在核心藥組，但有文獻報道麥冬皂苷D可以通過上調(diào)細胞色素P450 2J3/環(huán)氧二十碳三烯酸（CYP2J3/EETs）表達，減輕大鼠心肌缺血/再灌注損傷[29]，CYP2J2（人體內(nèi)為CYP2J2，鼠體內(nèi)為CYP2J3）這一靶點與癡呆認知密切相關[30]，所以排名靠后的中藥也值得深入挖掘，共同增強冠心病合并失眠療效。

基于配伍規(guī)律分析，丹參和酸棗仁（41次，占44.57%）是最常用藥對，二者均入心、肝經(jīng)，丹參補氣活血，清心養(yǎng)心，可除煩而安心神，酸棗仁養(yǎng)心血、斂心陰、安心神，二者清心養(yǎng)心與活血同用，相輔相成，共奏養(yǎng)血活血、寧心安神之功。組織分布研究顯示，丹參中丹參酮IIA可以增加酸棗仁中斯皮諾素在心、肝、腦等組織的藥物水平，增強酸棗仁治療心肝血虛所致失眠的作用[31]；川芎、甘草、酸棗仁（30次，占32.61%）是最常用角藥，川芎和酸棗仁配伍，寓散于收，補中有行，心肝同治，甘草佐川芎活血化瘀，助酸棗仁養(yǎng)心安神，三者合用增強藥效，有利于冠心病合并失眠的恢復。遠志和酸棗仁是置信度最高的組合，遠志與酸棗仁安心神，不僅可以鎮(zhèn)靜催眠且都可以發(fā)揮心肌保護作用，二者相合，心神得養(yǎng)，夜寐自安。

新方分析顯示，方1由薤白、枳殼、薏苡仁、桃仁、紅花、郁金、柴胡、赤芍組成，由血府逐瘀湯經(jīng)典方化裁而來，具有活血化瘀、化痰利濕作用。方2由龍骨、牡蠣、遠志、桂枝組成，由桂枝甘草龍骨牡蠣湯化裁而來，可重鎮(zhèn)安神，適宜于肝火擾心型失眠。其他新方組合也可見補虛藥、安神藥、活血化瘀藥、清熱藥、利水滲濕藥等配伍使用。挖掘的核心組合和新方為治療冠心病合并失眠提供了新思路，但仍需進行臨床驗證。

綜上所述，安神類中藥如酸棗仁、遠志等是治療失眠的要藥，在改善睡眠方面發(fā)揮重要作用；補氣養(yǎng)血藥如甘草、當歸等是治療冠心病氣血兩虛證的常用藥，活血化瘀藥如丹參、川芎等是治療冠心病心血瘀阻證的要藥，在治療冠心病方面不可或缺。酸棗仁、遠志、甘草、丹參、茯苓、麥冬等藥物成分部分已被證明有抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能的藥理作用，既可以發(fā)揮心臟保護機制，又可以改善睡眠。丹參-酸棗仁藥對配伍已被證明在治療失眠方面有增效作用。新方多數(shù)由經(jīng)典方化裁而來，為臨床用藥提供參考。因此，補虛藥、活血化瘀藥為主，安神藥為輔，佐以清熱、利水滲濕類藥物等，重視補氣養(yǎng)血、活血化瘀兼安神的治療原則，共同發(fā)揮治療冠心病合并失眠作用?，F(xiàn)國際上已十分重視睡眠與心血管關系的研究，呼吁把改善睡眠質(zhì)量、適當延長睡眠時間作為改善心血管疾病的有效方式之一[11]。通過對冠心病合并失眠用藥規(guī)律的總結，作者期望為臨床選方用藥和冠心病合并失眠的新藥研發(fā)提供理論依據(jù)。

4 展望

目前，冠心病和失眠的共病率越來越高，且二者可以相互影響。本研究通過對中醫(yī)藥治療冠心病合并失眠的臨床文獻深入挖掘，總結了冠心病合并失眠的用藥規(guī)律，為臨床用藥和新藥研發(fā)提供了一定的參考。目前，冠心病和失眠之間的因果關系和具體作用機制還有待深入研究。國際已有專家倡議臨床醫(yī)生把干預睡眠作為心血管疾病預防治療的一種措施[32]，而中醫(yī)理論一直強調(diào)“腦心同治”，積累了豐富的臨床經(jīng)驗，有待我們深入挖掘。后續(xù)我們將擴大檢索數(shù)據(jù)庫的范圍，例如PubMed、Web of Science等英文數(shù)據(jù)庫，拓寬到有實驗數(shù)據(jù)支持但未廣泛用于臨床的方藥并進行深入研究，同時針對確有療效的冠心病合并失眠治療方劑及核心藥物開展藥效物質(zhì)基礎研究，結合網(wǎng)絡藥理學方法和藥物分析、藥物代謝等進行中藥藥效成分和潛在靶點的研究，對于潛在的心、腦共同靶點可以結合計算機輔助開發(fā)技術進行進一步挖掘，明確“腦-心”之間交互影響，推動冠心病合并失眠的潛在藥理機制和藥物研發(fā)工作。