急性呼吸窘迫綜合癥的體外膜肺氧合治療研究新進展

哈力旦·阿布都 ，劉子泉 ，劉燕青 ，李文莉 ，陳原森 ，王海旺 ，蔡金霞 ，張偉麗，樊毫軍

急性呼吸窘迫綜合征（Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS）相伴醫(yī)學的發(fā)展已有50多年的歷史[1]。在ARDS過去50多年的發(fā)展過程中,它一直是醫(yī)學領(lǐng)域關(guān)注的重點。2020年新冠肺炎疫情的爆發(fā)再次把ARDS推上了研究的高潮，因為重癥新冠肺炎患者被認為是ARDS。其實與新冠肺炎斗爭的這一年多的時間里，我們對ARDS的診療有了一定的新的認識。

1 ARDS診斷標準

回顧ARDS50多年的發(fā)展過程，急性呼吸窘迫綜合征的名稱就經(jīng)歷了數(shù)次的改變，比如“創(chuàng)傷性濕肺”、“休克肺”、“彌漫性肺泡損傷”、“成人呼吸窘迫綜合征”，直到1992年美國胸科協(xié)會和歐洲加強護理醫(yī)學學會聯(lián)合建議用急性（Acute）取代成人（Adult），縮寫ARDS-急性呼吸窘迫綜合征才是其現(xiàn)在在用的名稱。同樣ARDS的診斷標準也不斷在完善。1992年在歐美聯(lián)席會議上（American-European Consensus Conference, AECC）第一次提出了規(guī)范化的ARDS的概念和診斷標準，廣泛應(yīng)用于臨床。但應(yīng)用過程中存在一些爭議，比如AECC標準未能考慮機械通氣及呼氣末正壓（Positive End Expiratory Pressure，PEEP）水平對氧合的影響，未能明確定義急性起病及提出相關(guān)危險因素，需要進一步改進。因此，隨著對ARDS的臨床及基礎(chǔ)研究的不斷深入，到2012年提出了柏林定義，該標準主要改變是取消了急性肺損傷（Acute lung injury，ALI）的概念，并且取消了肺動脈嵌頓壓的標準，同時進一步的完善相關(guān)指標，加入了最小的呼吸機設(shè)定條件。柏林定義還建議應(yīng)用多種方法確定心力衰竭的診斷，強調(diào)ARDS可與心源性肺水腫、液體負荷過重所導致的肺水腫并存，并且推薦行高分辨率CT檢查指導ARDS的診斷和治療。但是，隨著該標準在臨床上廣泛的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)此標準也存在一定程度的局限性，如，缺乏針對肺順應(yīng)性、肺死腔通氣量等的評估指標等等。

從病理學的角度去判斷ARDS，其本質(zhì)為彌漫性肺泡損傷（Diffuse Alveolar Damage，DAD）,電鏡下可見，損傷的Ⅰ型肺泡上皮細胞線粒體因嵴被破壞而呈空泡變，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張，板層小體變性、壞死。發(fā)病數(shù)日后即可見肺間質(zhì)內(nèi)成纖維細胞及Ⅱ型肺泡上皮細胞大量增生，透明膜極化和膠原沉著，導致肺泡和間質(zhì)彌漫性纖維化。在ARDS患者的尸檢中彌漫性肺泡損傷是最常見的病理改變,尤其在重度ARDS患者中，彌漫性肺泡損傷比例可達46%[2-3]。那么，ARDS的臨床標準是否可以反映其本質(zhì)？有研究顯示，以DAD為參考標準，AECC定義只能識別75%的ARDS[4]。以同樣的參考標準，符合柏林定義的患者中只有60%存在DAD[5]。到目前，柏林定義仍然是我們診斷ARDS的標準，但是隨著我們對ARDS認識的加深，ARDS的診斷標準將會更加完善。我們可能會找出特異性反映ARDS發(fā)生及其嚴重程度的生物學標志物；應(yīng)用體外傳感系統(tǒng)或者其他方法去評估肺泡通透性的變化等等。

通過明確ARDS的診斷標準，我們可以達到預(yù)防ARDS的目的；可以對ARDS進行早期積極有效的治療，為患者贏得生存機會，降低其死亡率。

2 ARDS的治療

眾所周知，ARDS并不是一種疾病，而是一種綜合征。引起ARDS的原因很多，可分為肺內(nèi)因素（直接因素）和肺外因素（間接因素）。主要包括：（1）肺內(nèi)因素：嚴重肺部感染，誤吸，肺損傷，淹溺，肺栓塞，放射性肺炎及氮氣中毒等；（2）肺外因素：嚴重感染及感染性休克，急性重癥胰腺炎，嚴重多發(fā)性創(chuàng)傷，大量輸血，體外循環(huán)，彌漫性血管內(nèi)凝血等。ARDS 起病急、病因復(fù)雜多樣，盡管其診斷及治療措施在不斷地進步，但是在世界范圍內(nèi) ARDS 的死亡率仍達40%～50%[6-7]。關(guān)于ARDS的治療到目前無特殊方法，現(xiàn)階段主要的治療方法有積極控制原發(fā)病、機械通氣、液體管理及藥物治療等。原發(fā)病的治療是ARDS治療的首要原則及基礎(chǔ)，其目的為找出導致ARDS的肺內(nèi)外致病因素并對其進行徹底治療。機械通氣主要目的是改善通氣、氧合及緩解呼吸肌疲勞并且積極預(yù)防和減少呼吸機相關(guān)肺損傷（Ventilator Associated Lung Injury，VALI）。在一些特殊情況下，如氣道阻塞、嚴重肺泡氣體交換障礙等我們可以通過血液體外循環(huán)來實現(xiàn)氣體交換。ARDS發(fā)生肺水腫時可以通過積極液體管理改善此種病理生理改變。關(guān)于ARDS的藥物治療，主要包括β受體激動劑、糖皮質(zhì)激素、白蛋白、一氧化氮吸入和表面活性物質(zhì)吸入等，目前各種研究結(jié)果均不能支持以上藥物在臨床上的常規(guī)應(yīng)用。關(guān)于ARDS治療方法比較熱門的還有間充質(zhì)干細胞治療。但是，由于ARDS患者肺功能殘余容量減小以及順應(yīng)性下降等因素，因此進行高流量氧療，無創(chuàng)通氣或有創(chuàng)機械通氣等方法支持患者的氣體交換，仍然是臨床上治療ARDS的主要手段[8]。然而，選擇何種呼吸支持模式可以更好的改善ARDS預(yù)后仍然是臨床中尚未解決的問題[9]。盡管如此，新興的科學研究已經(jīng)找到了新的治療靶點，比如缺氧、腺苷和MicroRNA信號等，這些可能為進一步找到ARDS的新藥物治療打基礎(chǔ)。

與新冠肺炎一年多的斗爭中，體外膜肺氧合（Extracorporeal Membrane Oxygenation，ECMO）在ARDS治療中的作用再次得到一定的認可。ECMO是一種持續(xù)體外生命支持手段，通過體外設(shè)備較長時間全部或部分代替心臟、肺功能，使心臟及肺得以充分休息，為心臟、肺部病變治愈及功能恢復(fù)爭取時間。ECMO總的適應(yīng)證為急性可逆性呼吸和（或）循環(huán)功能衰竭。作為循環(huán)支持主要用于急性心肌炎、急性心肌梗死導致的心源性休克和心臟手術(shù)后心源性休克的搶救、安裝心室輔助裝置、人工心臟及心臟移植前的過渡。呼吸支持方面主要包括ARDS及新生兒肺疾病的治療。替代體外循環(huán)主要用在肺移植、神經(jīng)外科、供體臟器支持、急性肺栓塞的搶救等等。那么這些適應(yīng)癥是評估ECMO上機的第一步，決定上機最主要是考慮在ECMO起生命支持期間，能否治療患者的原發(fā)病?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案（試行第六版）》[10]針對重型、危重型患者的治療中，ECMO被列入“挽救治療”：“對于嚴重ARDS患者，建議進行肺復(fù)張。在人力資源充足的情況下，每天應(yīng)進行12 h以上的俯臥位通氣。俯臥位通氣效果不佳者，如條件允許，應(yīng)當盡快考慮ECMO支持治療?！辈⑶业谄甙嬖\療方案中建議，對于吸氧濃度（Fi02）>90%，氧合指數(shù)<80 mmHg，持續(xù)3～4 h以上的ARDS患者應(yīng)實施ECMO支持[11]。

在新冠肺炎疫情期間大家最關(guān)心的問題是ECMO的上機指征，關(guān)于如何決定ECMO的上機指征及模式，我們可以在近期發(fā)表的三篇指導性文章中得到答案，見表1。

表1 危重型重癥新型冠狀病毒肺炎患者ECMO上機指征及模式[11-13]

ECMO作為一種改良的人工心肺機，輔助期間可為機體提供有效且穩(wěn)定的氣體交換及循環(huán)支持，在能夠充分糾正患者的低氧或高碳酸血癥的同時，也為肺保護策略的實施提供條件，在減少呼吸機相關(guān)性肺損傷的同時為該類患者度過疾病的急性期提供保證[14]，同時ECMO可清除體內(nèi)CO2、改善氧合，使患者的心肺得到一定的休息，為原發(fā)病的診療提供寶貴的時間。 在2項回顧性分析中,將2009年H1N1流感相關(guān)的ARDS患者轉(zhuǎn)移到ECMO中心治療是有益處的[15-16]。在2019年的一項Meta分析中，ECMO能顯著降低重度ARDS患者60 d病死率[17]。

雖然ECMO在ARDS治療過程中有很多優(yōu)勢，但是，ECMO也有許多并發(fā)癥需要我們注意，常見的并發(fā)癥有：出血、栓塞、置管相關(guān)并發(fā)癥、肝素引起的并發(fā)癥、血小板減少、肺出血、心臟栓塞及冠脈/腦部缺氧等等。專家提出，盡管ECMO是一種體外生命支持技術(shù)，我們目前應(yīng)該關(guān)注的不是ECMO是否有效，應(yīng)該考慮在什么時候和給什么樣的患者使用會更有效[18]。

3 應(yīng)用ECMO治療ARDS的新進展

ARDS的治療仍然是醫(yī)學界的一個難題。尤其是中重度ARDS的治療方面仍然存在很多不確定性。尤其是近兩年，新冠病毒大流行席卷全球，引起了大量的中重度ARDS患者，這種情況給許多國家醫(yī)療系統(tǒng)帶來了前所未有的挑戰(zhàn)。面對如此嚴峻的挑戰(zhàn)、面對新的疾病、面對新冠肺炎引起的ARDS，因國家、地區(qū)、醫(yī)療水平及條件的差別，在大流行早期出現(xiàn)了許多新問題。比如，最常見的問題之一是有些重癥ARDS患者需要進行轉(zhuǎn)院治療。轉(zhuǎn)移途中確保患者的生命安全至關(guān)重要，ECMO可改善氣體交換，快速糾正患者的低氧血癥及高碳酸血癥，在轉(zhuǎn)運途中為我們爭取一定的時間。因此建立一個完善的ECMO轉(zhuǎn)運網(wǎng)絡(luò)將會為更多的患者帶來希望。

4 應(yīng)用ECMO治療ARDS中存在的問題

雖然ECMO已逐漸成為治療ARDS的主要方法之一。但是，比起發(fā)達國家，ECMO在國內(nèi)開始應(yīng)用于臨床比較晚，而且開始主要用于心臟疾病的體外支持，用于呼吸衰竭源于2009年新型H1N1流感在國內(nèi)的流行和重癥病例的集中出現(xiàn)[19]。新冠肺炎疫情的爆發(fā)讓我們更加深刻的認識到ECMO在重癥ARDS中應(yīng)用的重要性。但是在ECMO應(yīng)用實踐中我們還有許多問題亟待解決。（1）ECMO設(shè)備制作技術(shù)及科研能力方面：ECMO設(shè)備制作是一項涉及多個學科的復(fù)雜技術(shù)、而且制作ECMO的核心技術(shù)依然掌握在美國、德國、意大利等國家。因ECMO成本高，很多患者仍然在使用ECMO方面受到經(jīng)濟條件限制。因此我國目前尚處于開展 ECMO 技術(shù)的初期，其應(yīng)用呈現(xiàn)出設(shè)備依賴進口、技術(shù)資源分布不均、病例數(shù)較少且成功率較低的現(xiàn)狀[20-22]。（2）ECMO團隊建設(shè)方面：ECMO治療對醫(yī)護人員、技術(shù)及設(shè)備要求高，需要在成熟的 ECMO 治療中心才能最大程度確保其救治效果[23-24]。一些重癥ARDS患者或其他在ECMO適應(yīng)癥范圍內(nèi)的患者的院間轉(zhuǎn)運也需要ECMO團隊的協(xié)助。技術(shù)方面成熟的ECMO治療中心需要專業(yè)的團隊支撐，但是目前全國范圍ECMO團隊建設(shè)還是處于初級階段。（3）建立ECMO區(qū)域網(wǎng)絡(luò)方面：面對突發(fā)事件，急需在某個區(qū)域內(nèi)使用ECMO時，我們?nèi)匀蝗狈σ?guī)范化的ECMO區(qū)域網(wǎng)絡(luò)。（4）ECMO知識的普及方面：雖然我們的醫(yī)護人員對ARDS這個疾病很熟悉，但是面對應(yīng)用ECMO治療ARDS仍然存在很多空白需要補充。尤其一些基層、偏遠地區(qū)醫(yī)護人員未接觸過ECMO。仍然有許多患者，錯過使用ECMO的最佳時機。因此，在醫(yī)護人員中廣泛普及ECMO相關(guān)知識尤為重要。（5）應(yīng)用ECMO治療ARDS中出現(xiàn)的并發(fā)癥的處理方面：雖然我們在應(yīng)用ECMO的實踐中，總結(jié)了ECMO應(yīng)用過程中的常見并發(fā)癥，也為其中一些并發(fā)癥的治療找到了相應(yīng)的措施。但是由于ARDS的病因復(fù)雜、個體差異大等原因，目前仍然缺乏完整的治療并發(fā)癥的方案。

雖然ECMO為治療ARDS帶來了希望，但應(yīng)用過程中出現(xiàn)的種種問題，還需要在今后的臨床實踐中不斷探索找出解決問題答案。