老年非小細(xì)胞肺癌患者125I放射性粒子植入術(shù)后療效及對患者衰弱狀態(tài)和癌性疼痛的影響

韓曉燕 方 曙 張妍蓓

近年來，肺癌發(fā)病率、死亡率已居中國惡性腫瘤之首，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)約占肺癌總數(shù)的80%～85%, 60歲以上年齡組占NSCLC發(fā)病數(shù)的40%。NSCLC易造成老年衰弱和癌性疼痛，老年衰弱是一種非特異性狀態(tài)，其生存的代償能力逐步衰弱，致使機體的抗應(yīng)激能力降低、易損性增加，導(dǎo)致其降低甚至喪失基本生活自理能力。癌性疼痛，也稱癌痛，可使部分患者出現(xiàn)爆發(fā)性劇烈疼痛從而飽受疾病折磨，失去治療信心甚至導(dǎo)致自殺。對于大部分首次確診即是晚期的老年肺癌患者，減緩其臨床癥狀、提高其生存質(zhì)量的姑息治療成為此類患者治療的重要措施之一。目前，針對實體腫瘤的微創(chuàng)介入治療獲得了良好的療效，其中I粒子植入治療作為一種劑量精準(zhǔn)的、不良反應(yīng)少的局部療法受到醫(yī)師及患者的廣泛青睞。本文回顧性分析了CT引導(dǎo)下I粒子靶向植入瘤體內(nèi)治療老年NSCLC患者的療效及對患者癌性疼痛和衰弱狀態(tài)的影響，以期為此類患者臨床治療方式的選擇提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年1月至2019年2月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年呼吸與危重癥科收治的80例老年NSCLC患者(男性63例，女性17例)，根據(jù)是否接受粒子局部介入治療分為試驗組和對照組，各40例，其中采取粒子植入治療聯(lián)合靜脈化療的40例患者為試驗組，僅接受靜脈化療的40例患者為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲；病理活檢為原發(fā)性病灶；拒絕手術(shù)或無手術(shù)適應(yīng)證；無肝、腎功能嚴(yán)重異常，卡氏功能狀態(tài)評分(Karnofsky，KPS)>60分，預(yù)計生存期≥3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在精神心理疾??；存在廣泛轉(zhuǎn)移病灶或嚴(yán)重合并癥；存在免疫功能紊亂、急慢性感染期、肝腎功能不全者；有凝血功能障礙(血小板≤50×10/L，凝血酶原活動度<40%，凝血酶原時間>18 s)者。兩組一般資料均衡、可比。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 試驗組

1.2.1.1 化療方案 靜脈化療方案:紫杉醇(江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字E201002,10 mL:60 mg)175 mg/m或吉西他濱(江蘇豪森藥物集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030104,0.2 g)1 250 mg/m+順鉑(江蘇豪森藥物集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040813,6 mL;30 mg)75 mg/m，21天為一個周期，所有病例均按時接受6～8個周期的靜脈化療，部分患者后續(xù)接受單藥維持治療。

1.2.1.2 粒子植入方案 物品準(zhǔn)備：I放射性籽源(君安醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041695，粒子活度0.6～0.8 mCi，半衰期59.6天)，治療計劃系統(tǒng)(Treatment planning system，TPS)(購自北京航天科霖有限公司)，穿刺針(規(guī)格為18 G)，粒子植入槍，64排螺旋CT(購買自美國GE公司)。處方劑量為110～140 Gy，粒子活度選擇0.6～0.8 mCi,在TPS指導(dǎo)下一次性植入全部粒子;在粒子植入術(shù)1周后確認(rèn)無嚴(yán)重并發(fā)癥的患者，對其給予靜脈化療。植入粒子流程：①操作前準(zhǔn)備，簽署手術(shù)知情同意書；術(shù)前3天內(nèi)行胸部CT檢查，確定瘤體的位置、大小及與周邊重要臟器的距離，將CT圖像輸入TPS由物理師和臨床醫(yī)師共同制定術(shù)前計劃，必要時可行增強CT或PET-CT以確定靶區(qū)范圍。②具體過程：首先讓患者按照TPS計劃進(jìn)行體位擺放，然后經(jīng)CT掃描再次確認(rèn)手術(shù)體位，使用柵欄定位器及皮膚記號筆標(biāo)記進(jìn)針點同時記錄進(jìn)針角度，根據(jù)計算機上測量的各點進(jìn)針深度，插入植入針在確定病灶遠(yuǎn)端位置后依次以0.5 cm間距進(jìn)行退針并將最后一顆粒子植入在病灶邊緣處，確保治療范圍。為驗證植入結(jié)果是否符合術(shù)前計劃，在術(shù)中及術(shù)后可行CT掃描，再分析驗證其結(jié)果，必要時進(jìn)行及時補種。③術(shù)后處理：手術(shù)完成后立即復(fù)查胸部CT，了解是否出現(xiàn)血、氣胸等并發(fā)癥，并給予止血、吸氧等處理措施，24小時內(nèi)密切嚴(yán)密監(jiān)測生命體征，避免遲發(fā)性氣胸發(fā)生。

1.2.2 對照組 靜脈化療方案：順鉑75 mg/m+紫杉醇175 mg/m或吉西他濱1 250 mg/m，21天為一個周期，按期進(jìn)行連續(xù)化療直至患者評分無法繼續(xù)化療或者死亡。所有病例均接受6～8個周期的靜脈化療，部分患者接受單藥維持治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 近期臨床療效 在治療后第6個月對兩組患者隨訪復(fù)查胸部 CT，采取實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)對腫瘤治療進(jìn)行療效評估，標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)，其中CR+PR為有效,有效率=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 衰弱狀態(tài)評價 在治療前及治療后1、6個月分別采用Fried衰弱表型量表(frailty phenotype，F(xiàn)P)進(jìn)行衰弱評估，計算每個患者的FP評分，統(tǒng)計兩組患者衰弱評分情況。該FP量表是美國Fried教授以“衰弱循環(huán)”基礎(chǔ)理論發(fā)明的，包括5個評價指標(biāo)：握力下降、低體力活動、自述疲乏感、步速緩慢和無意識體質(zhì)量下降，其中達(dá)到一項標(biāo)準(zhǔn)計1分，劃分標(biāo)準(zhǔn)分為：0分為非衰弱，1～2分為衰弱前期，3～5分為衰弱。

1.3.3 癌痛評價指標(biāo) 治療前及治療后1、6個月對患者癌痛程度通過視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)進(jìn)行評估。癌痛評價標(biāo)準(zhǔn)如下：1～3分為輕度疼痛；4～6分為中度疼痛；7～10分為重度疼痛。計算每個患者的VAS評分,統(tǒng)計兩組患者癌痛評分情況。

1.3.4 隨訪 起始事件定義為患者首次治療時間,終點事件定義為隨訪結(jié)束、死亡或失訪。從起始事件到終點事件的間隔定義為生存時間,以月計算。以下情況做截尾處理：失訪、死于其他原因或隨訪結(jié)束時依舊存活的患者作為刪失。隨訪到2020年2月并且記錄死亡患者的死亡時間，比較兩組生存時間。

2 結(jié)果

2.1 療效比較 試驗組40例患者均成功完成手術(shù)，每例患者植入粒子數(shù)量為30～180粒。在治療后6月，試驗組臨床治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0.001)。見表2。

表2 兩組臨床療效對比

2.2 衰弱狀態(tài)比較 兩組不同時間點FP評分進(jìn)行重復(fù)測量資料方差分析,組間FP評分水平存在差異(

P

<0.05)，同時存在時間效應(yīng)(

P

<0.05),不存在交互效應(yīng)(

P

>0.05)。見表3。

表 3 兩組不同時間點FP評分對比分)

2.3 癌痛評分比較 兩組不同時間點VAS評分進(jìn)行重復(fù)測量資料方差分析,組間VAS評分水平存在差異(

P

<0.05), 同時存在時間效應(yīng)(

P

<0.05)，不存在交互效應(yīng)(

P

>0.05)。見表4。

表4 兩組不同時間點VAS評分比較分)

2.4 生存情況比較 兩組患者生存時間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

χ

=4.239，

P

=0.039)。見圖1。

圖1 80例老年NSCLC患者生存曲線

3 討論

I放射性粒子瘤體內(nèi)永久性植入術(shù)是將持續(xù)釋放γ射線的I放射性粒子近距離照射腫瘤細(xì)胞，對細(xì)胞內(nèi)DNA、蛋白質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)性摧毀，阻斷其有絲分裂導(dǎo)致細(xì)胞壞死。該方法的療效在前列腺癌的治療中得到充分驗證。本研究經(jīng)CT引導(dǎo)I粒子對晚期老年NSCLC患者進(jìn)行瘤體內(nèi)靶向性植入局部介入治療，試驗組患者自接受治療后第6個月總有效率為65.00%，對照組為30.00%，兩組差異顯著(

P

<0.05)，提示局部介入治療聯(lián)合靜脈化療的近期臨床療效更好，與國外相關(guān)報道結(jié)果一致。近距離放療在快速殺死癌細(xì)胞的同時，大量減少了某些抑制性基因的表達(dá)，從而間接增加了化療敏感性。此外，通過生存曲線分析，試驗組生存時間長于對照組(

P

<0.05)，說明局部介入治療聯(lián)合靜脈化療治療老年NSCLC患者的遠(yuǎn)期臨床療效也優(yōu)于單純靜脈化療，和Zhang等結(jié)果一致。絕大部分老年NSCLC患者在腫瘤治療過程中呈現(xiàn)出不同程度的衰弱狀態(tài)。衰弱是老年人由于多因素干擾或破壞導(dǎo)致新陳代謝、神經(jīng)肌肉及免疫系統(tǒng)等方面生理儲備能力下降而出現(xiàn)的一種綜合征。一旦發(fā)生衰弱，老年患者致殘率、死亡風(fēng)險增加，適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施可延緩或糾正衰弱狀態(tài)的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，兩組不同時間點FP評分存在組間和時間效應(yīng)(

P

<0.05)，說明局部介入治療聯(lián)合靜脈化療較單一靜脈化療可以扭轉(zhuǎn)衰弱趨勢，降低臨床不良事件的發(fā)率，這與張慧鑫等研究結(jié)論一致。與此同時，本研究結(jié)果還顯示，兩組不同時間點VAS評分存在組間和時間效應(yīng)(

P

<0.05)，這說明隨著時間延長，病灶經(jīng)粒子局部放射后縮小，其致癌痛的能力減弱，達(dá)到緩解疼痛的效果越明顯，這與杜鵬等研究結(jié)果一致。I放射性粒子局部介入治療癌痛的可能原理：腫瘤細(xì)胞能夠被粒子快速精準(zhǔn)削弱，瘤體較前明顯縮小，壓迫的臟器及神經(jīng)得到緩解，亦或減輕了腫瘤對周圍組織的牽扯；癌細(xì)胞壞死、浸潤會導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，引起5-羥色胺、緩激肽、前列腺素等炎癥因子的釋放，通過殺死癌細(xì)胞能夠降低炎癥反應(yīng)，減少致痛因子的生成；放射線加速瘤體及周圍血管、組織纖維化程度，阻斷炎癥因子向外釋放。

綜上所述，老年NSCLC患者行放射性粒子植入療效顯著，不僅可以有效緩解癌性疼痛，還能明顯改善患者衰弱狀態(tài)及生存質(zhì)量。但本研究也存在一定的局限性，如樣本量小、隨訪時間短和納入患者病理類型單一等，后續(xù)擬增加樣本量、延長隨訪時間、設(shè)計更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶匝芯恳则炞C本研究結(jié)論。