乳腺癌新輔助化療的療效研究進(jìn)展

左貴丹 曾繁余 劉美蓮 張高峰 王光麗

近年來，全球癌癥調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌發(fā)病率位居全球女性惡性腫瘤之首，且發(fā)病率和病死率呈逐年上升的趨勢。乳腺癌的治療已經(jīng)從以外科局部區(qū)域控制為主發(fā)展到以多學(xué)科管理為重點(diǎn)的系統(tǒng)治療。其中，新輔助化療(neoad juvant chemotherapy，NACT)是指在手術(shù)治療或放療前進(jìn)行的化療、內(nèi)分泌治療和分子靶向治療等全身藥物治療。經(jīng)過數(shù)十年對乳腺癌系統(tǒng)治療的研究，NACT在乳腺癌患者的治療方案選擇、臨床療效評價、預(yù)后評估指標(biāo)、降低復(fù)發(fā)率、改善自我形象等方面的意義得到了強(qiáng)有力的證實(shí)。

1 乳腺癌患者使用NACT的治療理論

NACT已被證實(shí)在局部晚期和無法手術(shù)的乳腺癌患者中具有很大的臨床價值。早期研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前進(jìn)行化療不僅可以縮小患者腫瘤原發(fā)病灶大小，還可以明顯改善患者的預(yù)后及生存質(zhì)量，為中晚期腫瘤患者難以進(jìn)行根治手術(shù)的臨床難題帶來希望。NACT通過縮小腫瘤原發(fā)病灶，以便于更好地區(qū)分腫瘤和健康組織，使外科手術(shù)對腫瘤周圍的組織損傷更小，最終允許根治性手術(shù)或更保守的手術(shù)干預(yù)。NACT的作用機(jī)制就是通過殺滅外周存在的腫瘤微轉(zhuǎn)移細(xì)胞，從而改善乳腺癌術(shù)后患者的預(yù)后，最終實(shí)現(xiàn)延長患者生存期的目的。

2 NACT的臨床與生化評價指標(biāo)

2.1 病理完全有效率(pathological complete response，PCR) PCR是指在乳腺和腋窩都沒有檢測到殘余的腫瘤組織。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，通過NACT達(dá)到PCR的患者可獲得更好的預(yù)后，尤其是對于三陰性和Her-2陽性的乳腺癌患者，其總生存期(overall survival，OS)和無病生存期(disease free survival, DFS)顯著延長。Graziano等研究發(fā)現(xiàn)，外周中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率和血小板/淋巴細(xì)胞比率的水平可用于預(yù)測乳腺癌患者在接受NACT后的PCR。此外，Wunderle等研究發(fā)現(xiàn)，BRCA1/2基因突變狀態(tài)可導(dǎo)致乳腺癌對NACT有更好的反應(yīng)，PCR是無復(fù)發(fā)生存期和OS的主要預(yù)測因子，與BRCA1/2突變狀態(tài)無關(guān)。因此，PCR是一個強(qiáng)有力的預(yù)后指標(biāo)，且被用作許多試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)。

2.2 病理及生物標(biāo)志物 選用病理或生物標(biāo)志物進(jìn)行NACT的療效評價是近年來1種新型的評價手法，目前，已有多種標(biāo)志物被用于NACT的預(yù)后預(yù)測和療效監(jiān)測。Li等提出：血清中可溶性程序性死亡蛋白1和可溶性程序性死亡蛋白配體1的水平可作為一種無創(chuàng)生物標(biāo)志物，用于評估三陰性乳腺癌患者在接受NACT前的預(yù)后和預(yù)測三陰性乳腺癌患者對NACT的臨床反應(yīng)。Denduluri等研究發(fā)現(xiàn)，對于HR陽性的乳腺癌患者，使用新輔助內(nèi)分泌治療，Ki-67的變化和術(shù)前內(nèi)分泌預(yù)后指數(shù)也可作為有效的生物標(biāo)記物。Liu等研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ZR1可作為乳腺癌NACT一種新的生物標(biāo)記物，其表達(dá)水平與乳腺癌NACT的效果顯著相關(guān)，并建議臨床上可使用FZR1免疫組化評分來預(yù)測NACT的效果。此外，前瞻性試驗(yàn)研究表明：EndoPredict12基因MS可以作為預(yù)測HR陽性、Her-2陰性的早期乳腺癌患者在接受NACT后的治療反應(yīng)，低MS表達(dá)的腫瘤患者不太可能從NACT中受益，從而可以識別出NACT治療反應(yīng)差的患者，最終幫助患者進(jìn)行個性化的選擇治療。但是，這些病理或生物標(biāo)志物在評估NACT的療效上仍缺乏足夠的特異性和靈敏度。

2.3 臨床腫瘤反應(yīng) 目前影像技術(shù)的進(jìn)步已經(jīng)成為能準(zhǔn)確評估臨床腫瘤反應(yīng)不可或缺的一部分，包括諸如二維或三維乳房X線、超聲、磁共振成像、核醫(yī)學(xué)技術(shù)(PET、PEC-CT、PET-MRI)等。美國的前瞻性多中心試驗(yàn)研究表明，通過乳腺腫瘤在磁共振表觀擴(kuò)散系數(shù)的變化可用于早期預(yù)測乳腺癌NACT的PCR。同時，我國有研究者提出，采用多參數(shù)半定量超聲檢查技術(shù)能較準(zhǔn)確評估乳腺癌患者NACT后臨床療效，并與術(shù)后病理結(jié)果具有較高的相關(guān)性。最近，McKinney等報道稱，經(jīng)過深度學(xué)習(xí)的人工智能能夠比放射科醫(yī)師更早更準(zhǔn)確地通過影像學(xué)識別乳腺癌，同時在早期也減少了假陽性結(jié)果的發(fā)生?？傊?，這些影像技術(shù)為NACT治療前后及治療過程中的臨床腫瘤反應(yīng)都提供了非常重要的依據(jù)。

2.4 淋巴結(jié)情況 在乳腺癌患者臨床檢查中，若存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則提示患者預(yù)后較差。臨床經(jīng)驗(yàn)表明，生存期在8年以內(nèi)的乳腺癌患者，DFS隨著轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量的增多而呈現(xiàn)下降的趨勢。研究表明，腋窩淋巴結(jié)殘余腫瘤的存在肯定增加了復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險。目前，大多數(shù)研究證實(shí)，在接受NACT治療的患者中，腋窩淋巴結(jié)狀況的評估是一個重要預(yù)后因素，對于淋巴結(jié)陽性的患者，在接受NACT后達(dá)到乳腺和淋巴結(jié)PCR，其預(yù)后好于達(dá)到乳腺或淋巴結(jié)PCR，但與接受治療后均未達(dá)到乳腺和淋巴結(jié)PCR的患者相比，這些患者的預(yù)后則更好。因此，醫(yī)學(xué)界已經(jīng)接受腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的評估是NACT必不可少的指標(biāo)。

3 乳腺癌患者NACT的常用治療方案

3.1 Her-2陽性乳腺癌NACT方案 臨床研究證實(shí)，對于Her-2陽性患者行NACT，靶向治療聯(lián)合化療與單用化療相比能顯著提高PCR。目前普遍認(rèn)為，凡符合單靶治療的患者都可考慮選用雙靶治療。根據(jù)CSCO乳腺癌診療指南推薦，NACT首選TCbHP(注：T為紫杉類；Cb為卡鉑；H為曲妥珠單抗；P為帕妥珠單抗)方案。2020年，Shao等發(fā)布的PEONY研究，驗(yàn)證了亞洲人群中THP方案的有效性和安全性，因此，THP方案也可作為Her-2陽性患者的NACT方案。此外，依據(jù)2019年發(fā)布的GBG69研究結(jié)果，提示NACT中白蛋白紫杉醇比溶劑型紫杉醇有更高的PCR，同時能夠改善患者DFS。因此，NACT中也可以選用。

3.2 Her-2陰性乳腺癌NACT方案 原則上，蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類治療有效者，應(yīng)該按照既定方案完成NACT，但那些療效欠佳的可手術(shù)患者，應(yīng)考慮更換化療方案。如部分初始使用AT方案效果欠佳的患者，可選擇NP方案，序貫治療療效欠佳時，應(yīng)調(diào)整治療方案并及時手術(shù)。三陰性患者完成術(shù)前治療未達(dá)到PCR者，術(shù)后可給6～8周期的卡培他濱。研究表明，鉑類可以增加三陰性乳腺癌患者術(shù)前化療的PCR，但由于隨機(jī)對照Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)不多，因此，暫時并不常規(guī)推薦含鉑方案作為三陰性乳腺癌NACT。但年輕三陰性乳腺癌患者，尤其有BRCA突變時，可考慮術(shù)前采用含鉑方案。

4 NACT的優(yōu)勢

4.1 早期的全身治療作用 循證醫(yī)學(xué)研究提示，在乳腺癌治療歷史中，盡管對于局部治療的理念不斷深入，手術(shù)的范圍也在持續(xù)地擴(kuò)大，但患者的實(shí)際生存率并沒有得到明顯改善，術(shù)后仍然存在較高的復(fù)發(fā)率。重要的原因是，患者外周殘留微小病灶，因此，必須實(shí)現(xiàn)早期、有效的控制，這也將直接關(guān)系到患者的長期生存及生活質(zhì)量。NACT正是基于該治療目的，對早期控制乳腺癌患者并發(fā)的微小病灶進(jìn)行全身范圍的消除。

4.2 降低臨床分期 對于乳腺癌患者的預(yù)后及生存質(zhì)量，乳腺原發(fā)病灶大小及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是直接影響因素。同時，是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移也在乳腺癌患者的臨床分期中起到一定的影響。NACT在近10年中，實(shí)現(xiàn)了局部進(jìn)展期乳腺癌患者治療的重大突破。腫瘤組織直徑>3 cm且臨床分期在Ⅲ期及以上的乳腺癌患者進(jìn)行NACT后，可以使腫瘤腫塊消失率>50%，總體有效率>90%，在該研究中，共有15%以上的患者達(dá)到PCR，5年生存率>75%。因此，NACT具有降低臨床分期的作用，使部分中晚期乳腺癌患者獲得可手術(shù)的機(jī)會，或使得可手術(shù)患者進(jìn)一步縮小手術(shù)范圍。

4.3 提高保乳率 對于局部進(jìn)展期乳腺癌患者實(shí)施NACT后獲得保乳率的可能性研究，是90年代以來在乳腺癌治療中最重要的課題之一。NSABP-B18研究作為全球規(guī)模最大的一期、二期乳腺癌NACT、術(shù)后輔助化療的隨機(jī)試驗(yàn)，盡管PCR低，但獲得保乳手術(shù)機(jī)會的患者從60%增加到68%。這一結(jié)果在近年其他NACT的研究中均得到了證實(shí)，甚至部分研究得到的保乳率更高。對于有效降低保乳復(fù)發(fā)率的手段分析，主要是由于在完成NACT后，會有一部分的殘存癌巢或原位癌在瘤床周圍，但是否存在殘留，殘留物的成分及量都不能完全確定。因此，對乳腺組織進(jìn)行部分切除，并在手術(shù)過程中對切緣是否存在瘤體殘留進(jìn)行正確評價，以及配合術(shù)后的輔助化療成為乳腺癌患者治療的最佳選擇。

5 NACT與免疫治療

乳腺癌屬于免疫治療中的“冷”腫瘤，免疫抑制劑采用單藥治療的前期探索性研究結(jié)果不理想，以至于獲益人群十分受限。Cortazar等研究表明，化療可通過誘導(dǎo)宿主免疫原性細(xì)胞死亡和抗腫瘤免疫反應(yīng)來抑制腫瘤生長。Schmid等三期臨床試驗(yàn)表明，免疫治療與化療的聯(lián)用將極大改善晚期三陰性乳腺癌患者的預(yù)后。表明NACT將可能作為一種重要的免疫調(diào)節(jié)器，從而改變某些乳腺癌亞型患者的免疫環(huán)境，讓更多患者能夠從化療與免疫聯(lián)合的治療中大量獲益，最終延長患者的生存期，提高患者的生存質(zhì)量。

6 展望

相信隨著醫(yī)學(xué)水平的提高及抗癌藥物的不斷進(jìn)步，NACT能夠使乳腺癌患者的預(yù)后及生存質(zhì)量再進(jìn)新臺階，更為抱有保乳希望的乳腺癌患者帶來藥物治療的新希望，這一點(diǎn)在獲得PCR的乳腺癌患者所表現(xiàn)出的良好遠(yuǎn)期預(yù)后中可以證明。然而，這也需要新的、更具預(yù)測性的病理或生物標(biāo)記物聯(lián)合影像技術(shù)來進(jìn)一步評估NACT的療效。同時NACT也面臨著許多不足之處亟待解決，如最適宜化療周期方案的選擇、臨床療效指標(biāo)的制定、如何與免疫治療更好的聯(lián)合、NACT對乳腺腫瘤微環(huán)境的影響等，這一系列問題仍有待進(jìn)一步探索。