• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    多酚化合物治療炎癥性腸病及腸纖維化作用機(jī)制的研究進(jìn)展

    2021-09-06 06:51李婉螢趙健陳浩坤曾榛李赫偉宋家樂
    中國藥房 2021年16期
    關(guān)鍵詞:信號通路結(jié)腸炎研究進(jìn)展

    李婉螢 趙健 陳浩坤 曾榛 李赫偉 宋家樂

    中圖分類號 R285;R574 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408(2021)16-2044-05

    DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.16.21

    摘 要 目的:為多酚化合物在炎癥性腸?。↖BD)及腸纖維化預(yù)防和治療中的應(yīng)用提供參考。方法:檢索2002年1月-2021年1月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn),就多酚化合物對IBD及腸纖維化發(fā)生過程中主要信號通路的影響進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論:多酚化合物防治IBD及腸腸纖維化的作用機(jī)制主要是通過調(diào)控轉(zhuǎn)化生長因子β1/Smad、磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白、絲裂原活化蛋白激酶等信號通路的活化、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)完成的。目前已知的多酚化合物中,姜黃素、黃芩苷、黃蜀葵花總黃酮、異苷草素、綠原酸及白藜蘆醇等被證實(shí)具有潛在的防治IBD及腸纖維化作用。由于現(xiàn)在缺乏有效的防治手段和相關(guān)的臨床研究,因此未來仍需進(jìn)一步開展多酚類活性成分及其藥理機(jī)制研究,并將其逐步應(yīng)用到IBD及腸纖維的防治中,為上述疾病臨床防治提供新思路。

    關(guān)鍵詞 結(jié)腸炎;腸纖維化;多酚化合物;信號通路;研究進(jìn)展

    炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease,IBD)是一種慢性腸道疾患,主要分為克羅恩?。–rohns disease,CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)兩類,其發(fā)病主要與環(huán)境、遺傳、腸道菌群等多種因素造成的腸道黏膜屏障損傷和免疫穩(wěn)態(tài)失衡有關(guān)[1]。相關(guān)調(diào)查研究結(jié)果顯示,全球IBD發(fā)病率呈上升趨勢[2],而亞洲地區(qū)的發(fā)病率更是急劇上升,且特別值得注意的是,我國IBD發(fā)病率高達(dá)1.74/10萬人[3]。腸纖維化是IBD的常見并發(fā)癥,主要是因?yàn)樵贗BD患者腸管受損創(chuàng)面不斷的愈合過程中會產(chǎn)生過度的膠原沉積,從而使IBD進(jìn)展并演變?yōu)闈u進(jìn)且不可逆的腸纖維化[4]。腸纖維化的主要病理表現(xiàn)為以膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)在腸組織中的過度合成、異常沉積以及腸道肌層的過度生長,其最終可導(dǎo)致腸腔狹窄,甚至引發(fā)腸梗阻,危及患者生命[5-6]。目前,IBD的治療雖取得了一定的進(jìn)展,但腸纖維化的發(fā)生率并未降低[7]。有研究指出,約75%的CD患者因伴發(fā)腸纖維化狹窄而需要手術(shù)治療,且易在術(shù)后1年復(fù)發(fā),疾病的反復(fù)發(fā)作和遷延不愈給患者帶來身心傷害并造成經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量[8-10]。

    多酚化合物是一類植物次生代謝產(chǎn)物,是多羥基類化合物的總稱,其結(jié)構(gòu)包括1個(gè)或多個(gè)與羥基連接的糖殘基,還含有不同數(shù)量的苯環(huán)。根據(jù)所含苯環(huán)的數(shù)量以及連接這些環(huán)的結(jié)構(gòu)元素可將多酚化合物分為4類:酚酸類(沒食子酸、鞣花酸、綠原酸、阿魏酸、丹酚酸等)、類黃酮(黃酮類、黃酮醇類、黃烷酮類、異類黃酮、黃烷醇類、花色素類等)、二苯乙烯類(白藜蘆醇、白皮杉醇等)和木脂素類(葉下珠脂素、橄欖脂素等)[11]。多酚化合物廣泛存在于天然中草藥中,具有抗氧化、抗菌、抗炎、抗腫瘤、抗纖維化等活性[12-13]。IBD及腸纖維化的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前僅有的一些治療藥物(如美沙拉嗪和地塞米松等)存在著潛在的類固醇依賴和嚴(yán)重的感染等副作用,且不能從根本上改善患者的癥狀,防治效果有限[14]。研究表明,黃酮類、兒茶素類、醌類、木脂素類、單寧類等多酚化合物對IBD具有潛在的治療效果[15]。相關(guān)研究表明,轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)/Smad、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)等信號通路參與了IBD及腸纖維化的發(fā)生發(fā)展[16-18]。為總結(jié)多酚化合物在治療IBD及腸纖維化方面的研究進(jìn)展,筆者檢索了2002年1月-2021年1月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn),就多酚化合物對IBD及腸纖維化發(fā)生過程中主要信號通路的影響進(jìn)展作一綜述,旨在為多酚化合物在上述疾病防治中的應(yīng)用提供參考。

    1 IBD及腸纖維化發(fā)生過程中的重要信號通路

    1.1 TGF-β1/Smad信號通路

    TGF-β1是一種多肽類細(xì)胞因子,對細(xì)胞的生長、增殖、分化具有調(diào)控作用,且參與自身免疫反應(yīng)、癌變、機(jī)會性感染和纖維化等的發(fā)病過程。作為常見的促纖維化因子,TGF-β1高表達(dá)會刺激腸道細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素6(IL-6)、IL-1β和干擾素γ等促炎細(xì)胞因子,從而誘導(dǎo)α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)、膠原和結(jié)締組織生長因子(CTGF)形成,導(dǎo)致ECM大量合成和沉積,進(jìn)而加速IBD及腸纖維化的發(fā)展[19-21]。Smad蛋白家族是TGF-β1的下游分子,分為受體激活型(Smad1、Smad2、Smad3)、通用型(Smad4)和抑制型(Smad7)等3類[22]。TGF-β1可與轉(zhuǎn)化生長因子β受體Ⅰ型結(jié)合形成復(fù)合物,誘導(dǎo)Smad2/3磷酸化,并與Smad4形成三聚體復(fù)合物后轉(zhuǎn)入細(xì)胞核中,從而促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的發(fā)生[23]。TGF-β1通過調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子抑制上皮表型標(biāo)志蛋白上皮鈣黏素的表達(dá),增加α-SMA、波形蛋白、成纖維細(xì)胞特異蛋白1等間質(zhì)標(biāo)志物的表達(dá),產(chǎn)生過多的纖連蛋白和膠原等ECM重要成分,最終導(dǎo)致腸纖維化的形成[5,24]。Latella等[25]的研究表明,Smad3基因敲除小鼠能抵抗三硝基苯磺酸(TNBS)誘導(dǎo)的腸纖維化,抑制α-SMA、CTGF、膠原Ⅰ~Ⅲ的表達(dá)。

    1.2 PI3K/Akt/mTOR信號通路

    PI3K是一種磷脂酰肌醇激酶,具有脂類激酶和蛋白激酶的雙重活性;Akt是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,為PI3K信號通路重要的下游靶點(diǎn);mTOR屬于PI3K家族,受生長因子、細(xì)胞因子、能量狀態(tài)、營養(yǎng)狀態(tài)等多種因素的影響[26]。PI3K/Akt/mTOR信號通路可調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、增殖、運(yùn)動、存活,以及蛋白合成、基因轉(zhuǎn)錄等重要生理活動[27]。有研究發(fā)現(xiàn),跨膜蛋白受體酪氨酸激酶被細(xì)胞因子等因素激活后,可進(jìn)一步激活PI3K,活化的PI3K在磷脂酰肌醇依賴性蛋白激酶的作用下激活A(yù)kt,從而活化mTOR,而PI3K/Akt/mTOR信號通路激活可促進(jìn)炎癥因子[IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子α(TNF-α)]的表達(dá)和分泌,并增強(qiáng)環(huán)氧合酶2(COX-2)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá),從而推動IBD及腸纖維化的發(fā)展[17,28]。活化的mTOR可通過調(diào)控自噬相關(guān)因子(ATG、beclin-1)和微管相關(guān)蛋白輕鏈3Ⅱ(LC-3Ⅱ)的活性來負(fù)向調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬,從而增加TNF-α、IL-6等炎癥因子的轉(zhuǎn)錄水平,最終擴(kuò)大炎癥反應(yīng)、加重組織損傷[29]。長期以來,探索IBD發(fā)病機(jī)制的動物模型為經(jīng)TNBS、葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎小鼠模型,其中TNBS誘導(dǎo)的腸炎接近人類的CD,DSS引起的腸炎組織病變類似于人類UC[30]。Rahmani等[31]的研究表明,PI3K抑制劑rigosertib對DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型小鼠有改善作用,可抑制PI3K、Akt磷酸化,下調(diào)促纖維化因子和促炎細(xì)胞因子表達(dá),減輕結(jié)腸炎癥及纖維化程度。

    1.3 MAPK信號通路

    MAPKs是一類存在于真核細(xì)胞中高度保守的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)模塊,可將胞外信號(炎癥因子、生長因子、細(xì)菌病原體及其產(chǎn)物等)傳入胞內(nèi),以激活MAPK使其磷酸化并轉(zhuǎn)入核內(nèi),從而調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、遷移,并參與組織炎癥的發(fā)生[32-33]。MAPKs家族主要分為3類:細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)和p38 MAPK激酶[34]。其中,ERK將信號從表面受體轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞核內(nèi),JNK參與調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡和應(yīng)激的重要過程,而p38 MAPK在被激活后可調(diào)節(jié)下游炎癥因子的分泌和表達(dá),從而引發(fā)炎癥反應(yīng),導(dǎo)致細(xì)胞損傷[35]。同時(shí),MAPKs家族也參與了不同反應(yīng)過程的調(diào)控,如促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子即刻早期基因(c-fos)、激活蛋白1的活化,激活成纖維細(xì)胞,調(diào)控多種細(xì)胞因子的生成,參與IBD及腸纖維化的發(fā)生等[29]。動物研究也表明,p38 MAPK拮抗劑SB202190可抑制TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型小鼠結(jié)腸巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α和IL-17A,從而緩解小鼠腸道炎癥[36]。

    2 多酚化合物對IBD及腸纖維化發(fā)生的影響

    2.1 姜黃素

    姜黃素廣泛存在于各種中藥材及食物中,如莪術(shù)、姜黃等,是一種具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化、抗纖維化等藥理作用的黃酮類物質(zhì)[37-38]。有學(xué)者在以10 ng/mL TGF-β1誘導(dǎo)的大鼠腸上皮IEC-6細(xì)胞纖維化模型中,使用不同濃度的姜黃素進(jìn)行干預(yù),結(jié)果發(fā)現(xiàn),10 μmol/L的姜黃素能明顯抑制TGF-β1誘導(dǎo)的上皮鈣黏素低表達(dá)及α-SMA高表達(dá);同時(shí),該學(xué)者進(jìn)一步以TNBS誘導(dǎo)建立腸纖維化大鼠模型,除TNBS組外,其余4組大鼠從實(shí)驗(yàn)第1天開始分別灌胃50、100、200 mg/kg的姜黃素,連續(xù)給藥35 d后發(fā)現(xiàn),姜黃素治療組和TNBS組大鼠的疾病活動指數(shù)(DAI)評分均較空白對照組顯著升高,而姜黃素3個(gè)劑量組的評分均顯著低于TNBS組,且改善效果呈劑量依賴性(P<0.05);與50 mg/kg姜黃素比較,中、高劑量組(100、200 mg/kg)姜黃素可更明顯地抑制大鼠腸黏膜下層纖維化的發(fā)生,減少炎癥細(xì)胞的浸潤,還能明顯降低結(jié)腸膠原沉積,從而達(dá)到更好的抗炎、抗纖維化效果[39]。此外,有研究指出,連續(xù)7 d注射姜黃素(15、30、60 mg/kg)還可下調(diào)結(jié)腸炎模型小鼠結(jié)腸組織中自噬因子ATG5、beclin-1和LC-3Ⅱ的表達(dá),上調(diào)B細(xì)胞淋巴瘤/白血病2(Bcl-2)的表達(dá),表明姜黃素可抑制細(xì)胞自噬,緩解結(jié)腸炎模型小鼠的腸道炎癥,修復(fù)其受損的腸道黏膜[40]。

    2.2 黃芩苷

    黃芩苷是從中藥黃芩中提取所得的一種黃酮類成分,對腫瘤細(xì)胞、炎癥、病毒等都有良好的抑制作用[41]。Zhu等[42]的研究表明,用黃芩苷、PI3K/Akt拮抗劑及激動劑分別處理TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型大鼠后發(fā)現(xiàn),黃芩苷(100 mg/kg,連續(xù)灌胃14 d)能夠有效改善TNBS誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸炎,抑制腸黏膜上皮細(xì)胞的凋亡,降低結(jié)腸組織中IL-6、TNF-α和IL-1β的水平,增加IL-10的含量,促進(jìn)緊密連接蛋白ZO-1、β-連環(huán)蛋白表達(dá),且PI3K/Akt拮抗劑的效果與黃芩苷相當(dāng),表明黃芩苷緩解大鼠結(jié)腸炎的作用可能是通過抑制PI3K/Akt信號通路來實(shí)現(xiàn)的。另一有研究表明,連續(xù)灌胃150 mg/kg的黃芩提取物(主要活性成分為黃芩苷)21 d后,TNBS誘導(dǎo)的腸纖維化模型大鼠的結(jié)腸質(zhì)量及長度、組織炎癥及纖維化程度均有所改善,膠原Ⅰ~Ⅲ、α-SMA、CTGF、TGF-β1、Smad3的表達(dá)均受到抑制,提示黃芩提取物可能是通過抑制TGF-β1/Smad信號通路來改善大鼠的腸纖維化[43]。

    2.3 黃蜀葵花總黃酮

    黃蜀葵花總黃酮常見于錦葵科植物黃蜀葵的干燥花冠,具有較強(qiáng)的抗纖維化、抗炎及抗感染等多重藥理活性[44]。研究表明,在以TGF-β1誘導(dǎo)的大鼠腸上皮IEC-6細(xì)胞纖維化模型中,5、10、15 μg/mL的黃蜀葵花總黃酮能劑量依賴性地抑制模型細(xì)胞的遷移和侵襲,增加上皮鈣黏素、ZO-1等上皮標(biāo)志物的表達(dá),并降低波形蛋白、神經(jīng)鈣黏素等間充質(zhì)標(biāo)志物的水平,減少EMT的發(fā)生,進(jìn)而抑制腸纖維化[45]。

    2.4 異甘草素

    異甘草素是從天然植物甘草的根中提取出的生物活性比較突出的一種類黃酮化合物,具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化應(yīng)激等重要作用[46]。研究表明,連續(xù)灌胃30 mg/kg異甘草素10 d后,結(jié)腸炎模型小鼠體質(zhì)量減輕、腹瀉、大便出血等癥狀均有所緩解,DAI評分顯著降低;此外,異甘草素還能降低模型小鼠結(jié)腸組織中IL-6和TNF-α的表達(dá),抑制ERK1/2、p38 MAPK的磷酸化和核因子κB的活化,從而發(fā)揮抗結(jié)腸炎作用[47]。

    2.5 綠原酸

    綠原酸是從忍冬的干芽或花中提取出的酚酸類化合物,也常見于其他中草藥中,如忍冬、山楂、杜仲等,具有抑菌、抗氧化、調(diào)節(jié)糖代謝和改善脂質(zhì)代謝等生物活性[48]。Gao等[49]的研究表明,采用5%DSS溶液誘導(dǎo)建立結(jié)腸炎小鼠模型,發(fā)現(xiàn)模型小鼠出現(xiàn)了結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞變性、壞死、炎癥細(xì)胞浸潤等病理改變;經(jīng)柳氮磺胺吡啶(100 mg/kg)和綠原酸(30、60、120 mg/kg)干預(yù)后,模型小鼠的結(jié)腸黏膜損傷、炎癥細(xì)胞浸潤等病理改變均有明顯改善,血清和結(jié)腸組織中的炎癥因子(IL-1β、IL-6和TNF-α)水平均顯著降低,且高劑量綠原酸和柳氮磺胺吡啶的效果更明顯(P<0.05)。此外,也有學(xué)者發(fā)現(xiàn),使用200 mg/kg綠原酸干預(yù)后,結(jié)腸炎模型小鼠體質(zhì)量減輕、結(jié)腸縮短、DAI評分升高等不良癥狀均明顯改善,結(jié)腸組織中ERK1/2、JNK1/2的磷酸化以及TNF-α、COX-2的表達(dá)均受到抑制,Bcl-2的表達(dá)有所上調(diào),結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度得以減輕[50]。這些結(jié)果表明,綠原酸減輕結(jié)腸炎炎癥反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡、緩解腸黏膜損傷的作用可能是通過MAPK/ERK/JNK信號通路來實(shí)現(xiàn)的。

    2.6 白藜蘆醇

    白藜蘆醇是從蓼科植物虎杖根莖中提取的天然多酚類物質(zhì),也是我國傳統(tǒng)中藥虎杖的主要活性成分,具有抗氧化、抗炎、抗衰老等諸多作用[51]。有研究表明,輻射會導(dǎo)致腸道氧化應(yīng)激損傷,引起腸道炎癥,而連續(xù)灌胃白藜蘆醇(20 mg/kg,3周)對輻射誘發(fā)的大鼠腸道損傷有明顯的改善作用,且經(jīng)干預(yù)后,白藜蘆醇顯著抑制大鼠結(jié)腸組織中PI3K、Akt、mTOR蛋白的表達(dá)水平,降低丙二醛含量,升高谷胱甘肽和過氧化氫酶的水平,且明顯抑制炎癥因子TNF-α、IL-1β的高表達(dá),進(jìn)而發(fā)揮抗炎作用,減輕腸道炎癥[52]??梢姡邹继J醇能通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路來減輕輻射導(dǎo)致的腸道炎癥,是一種有前途的放療輔助劑。

    3 結(jié)語

    多酚化合物普遍存在于天然中草藥中,具有抗炎、抗氧化、抗纖維化、抗腫瘤等生物活性,其藥食同源作用已成為研究熱點(diǎn)之一[12-13]。多酚化合物的藥用價(jià)值已經(jīng)越來越被學(xué)者認(rèn)可,但其對IBD及腸纖維化治療效果的臨床研究則較為缺乏。未來可基于多靶點(diǎn)、多途徑等特點(diǎn)進(jìn)一步開展多酚類活性成分及其藥理機(jī)制研究,并將其逐步應(yīng)用到IBD及腸纖維化的預(yù)防及治療中,以期為開發(fā)更安全有效的新藥奠定基礎(chǔ)。

    參考文獻(xiàn)

    [ 1 ] GAO X,CAO Q,CHENG Y,et al. Chronic stress promotes colitis by disturbing the gut microbiota and triggering immune system response[J]. Proc Natl Acad Sci(USA),2018,115(13):E2960-E2969.

    [ 2 ] NG S C,ZENG Z,NIEWIADOMSKI O,et al. Early course

    of inflammatory bowel disease in a population-based inception cohort study from 8 countries in Asia and? ? ? ? ?Australia[J]. Gastroenterology,2016,150(1):86-95.

    [ 3 ] XUE L,PEIGE S,JUN L,et al. The disease burden and clinical characteristics of inflammatory bowel disease in the chinese population:a systematic review and meta-ana- lysis[J]. Int J Environ Res Public Health,2017,14(3):238.

    [ 4 ] ALFREDSSON J,WICK M J. Mechanism of fibrosis and stricture formation in Crohns disease[J]. Scand J Immunol,2020,92(6):e12990.

    [ 5 ] 李穎,戴夫,彭瓊,等.炎癥性腸病腸壁纖維化機(jī)制研究進(jìn)展[J].胃腸病學(xué),2013,18(8):503-505.

    [ 6 ] SPECA S,GIUSTI I,RIEDER F,et al. Cellular and mole- cular mechanisms of intestinal fibrosis[J]. World J? ? ? ?Gastroenterol,2012,18(28):3635-3661.

    [ 7 ] COSNES J,NION-LARMURIER I,BEAUGERIE L,et al. Impact of the increasing use of immunosuppressants in Crohns disease on the need for intestinal surgery[J]. Gut,2005,54:237-241.

    [ 8 ] SPINELLI A,CORREALE C,SZABO H,et al. Intestinal fibrosis in Crohns disease:medical treatment or surgery[J]. Curr Drug Targets,2010,11(2):242-248.

    [ 9 ] NG S C. Emerging trends of inflammatory bowel disease in Asia[J]. Gastroenterol Hepatol,2016,12(3):193-196.

    [10] 劉玉婷,郝微微,歷娜娜,等.健脾化濕湯聯(lián)合清腸栓對脾虛濕熱型潰瘍性結(jié)腸炎患者生存質(zhì)量的影響[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2015,31(6):517-520.

    [11] PANDEY K B,RIZVI S I. Plant polyphenols as dietary antioxidants in human health and disease[J]. Oxid Med Cell Longev,2009,2(5):270-278.

    [12] WICI?SKI M,G?BALSKI J,MAZUREK E,et al. The influence of polyphenol compounds on human gastrointestinal tract microbiota[J]. Nutrients,2020,12(2):350.

    [13] 朱成雷,穆晶晶,徐靜雯,等.紫甘薯花青素對DSS誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎小鼠腸道屏障損傷的修復(fù)作用[J].中國病理生理雜志,2020,36(10):1844-1853.

    [14] CUI J,LI Y,JIAO C Y,et al. Improvement of magnesium isoglycyrrhizinate on DSS-induced acute and chronic colitis[J]. Int Immunopharmacol,2021,90:107194.

    [15] XIAO H T,WEN B,SHEN X C,et al. Potential of plant- sourced phenols for inflammatory bowel disease[J]. Curr Med Chem,2018,25(38):5191-5217.

    [16] WU F,SHAO Q. HU M,et al. Wu-Mei-Wan ameliorates chronic colitis-associated intestinal fibrosis through inhi- biting fibroblast activation[J]. J Ethnopharmacol,2020,252:112580.

    [17] ROBERTA S,SIMONA P,LUCA V,et al. Interaction between sphingosine kinase/sphingosine 1 phosphate and transforming growth factor-β/Smads pathways in experimental intestinal fibrosis:an in vivo immunohistochemical study[J]. Eur J Histochem,2018,62(3):2956.

    [18] LI G,REN J,HU Q,et al. Oral pirfenidone protects against fibrosis by inhibiting fibroblast proliferation and TGF-β signaling in a murine colitis model[J]. Biochem Pharmacol,2016,117:57-67.

    [19] MCKAIG B C,HUGHES K,TIGHE P J,et al. Differential expression of TGF-beta isoforms by normal and inflammatory bowel disease intestinal myofibroblasts[J]. Am J Physiol Cell Physiol,2002,282(1):C172-C182.

    [20] SIMMONS J G,PUCILOWSKA J B,KEKU T O,et al. IGF-Ⅰ and TGF-beta1 have distinct effects on phenotype and proliferation of intestinal fibroblasts[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2002,283(3):G809-G818.

    [21] 楊振斌,方曉華,王慶娜,等.榆莧方直腸內(nèi)給藥治療大腸濕熱型潰瘍性結(jié)腸炎臨床療效及對Th1/Th2細(xì)胞因子及TGF-β水平影響[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2020,22(12):18-22.

    [22] ZHANG Y E. Non-smad signaling pathways of the TGF-β family[J]. Cold Spring Harb Perspect Biol,2017,9(2):a022129.

    [23] HELDIN C H,MOUSTAKAS A. Signaling receptors for TGF-β family members[J]. Cold Spring Harb Perspect? ?Biol,2016,8(8):a022053.

    [24] KALLURI R,WEINBERG R A. The basics of epithelial-mesenchymal transition[J]. J Clin Invest,2009,119(6):1420-1428.

    [25] LATELLA G,VETUSCHI A,SFERRA R,et al. Smad3 loss confers resistance to the development of trinitrobenzene sulfonic acid-induced colorectal fibrosis[J]. Eur J Clin Invest,2009,39(2):145-156.

    [26] LAPLANTE M,SABATINI D M. mTOR signaling in growth control and disease[J]. Cell,2012,149(2):274- 293.

    [27] HAY N,SONENBERG N. Upstream and downstream of mTOR[J]. Genes Dev,2004,18(16):1926-1945.

    [28] PENG K Y,GU J F,SU S L,et al. Salvia miltiorrhiza stems and leaves total phenolic acids combination with tanshinone protect against DSS-induced ulcerative colitis through inhibiting TLR4/PI3K/AKT/mTOR signaling pa- thway in mice[J]. J Ethnopharmacol,2020,264:113052.

    [29] ZHAO J,SUN Y,SHI P,et al. Celastrol ameliorates expe- rimental colitis in IL-10 deficient mice via the up-regulation of autophagy[J]. Int Immunopharmacol,2015,26(1):221-228.

    [30] 趙晶.楊梅素對DSS誘導(dǎo)的小鼠急性潰瘍性結(jié)腸炎的保護(hù)作用研究[D].吉林:吉林大學(xué),2013.

    [31] RAHMANI F,ASGHARZADEH F,AVAN A,et al. Rigosertib potently protects against colitis-associated intestinal fibrosis and inflammation by regulating PI3K/Akt and NF-κB signaling pathways[J]. Life Sci,2020,249:117470.

    [32] PIMIENTA G,PASCUAL J. Canonical and alternative MAPK signaling[J]. Cell Cycle,2007,6(21):2628-2632.

    [33] SHAUL Y D,SEGER R. The MEK/ERK cascade:from signaling specificity to diverse functions[J]. Biochim? ?Biophys Acta,2007,1773(8):1213-1226.

    [34] FANG J Y,RICHARDSON B C. The MAPK signalling pathways and colorectal cancer[J]. Lancet Oncol,2005,6(5):322-327.

    [35] 蔣曉梅,劉翀,朱延焱.黃連總生物堿對潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠腸黏膜損傷及p38-PPARγ/NF-κB通路的影響[J]. 中國藥師,2019,22(12):2188-2193.

    [36] MONTELEONE I,MARAFINI I,DINALLO V,et al. Sodium chloride-enriched diet enhanced inflammatory cytokine production and exacerbated experimental colitis in mice[J]. J Crohns Colitis,2017,11(2):237-245.

    [37] SREEDHAR R,ARUMUGAM S,THANDAVARAYAN R A,et al. Curcumin as a therapeutic agent in the chemoprevention of inflammatory bowel disease[J]. Drug Discov Today,2016,21(5):843-849.

    [38] 李偉鋒,蔣建蘭.姜黃素藥理作用的研究現(xiàn)狀[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2017,33(10):957-960.

    [39] SU X,BIN J,HUI W,et al. Curcumin suppresses intestinal fibrosis by inhibition of PPARγ-mediated epithelial- mesenchymal transition[J]. Evid Based Complement? ? ? Alternat Med,2017(10):7876064.

    [40] YUE W,LIU Y,LI X,et al. Curcumin ameliorates dextran sulfate sodium-induced colitis in mice via regulation of? ? autophagy and intestinal immunity[J]. Turk J Gastroenterol,2019,30(3):290-298.

    [41] 朱磊,沈洪,顧培青,等.黃芩苷對潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠炎性反應(yīng)、凋亡的影響及與PI3K/Akt通路的關(guān)系[J].中華中醫(yī)藥雜志,2017,32(9):4001-4004.

    [42] ZHU L,SHEN H,GU P Q,et al. Baicalin alleviates? ? ? TNBS-induced colitis by inhibiting PI3K/Akt pathway? ?activation[J]. Exp Ther Med,2020,20(1):581-590.

    [43] LATELLA G,SFERRA R,VETUSCHI A,et al. Prevention of colonic fibrosis by boswellia and scutellaria extracts in rats with colitis induced by 2,4,5-trinitrobenzene sulphonic acid[J]. Eur J Clin Invest,2008,38(6):410-420.

    [44] 宋增杰,曾佳麗,陳洪宇.黃蜀葵花治療慢性腎臟病的藥理作用研究進(jìn)展[J].甘肅中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2016,33(2):89-91.

    [45] YANG B L,ZHU P,LI Y R,et al. Total flavone of abelmoschus manihot suppresses epithelial-mesenchymal transition via interfering transforming growth factor-β1 signa- ling in Crohns disease intestinal fibrosis[J]. World J? ?Gastroenterol,2018,24(30):3414-3425.

    [46] JIN H,SEO G S,LEE S H. Isoliquiritigenin-mediated p62/SQSTM1 induction regulates apoptotic potential through attenuation of caspase-8 activation in colorectal cancer cells[J]. Eur J Pharmacol,2018,841:90-97.

    [47] CHOI Y H,BAE J K,CHAE H S,et al. Isoliquiritigenin ameliorates dextran sulfate sodium-induced colitis through the inhibition of MAPK pathway[J]. Int Immunopharmacol,2016,31:223-232.

    [48] JI L,JIANG P,LU B,et al. Chlorogenic acid,a dietary polyphenol,protects acetaminophen-induced liver injury and its mechanism[J]. J Nutr Biochem,2013,24(11):1911-1919.

    [49] GAO W,WANG C,YU L,et al. Chlorogenic acid atte-? nuates dextran sodium sulfate-induced ulcerative colitis in mice through MAPK/ERK/JNK pathway[J]. Biomed Res Int,2019,2019(7):1-13.

    [50] VUKELI? I,DETEL D,PU?AR LB,et al. Chlorogenic acid ameliorates experimental colitis in mice by suppres- sing signaling pathways involved in inflammatory response and apoptosis[J]. Food Chem Toxicol,2018,121:140-150.

    [51] 陳旭,李風(fēng)錄,邢曉藝,等.白藜蘆醇的藥理活性研究進(jìn)展[J].藥學(xué)研究,2020,39(5):284-288.

    [52] RADWAN R R,KARAM H M. Resveratrol attenuates intestinal injury in irradiated rats via PI3K/Akt/mTOR signaling pathway[J]. Environ Toxicol,2020,35(2):223- 230.

    (收稿日期:2021-03-03 修回日期:2021-06-06)

    (編輯:孫 冰)

    猜你喜歡
    信號通路結(jié)腸炎研究進(jìn)展
    中醫(yī)外治法治療功能性消化不良的研究進(jìn)展
    蒙藥治療慢性結(jié)腸炎的臨床療效分析
    近十年國際STEM教育研究進(jìn)展
    結(jié)腸炎的小常識
    空腹生吃魚腥草治結(jié)腸炎
    微生物燃料電池在傳感分析中的應(yīng)用及研究進(jìn)展
    磷酸化肽富集新方法研究進(jìn)展
    心肌缺血再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制及其防治策略
    慢結(jié)湯治療慢性結(jié)腸炎105例觀察
    中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 国产乱人视频| 国产一区二区三区av在线| 午夜视频国产福利| 99视频精品全部免费 在线| 国产精品偷伦视频观看了| 一边亲一边摸免费视频| 丝袜脚勾引网站| 99久久人妻综合| 亚洲最大成人中文| 免费看a级黄色片| 国产男人的电影天堂91| 国产在视频线精品| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 日韩成人伦理影院| 欧美日韩视频精品一区| 一级毛片久久久久久久久女| 97精品久久久久久久久久精品| 精品久久久噜噜| 亚洲成人av在线免费| 亚洲精品成人久久久久久| 欧美性感艳星| 欧美 日韩 精品 国产| 国产伦理片在线播放av一区| 国产乱人视频| 夫妻午夜视频| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 久久这里有精品视频免费| 制服丝袜香蕉在线| 国产黄a三级三级三级人| 99久久精品国产国产毛片| 久久久久久久久久久丰满| www.av在线官网国产| 亚洲成人精品中文字幕电影| 在线观看美女被高潮喷水网站| 99热6这里只有精品| 亚洲丝袜综合中文字幕| 婷婷色麻豆天堂久久| 夫妻午夜视频| 亚洲精品第二区| 午夜免费观看性视频| 身体一侧抽搐| 各种免费的搞黄视频| 亚洲综合精品二区| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 久久久久久久久久人人人人人人| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| av卡一久久| 中文字幕制服av| 一个人看视频在线观看www免费| 久久99精品国语久久久| 国产亚洲最大av| 水蜜桃什么品种好| 欧美变态另类bdsm刘玥| 婷婷色麻豆天堂久久| 精品一区在线观看国产| 欧美成人精品欧美一级黄| 国产伦在线观看视频一区| 只有这里有精品99| 丝袜美腿在线中文| 中文在线观看免费www的网站| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 丝瓜视频免费看黄片| 白带黄色成豆腐渣| 亚洲综合色惰| 国产美女午夜福利| 18+在线观看网站| 午夜日本视频在线| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 国产69精品久久久久777片| 国产精品不卡视频一区二区| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 我要看日韩黄色一级片| 熟妇人妻不卡中文字幕| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 男男h啪啪无遮挡| 亚洲久久久久久中文字幕| 少妇高潮的动态图| 亚洲怡红院男人天堂| 欧美成人一区二区免费高清观看| 老女人水多毛片| 国产精品久久久久久久电影| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 日韩亚洲欧美综合| 亚洲欧美成人精品一区二区| 亚洲自拍偷在线| 青春草亚洲视频在线观看| 亚洲国产精品成人综合色| 毛片女人毛片| 国模一区二区三区四区视频| 婷婷色综合www| 久久人人爽av亚洲精品天堂 | 久久久色成人| 国产亚洲精品久久久com| 91精品国产九色| 成年女人在线观看亚洲视频 | 免费观看无遮挡的男女| 亚洲国产精品成人久久小说| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 国产精品国产av在线观看| 久久久久久久久久人人人人人人| 街头女战士在线观看网站| 777米奇影视久久| 国产免费一区二区三区四区乱码| 国产乱人偷精品视频| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 国产男人的电影天堂91| 啦啦啦啦在线视频资源| 五月开心婷婷网| 国产精品一及| 99热6这里只有精品| 搞女人的毛片| 五月玫瑰六月丁香| 最近的中文字幕免费完整| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 国产真实伦视频高清在线观看| 69人妻影院| 内地一区二区视频在线| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 亚洲国产欧美人成| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 插逼视频在线观看| 精品一区在线观看国产| 国产乱人偷精品视频| av在线蜜桃| 成人特级av手机在线观看| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 男女那种视频在线观看| 久久久久久国产a免费观看| 啦啦啦啦在线视频资源| 欧美区成人在线视频| 亚洲av福利一区| 国产精品99久久99久久久不卡 | 午夜老司机福利剧场| 黄色欧美视频在线观看| 亚洲精品日韩av片在线观看| 一本久久精品| 尾随美女入室| 我的女老师完整版在线观看| 国产美女午夜福利| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 亚州av有码| 在线免费观看不下载黄p国产| 亚洲欧美成人精品一区二区| 日韩制服骚丝袜av| 熟女人妻精品中文字幕| 在线精品无人区一区二区三 | 午夜老司机福利剧场| 一级毛片aaaaaa免费看小| 国产精品无大码| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 久久久精品免费免费高清| 日本午夜av视频| 午夜老司机福利剧场| 人妻 亚洲 视频| 日本色播在线视频| 午夜爱爱视频在线播放| 波野结衣二区三区在线| 国产精品女同一区二区软件| 观看免费一级毛片| 精品久久久久久久久亚洲| 丰满少妇做爰视频| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 日日撸夜夜添| 性色av一级| .国产精品久久| 一级a做视频免费观看| 一级av片app| 欧美日韩综合久久久久久| 欧美国产精品一级二级三级 | 在线免费观看不下载黄p国产| 内射极品少妇av片p| 我的女老师完整版在线观看| 国产精品99久久99久久久不卡 | 2022亚洲国产成人精品| 能在线免费看毛片的网站| 成人午夜精彩视频在线观看| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 免费观看的影片在线观看| 午夜免费男女啪啪视频观看| 国产精品久久久久久精品电影| 亚洲欧美一区二区三区国产| 国产精品一区二区在线观看99| 色哟哟·www| 欧美成人精品欧美一级黄| 免费观看在线日韩| 一区二区三区四区激情视频| 成人欧美大片| www.色视频.com| 国产人妻一区二区三区在| 精品久久久噜噜| 亚洲性久久影院| 亚洲自拍偷在线| 成人漫画全彩无遮挡| 别揉我奶头 嗯啊视频| 亚洲精品aⅴ在线观看| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 久久久久久久亚洲中文字幕| 中文欧美无线码| 免费观看的影片在线观看| 日韩成人伦理影院| 九色成人免费人妻av| 晚上一个人看的免费电影| 精品熟女少妇av免费看| 国产成人a∨麻豆精品| 国产淫语在线视频| 色吧在线观看| 香蕉精品网在线| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 真实男女啪啪啪动态图| 黄片wwwwww| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 99re6热这里在线精品视频| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 韩国av在线不卡| 欧美区成人在线视频| 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 欧美区成人在线视频| 亚洲精品日韩av片在线观看| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 在线观看人妻少妇| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 各种免费的搞黄视频| 久久人人爽人人片av| 伦精品一区二区三区| av免费观看日本| 日日摸夜夜添夜夜爱| 国产爽快片一区二区三区| 国产精品一区二区在线观看99| 国产成人91sexporn| 久久国内精品自在自线图片| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 欧美xxⅹ黑人| 日韩av免费高清视频| 国产乱来视频区| av.在线天堂| 天美传媒精品一区二区| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 免费av毛片视频| 国产视频内射| 亚洲精品视频女| 春色校园在线视频观看| 白带黄色成豆腐渣| 久久99热这里只频精品6学生| 国产免费又黄又爽又色| 久久久久久伊人网av| 超碰97精品在线观看| 天堂中文最新版在线下载 | 极品少妇高潮喷水抽搐| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 91久久精品国产一区二区三区| 高清在线视频一区二区三区| 看非洲黑人一级黄片| 国产美女午夜福利| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 精品久久久精品久久久| 久久久久国产网址| 免费大片18禁| 人人妻人人看人人澡| xxx大片免费视频| 中文字幕制服av| 国产极品天堂在线| 午夜激情福利司机影院| 午夜福利高清视频| 国产精品熟女久久久久浪| 99久久九九国产精品国产免费| 少妇人妻一区二区三区视频| 毛片女人毛片| 日本免费在线观看一区| 成人无遮挡网站| 欧美人与善性xxx| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 国产黄频视频在线观看| 最近的中文字幕免费完整| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 国产精品久久久久久av不卡| 久久精品国产亚洲av涩爱| 欧美国产精品一级二级三级 | 亚洲av不卡在线观看| 欧美xxⅹ黑人| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 亚洲在久久综合| 综合色av麻豆| 欧美变态另类bdsm刘玥| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 乱码一卡2卡4卡精品| 26uuu在线亚洲综合色| 一级黄片播放器| 两个人的视频大全免费| 国产亚洲精品久久久com| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 色视频在线一区二区三区| 少妇的逼水好多| 国产一区亚洲一区在线观看| 97在线人人人人妻| 亚洲美女视频黄频| 成人亚洲精品av一区二区| 黄片无遮挡物在线观看| 三级国产精品片| 22中文网久久字幕| 欧美日韩国产mv在线观看视频 | 欧美bdsm另类| 嘟嘟电影网在线观看| 亚洲激情五月婷婷啪啪| av女优亚洲男人天堂| 在线天堂最新版资源| 嫩草影院入口| av天堂中文字幕网| 性插视频无遮挡在线免费观看| 免费看光身美女| av在线天堂中文字幕| 国产在线男女| 精品一区在线观看国产| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 男女国产视频网站| kizo精华| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 免费播放大片免费观看视频在线观看| 成人亚洲精品av一区二区| 日韩欧美精品v在线| 秋霞在线观看毛片| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 国产成人aa在线观看| 人妻夜夜爽99麻豆av| 免费观看的影片在线观看| 最近中文字幕2019免费版| 毛片一级片免费看久久久久| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 亚洲精品国产av成人精品| 欧美最新免费一区二区三区| 毛片一级片免费看久久久久| av福利片在线观看| 插阴视频在线观看视频| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 一个人观看的视频www高清免费观看| 特级一级黄色大片| 搡老乐熟女国产| 日本一本二区三区精品| 欧美日韩视频精品一区| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 日本免费在线观看一区| 久久久色成人| 午夜福利高清视频| 99热全是精品| 欧美日韩在线观看h| 99热这里只有是精品在线观看| 日日啪夜夜撸| 欧美3d第一页| 91aial.com中文字幕在线观看| 国产精品国产三级国产专区5o| 神马国产精品三级电影在线观看| 国产中年淑女户外野战色| 亚洲av欧美aⅴ国产| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 久久99精品国语久久久| 国产精品伦人一区二区| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 欧美成人精品欧美一级黄| 免费观看a级毛片全部| 一级av片app| 哪个播放器可以免费观看大片| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 内射极品少妇av片p| 综合色丁香网| 岛国毛片在线播放| 一区二区三区免费毛片| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 好男人在线观看高清免费视频| 日本黄大片高清| 精品一区二区三区视频在线| 在线观看av片永久免费下载| 青春草国产在线视频| 国产精品成人在线| 中文字幕制服av| 免费播放大片免费观看视频在线观看| av黄色大香蕉| 啦啦啦在线观看免费高清www| 亚洲三级黄色毛片| 综合色av麻豆| 内射极品少妇av片p| 校园人妻丝袜中文字幕| 看黄色毛片网站| 亚洲国产精品专区欧美| 亚洲精品成人av观看孕妇| 欧美+日韩+精品| 成人国产麻豆网| 丝袜脚勾引网站| 久久女婷五月综合色啪小说 | 99热全是精品| 欧美三级亚洲精品| av在线播放精品| 少妇的逼水好多| 各种免费的搞黄视频| 中文字幕免费在线视频6| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 亚洲精品国产av成人精品| 白带黄色成豆腐渣| 成人漫画全彩无遮挡| 午夜免费观看性视频| 国产成年人精品一区二区| 熟妇人妻不卡中文字幕| 只有这里有精品99| 女人被狂操c到高潮| eeuss影院久久| 丝瓜视频免费看黄片| 亚洲av.av天堂| 免费少妇av软件| 男女边吃奶边做爰视频| 免费看不卡的av| 综合色丁香网| 波野结衣二区三区在线| 老司机影院成人| 久久久久久九九精品二区国产| 免费观看的影片在线观看| 国产高清不卡午夜福利| 国产成人福利小说| 亚洲自偷自拍三级| 男人狂女人下面高潮的视频| 午夜福利高清视频| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 国产伦理片在线播放av一区| 欧美另类一区| 国产成人a区在线观看| 久久久成人免费电影| 国产精品国产三级国产专区5o| 成人毛片a级毛片在线播放| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 日韩国内少妇激情av| 欧美少妇被猛烈插入视频| 欧美日本视频| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 国产老妇女一区| 久久久久网色| 街头女战士在线观看网站| 中文字幕免费在线视频6| 精品国产三级普通话版| av在线老鸭窝| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 亚洲国产精品999| av国产精品久久久久影院| 黄色日韩在线| 下体分泌物呈黄色| av播播在线观看一区| 内地一区二区视频在线| 精品午夜福利在线看| 99久久精品一区二区三区| 青青草视频在线视频观看| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 久久99热6这里只有精品| 又大又黄又爽视频免费| 国产免费又黄又爽又色| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 大香蕉久久网| 美女cb高潮喷水在线观看| 91久久精品电影网| 欧美丝袜亚洲另类| 日本午夜av视频| 中文在线观看免费www的网站| 有码 亚洲区| 搞女人的毛片| 最近手机中文字幕大全| 午夜福利在线在线| 日本三级黄在线观看| 欧美精品国产亚洲| 在线精品无人区一区二区三 | 在线 av 中文字幕| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 亚洲自偷自拍三级| 人妻一区二区av| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 国产免费一级a男人的天堂| 久久99热这里只频精品6学生| 白带黄色成豆腐渣| 麻豆成人午夜福利视频| 亚洲精品成人久久久久久| av在线老鸭窝| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 亚洲av二区三区四区| 成年人午夜在线观看视频| av播播在线观看一区| 亚洲精品一区蜜桃| 一级a做视频免费观看| 亚洲在久久综合| 国产在视频线精品| 2021天堂中文幕一二区在线观| 直男gayav资源| 精品久久国产蜜桃| 黄色配什么色好看| 成年人午夜在线观看视频| 91aial.com中文字幕在线观看| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 97在线视频观看| 亚洲欧美日韩东京热| 亚洲四区av| 国产精品成人在线| 丝袜喷水一区| 国产精品女同一区二区软件| 插逼视频在线观看| 国产视频内射| 中国三级夫妇交换| 国产伦在线观看视频一区| 最后的刺客免费高清国语| 亚洲精品自拍成人| 久久久久久久久久久丰满| 国国产精品蜜臀av免费| 大香蕉久久网| 黄色视频在线播放观看不卡| 亚洲精品成人久久久久久| 午夜精品一区二区三区免费看| 在线观看美女被高潮喷水网站| 国产熟女欧美一区二区| 99热全是精品| 国产精品一及| 尾随美女入室| 国产亚洲av嫩草精品影院| 亚洲成人精品中文字幕电影| 久久久久久久亚洲中文字幕| 天美传媒精品一区二区| av在线蜜桃| 欧美 日韩 精品 国产| 国产成人精品婷婷| 欧美激情久久久久久爽电影| 亚洲国产精品成人久久小说| 在线观看一区二区三区| 人妻 亚洲 视频| 国产精品久久久久久av不卡| 亚洲精品视频女| 国产在线一区二区三区精| 精品一区在线观看国产| 欧美日韩综合久久久久久| 韩国av在线不卡| 日日撸夜夜添| 高清视频免费观看一区二区| 热99国产精品久久久久久7| 国产一区二区三区av在线| 精品久久久噜噜| 免费观看性生交大片5| 亚洲欧美精品自产自拍| 欧美日韩亚洲高清精品| 国产精品三级大全| 久久久久久久久久久免费av| 在线免费观看不下载黄p国产| 精品一区二区免费观看| 免费av观看视频| 一本久久精品| 国产 一区精品| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 综合色丁香网| 我的老师免费观看完整版| 极品教师在线视频| 大片电影免费在线观看免费| 黄色一级大片看看| 亚洲人与动物交配视频| 亚洲av男天堂| 搞女人的毛片| 国产人妻一区二区三区在| 国产精品av视频在线免费观看| 国产又色又爽无遮挡免| 日韩欧美精品免费久久| 深夜a级毛片| 成人一区二区视频在线观看| 亚洲精品影视一区二区三区av| 男女边摸边吃奶| 乱码一卡2卡4卡精品| 综合色丁香网| 91久久精品电影网| 国产在线一区二区三区精| 美女xxoo啪啪120秒动态图| av.在线天堂| 欧美日韩亚洲高清精品| 成人特级av手机在线观看| 插逼视频在线观看| 国产v大片淫在线免费观看| 色哟哟·www| 最近中文字幕2019免费版| 又爽又黄无遮挡网站| 精品久久久久久久久av| 在线a可以看的网站| 亚洲成人一二三区av| 亚洲av福利一区| 三级经典国产精品| 国产精品一二三区在线看| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91 | 欧美激情国产日韩精品一区| av女优亚洲男人天堂| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 亚洲无线观看免费| 亚洲国产色片| 亚洲综合色惰| 欧美+日韩+精品| 精品人妻熟女av久视频| 精品一区二区免费观看| 在线精品无人区一区二区三 | 日韩在线高清观看一区二区三区| 大香蕉97超碰在线| eeuss影院久久| kizo精华| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 搡女人真爽免费视频火全软件| 国产探花在线观看一区二区| 中国国产av一级| 亚洲成色77777| 久久久久精品性色| 网址你懂的国产日韩在线| 国产精品成人在线| 熟妇人妻不卡中文字幕| 丰满人妻一区二区三区视频av| 日本一本二区三区精品| 国产高清国产精品国产三级 |