重癥COVID-19預測模型的建立和評價

余建峰 龍 利 張繼波 覃慧群 金 晟 劉 浩 徐 敏

目前已在全世界范圍內流行的新型冠狀病毒性肺炎(novel coronavirus pneumonia，NCP)，世界衛(wèi)生組織命名為COVID-19，對人類生活和經(jīng)濟產(chǎn)生了嚴重的不良影響。確診的COVID-19患者中，重癥患者占比18.1%，死亡率約4.3%。臨床醫(yī)師如果能夠盡早識別哪些病例會進展至重/危重型，對早期采取積極的干預措施極為有利。早在2020年1月份就有學者首次報道了COVID-19患者的臨床特征，發(fā)現(xiàn)重癥患者與非重癥患者比較，前者血漿中白細胞介素-2、白細胞介素-7、白細胞介素-10及腫瘤壞死因子-α等細胞因子水平均高于后者。Liang等通過單因素分析后發(fā)現(xiàn)X線異常、高齡、呼吸困難、有慢阻肺史、存在多個合并癥、癌癥史等是患者進展至重/危重型病例的危險因素，所有納入的變量均與疾病的進展獨立相關，可早期提示疾病的不良結局。但這些研究均為單因素分析，未考慮混雜因素的影響。因此，通過多個變量分析重癥COVID-19的高危因素，并由此建立一個可預測重癥病例發(fā)生的模型很有必要。本研究旨在通過多因素分析得出重癥病例發(fā)生的獨立危險因素，并運算出聯(lián)合預測因子建立預測模型，以幫助臨床醫(yī)師對重/危重型COVID-19患者進行早期識別及干預，從而降低死亡率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年1月1日至3月10日于湖北省武漢市江漢大學附屬湖北省第三人民醫(yī)院確診為COVID-19的350例住院患者的基線臨床資料，參照《新型冠狀病毒性肺炎(試行第七版)》的分型標準進行臨床分型：輕型定義為臨床癥狀輕微，影像學未見肺炎表現(xiàn)。普通型定義為具有發(fā)熱、呼吸道等癥狀，影像學可見肺炎表現(xiàn)。符合下列任何一條定義為重型：①出現(xiàn)氣促，呼吸頻率≥30次/分；②靜息狀態(tài)下，指氧飽和度≤93%；③動脈血氧分壓(arterial partial pressure of oxygen，PaO)/吸氧濃度(fraction of inspired oxygen，F(xiàn)iO)≤300 mmHg(正常值為400～500 mmHg)(1 mmHg≈0.133 kPa)。符合以下情況之一者定義為危重型：出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機械通氣；出現(xiàn)休克；合并其他器官功能衰竭需要ICU監(jiān)護治療。排除標準：入院時已確診的重型/危重型病例36例。納入標準：入院時確診為輕型/普通型的314例患者。

1.2 方法 收集患者以下資料：年齡、性別、身體質量指數(shù)(body mass index，BMI)、是否吸煙飲酒、合并癥、入院時實驗室檢驗結果[白細胞計數(shù)、血紅蛋白、中性粒細胞絕對值、嗜酸性粒細胞絕對值、淋巴細胞絕對值、血小板計數(shù)、血漿白蛋白、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、D二聚體(D-dimer，DD)、B型尿鈉肽(B-type Natriuretic peptide，BNP)、紅細胞沉降率(erythroeyte sedimentation rate，ESR)、血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A，SAA)]以及住院期間病情是否進展為重癥等。將314例患者按住院后是否進展至重癥，分為重癥組和非重癥組。采用二元logistic回歸分析重癥患者的獨立危險因素，并由此運算出聯(lián)合預測因子(L)，進一步構建預測模型，采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線對聯(lián)合預測因子的診斷價值進行驗證。

2 結果

2.1 兩組一般資料及實驗室指標比較 兩組年齡、BMI、CRP、DD、BNP、2型糖尿病病史占比情況、白細胞計數(shù)、嗜酸性粒細胞絕對值、淋巴細胞絕對值、血漿白蛋白比較，差異均有統(tǒng)計學意義(

P

均<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料及實驗室指標比較

2.2 logistic回歸分析 以患者是否進展為重癥作為因變量(是=1，否=0)，將單因素分析中差異顯著(賦值情況：有2型糖尿病史=1，無2型糖尿病史=0，其余指標以原值錄入)的指標，采用向前LR法帶入二元logistic回歸分析中，引入水準α=0.05，剔除水準α=0.10。結果顯示，年齡增大、BMI升高、白細胞計數(shù)降低、血漿白蛋白降低、CRP升高及DD升高為重癥COVID-19的獨立危險因素。見表2。

表2 COVID-19重癥患者危險因素的多因素logistic回歸分析值

2.3 模型建立 納入二元logistic回歸分析得出的年齡、BMI、白細胞計數(shù)、血漿白蛋白、CRP及DD 6個危險因素，并根據(jù)此6個危險因素建立聯(lián)合預測因子(L)模型，模型建立：L=0.129×年齡+0.853×BMI-0.657×白細胞計數(shù)-0.368×血漿白蛋白+0.028×C反應蛋白+0.245×D-二聚體。臨界值為12.90，表明L>12.90即可預測重癥COVID-19的發(fā)生。

2.4 模型評價 將各自變量和聯(lián)合預測因子進行ROC曲線分析，結果顯示，聯(lián)合預測因子預測COVID-19患者發(fā)生重癥的AUC為0.985(95%CI:0.974～0.996)，約登指數(shù)為0.884，截斷點為12.90，敏感度為93.4%，特異度為95.0%。見表3、圖1。

圖1 聯(lián)合預測因子預測重癥COVID-19的ROC曲線

表3 各變量對重癥COVID-19的預測價值

3 討論

本中心進展至重癥病例的比例相較其他中心所報道的明顯增高，可能與武漢早期疫情爆發(fā)，醫(yī)療資源被擠兌無法提供足夠的醫(yī)療服務有一定關系，還可能與有選擇性的收治病患有關，因為自2020年2月5日開始中國武漢建立了方艙醫(yī)院，集中收治輕型患者，導致三甲醫(yī)院收治的COVID-19患者中輕型比例明顯減少。

隨著年齡的增大，人體免疫力會逐漸下降，更容易發(fā)生感染甚至死亡。與Wang等學者的研究結果一致，本研究顯示重癥組年齡明顯大于非重癥組，logistic回歸分析顯示年齡是發(fā)生重癥的獨立危險因素。這一發(fā)現(xiàn)也與金坤等學者的結論一致，該研究通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)包括年齡在內的多種危險因素對判定COVID-19患者的嚴重程度具有一定價值。本研究也與Zheng等學者的一項薈萃分析的結果一致，該研究發(fā)現(xiàn)65歲以上的COVID-19患者發(fā)生不良進展的風險是65歲以下的患者的6.06倍。

本研究表明BMI是COVID-19患者發(fā)展至重/危重型的獨立危險因素，一項薈萃分析也有相似的結論，該研究表明BMI超過25 kg/m的COVID-19患者的死亡風險更高(比值比為7.6)，且原因可能與肥胖導致各種免疫細胞的應答出現(xiàn)損傷有關。已有研究表明，嚴重的肥胖會損傷支氣管功能，更容易出現(xiàn)呼吸道感染。Almond等學者證實，肥胖癥與2009年H1N1的大流行后的嚴重后果有關。Louie等學者則發(fā)現(xiàn)在BMI超過30 kg/m的肥胖患者中，H1N1感染導致的死亡風險顯著增加(比值比為3.1)，BMI超過40 kg/m的患者其死亡風險更高(比值比為7.6)。Phung 等學者對BMI與肺炎的關系進行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)BMI與社區(qū)獲得性肺炎的危險性呈J型關系，而BMI與流感病毒肺炎的危險性呈U型關系。關于肥胖導致感染的機制研究，有學者通過動物實驗模型發(fā)現(xiàn)，飲食誘導的肥胖小鼠感染流感病毒后具有更高的死亡率。另有學者發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠產(chǎn)生更嚴重的肺部炎癥和損傷，其體內細胞毒性CD8+T細胞的數(shù)量增加，抑制性T調節(jié)細胞減少，與瘦小鼠相比，感染流感病毒的肥胖小鼠的免疫應答出現(xiàn)下降。另外，人血管緊張素轉換酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)受體對2019新型冠狀病毒(SARS-COV-2)有極高的親和力，脂肪組織中ACE2受體的表達水平高于肺組織，由于肥胖患者脂肪組織質量較大，故會表達更多的ACE2受體，這也可以解釋肥胖的COVID-19患者更容易進展至重癥的原因。

本研究logistic回歸分析顯示，白細胞降低、血漿白蛋白降低、C反應蛋白升高為進展至重/危重型的獨立危險因素。Huang等曾報道過，在COVID-19早期階段，可出現(xiàn)白細胞計數(shù)下降。Zhang等通過納入4 203名患者進行薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，白細胞升高、CRP升高以及血漿白蛋白降低屬于COVID-19患者較為常見的血液指標異常，其中白細胞升高可預測ICU入院以及死亡率，本研究與該學者的結論相反，顯示白細胞升高為保護因素，推測可能與白細胞計數(shù)容易受到治療藥物或其他不明原因的影響，本研究所收集的白細胞計數(shù)均為患者入院當天的基線水平，受影響較小。

與Wu等的一項回顧性分析結果相仿，本研究顯示DD在重癥組患者中顯著高于非重癥組，且logistic回歸分析顯示DD為進展至重/危重型的獨立危險因素。有學者對183例COVID-19患者的常規(guī)凝血指標進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，死亡患者入院時的血漿纖維蛋白原降解產(chǎn)物和DD水平均顯著高于生存患者，目前DD引起COVID-19患者的不良預后的具體分子機制尚不清楚，但推測可能因SARS-C0V-2通過復雜的病理生理過程引起血液高凝狀態(tài)，并且在凝血過程中發(fā)揮促凝作用，從而引起不良后果。

本研究為單中心回顧性研究，且樣本量偏少，具有一定的局限性。因方艙醫(yī)院建立后本中心就不再收治輕型患者，存在一定的選擇偏倚。本研究通過對COVID-19患者的臨床指標進行單因素及多因素分析，顯示年齡偏高、BMI偏高、白細胞計數(shù)下降、血漿白蛋白下降、CRP升高、DD升高是發(fā)生重癥的獨立危險因素。提示我們在臨床工作中，需高度關注患者的上述臨床指標，對重/危重型COVID-19患者進行早期識別、早期干預，以最大程度降低死亡率。本研究運算出的預測模型對于重癥COVID-19患者的診斷和早期治療避免不良結局有一定的臨床指導意義。