消銀顆粒聯(lián)合窄譜中波紫外線照射治療尋常型銀屑病Meta分析*

蔣琴，王起成，鄧涵杰，周玉媛

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬桂林醫(yī)院，廣西 桂林 541000；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530000；3.廣西壯族自治區(qū)皮膚病防治研究所，廣西 南寧 530000

銀屑病是一種與免疫異常有關(guān)的慢性炎癥性皮膚病，可伴有全身多系統(tǒng)損害，病情反復(fù)難愈［1］，中醫(yī)常稱之為“白疕”。近年來，銀屑病發(fā)病率逐漸上升，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國銀屑病患病率增長至0.47%，可能跟生活壓力變大、環(huán)境污染、抗生素濫用等有關(guān)［2］。目前，銀屑病發(fā)病原因及機(jī)制尚未明確，臨床上治療手段多樣，療效雖值得肯定，但卻因人而異，且更多的患者對于西藥帶來的不良反應(yīng)及耐藥性等有一定的排斥態(tài)度［3］。銀屑病可分為尋常型屑病、膿皰型銀屑病、關(guān)節(jié)型銀屑病和紅皮型銀屑病，其中尋常型銀屑病最常見。消銀顆粒是由生地黃、赤芍、牡丹皮等13味中藥配制而成的中成藥，臨床常用于治療尋常型銀屑病，具有清熱涼血、祛風(fēng)止癢的功效［4］。窄譜中波紫外線照射對尋常型銀屑病有著不錯的療效，具有不良反應(yīng)小、價格低廉等優(yōu)點(diǎn)，患者依從性較好［5-6］。銀屑病治療強(qiáng)調(diào)聯(lián)合用藥、內(nèi)外治相結(jié)合，目前尚未有消銀顆粒聯(lián)合窄譜中波紫外線照射治療尋常型銀屑病的系統(tǒng)評價，對其有效性與安全性存疑。本文旨在系統(tǒng)評價消銀顆粒聯(lián)合窄譜中波紫外線照射治療尋常型銀屑病的有效性與安全性，以期為臨床醫(yī)生提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為消銀顆粒、窄譜中波紫外線照射、銀屑病、白疕、隨機(jī)對照；英文檢索詞為Xiao Yin granules、Narrow band ultraviolet B、NB-UVB、UVB、ultraviolet、Psoriasis、Randomized controlled、Randomized。根據(jù)不同文獻(xiàn)庫，采用主題詞結(jié)合自由詞檢索的方式檢索，檢索時間均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2019年7月。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究類型為消銀顆粒聯(lián)合窄譜中波紫外線照射治療尋常型銀屑病的隨機(jī)對照試驗(yàn)，語言為中文、英文，地區(qū)不限。（2）研究對象為尋常型銀屑病患者，診斷符合《中國臨床皮膚病學(xué)》制定的尋常型銀屑病診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用消銀顆粒配合窄譜中波紫外線照射治療，對照組采用消銀顆?；蛘V中波紫外線照射等常規(guī)治療手段。（4）結(jié)局指標(biāo)：①有效率，根據(jù)原始文獻(xiàn)的具體細(xì)則定義；②治愈率，原始文獻(xiàn)所提及；③復(fù)發(fā)率，隨訪6個月以上；④炎癥因子，包括白細(xì)胞介素（interceukin，IL）-17、IL-23；⑤安全性，主要指肝腎功能。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)①綜述、會議報(bào)告、病例報(bào)告和數(shù)據(jù)無法提取利用者；②干預(yù)措施不符合要求者；③數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn)；④文獻(xiàn)結(jié)果與本文結(jié)局指標(biāo)無關(guān)者；⑤診斷和研究類型不符的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取由2位研究員按照文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立對文章進(jìn)行篩選。首先閱讀標(biāo)題及摘要，對明顯不符合標(biāo)準(zhǔn)的研究予以排除，其次閱讀全文后進(jìn)一步篩選，最后兩者核對納入文獻(xiàn)，對有爭議的應(yīng)討論解決或請教其他研究者。最終納入的文章進(jìn)行信息采集，主要包括第一作者，發(fā)表時間，干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 質(zhì)量評價由上述兩位研究員根據(jù)修改后的Jadad評分量表，對納入文獻(xiàn)的質(zhì)量逐篇進(jìn)行評價打分，主要分為四個方面：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②隨機(jī)化隱藏；③盲法的使用；④退出與失訪。其中描述不恰當(dāng)甚至未描述相關(guān)部分的不打分，有描述但描述方法不嚴(yán)謹(jǐn)或模糊的計(jì)1分，描述恰當(dāng)計(jì)2分，1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究，意見不一致時則由第3位研究者來決定。同時再次由上述兩位研究員根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具進(jìn)行逐篇評價，具體包括：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②盲法的分配；③研究者、參與者的盲法；④研究結(jié)果的盲法；⑤結(jié)果的完整性；⑥選擇性報(bào)告；⑦其他偏倚。其中以“高風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”“低風(fēng)險(xiǎn)”來進(jìn)行評價，“高風(fēng)險(xiǎn)”指該部分實(shí)施方法不恰當(dāng)，“低風(fēng)險(xiǎn)”表明恰當(dāng)，“不清楚”指缺少對本部分的描述或描述不明確。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Revman5.3軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度（RR）表示，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）表示，所有資料都采用95%置信區(qū)間（CI）表示。采用χ2檢驗(yàn)來判斷結(jié)果的異質(zhì)性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05，I2＜50%時，具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；若I2＞50%時考慮存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。當(dāng)異質(zhì)性過大時，結(jié)合不同異質(zhì)性因素進(jìn)行亞組分析和敏感性分析。利用RevMan軟件繪制倒漏斗圖，評估是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究文獻(xiàn)的基本情況根據(jù)檢索策略，初步搜索到相關(guān)文獻(xiàn)63篇，其中英文文獻(xiàn)0篇，采用EndNote軟件查重后剩余27篇，閱讀題目、摘要及全文后最終共納入10篇文獻(xiàn)［8-17］，共計(jì)976例受試者，試驗(yàn)組512例，對照組464例，納入研究的基本情況見表1。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本情況

2.2 納入研究文獻(xiàn)質(zhì)量評價全部文章均明確尋常型銀屑病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中有5篇文章［9-11，13，15］選用了恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)分配方法；3篇文章［8，14，16］僅提及隨機(jī)，未詳細(xì)描述；1篇文章［17］選用了不恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)方法，按就診順序；1篇文章［12］未提及分配方法；所有文章均未提及盲法；參與人員無中途退出及失訪的情況。文獻(xiàn)質(zhì)量Jadad評分為1～4分，總的講，納入文獻(xiàn)的整體質(zhì)量不高，Jadad評分細(xì)則見表2，文章偏倚風(fēng)險(xiǎn)具體情況見圖1。

表2 Jadad評分量表

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 兩組尋常型銀屑病患者有效率Meta分析 9篇文章［8-13，15-17］提及了有效率，共904例患者，研究發(fā)現(xiàn)，納入文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性?。≒＝0.69，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：消銀顆粒配合窄譜中波紫外線照射治療尋常型銀屑病有效率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝1.33，95%CI（1.23，1.43），P＜0.000 01］，見圖2。

圖2 兩組尋常型銀屑病患者有效率森林圖

2.3.2 兩組尋常型銀屑病患者治愈率Meta分析 8篇文章［8-11，13，15-17］提及了治愈率，共822名患者，研究發(fā)現(xiàn)，納入標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性?。≒＝1.00，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：消銀顆粒配合窄譜中波紫外線照射治療尋常型銀屑病治愈率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝1.66，95%CI（1.38，2.00），P＜0.000 01］，見圖3。

圖3 兩組尋常型銀屑病患者治愈率森林圖

2.3.3 兩組尋常型銀屑病患者復(fù)發(fā)率Meta分析 僅3篇文章［10，16，17］提及了復(fù)發(fā)率，共294名患者，研究發(fā)現(xiàn)，納入標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性小（P＝0.85，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：消銀顆粒配合窄譜中波紫外線照射治療尋常型銀屑病復(fù)發(fā)率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝0.25，95%CI（0.11，0.54），P＝0.000 05］，見圖4。

圖4 兩組尋常型銀屑病患者復(fù)發(fā)率森林圖

2.3.4 兩組尋常型銀屑病患者安全性Meta分析 多篇文章講述了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，主要表現(xiàn)為紅斑、灼痛、瘙癢、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能改變等，為了探討消銀顆粒＋窄譜中波紫外線照射的安全性，故僅對納入肝、腎功能指標(biāo)的文章進(jìn)行分析，其中個別文章籠統(tǒng)提及不予納入，4篇文章［9，11，16-17］提及肝、腎功能，共536例患者（P＝1.00，I2＝0），統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：消銀顆粒配合窄譜中波紫外線照射的安全性與窄譜中波紫外線照射組相差不大，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.11），見圖5。

圖5 兩組尋常型銀屑病患者安全性森林圖

2.3.5 兩組尋常型銀屑病患者炎癥因子Meta分析3篇文章［10，12，14］報(bào)道了IL-17水平，共232例患者，研究發(fā)現(xiàn)（P＜0.000 01，I2＝99），統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：消銀顆粒配合窄譜中波紫外線照射降低IL-17水平與對照組無明顯差別，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝-10.53，95%CI（-41.33，20.28），P＝0.50］，見圖6。3篇文章［10，12，14］報(bào)道了IL-23水平，共232例患者，研究發(fā)現(xiàn)（P＜0.000 01，I2＝100），統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：消銀顆粒配合窄譜中波紫外線照射降低IL-23水平與對照組無明顯差別，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝-56.25，95%CI（-112.76，0.26），P＝0.05］，見圖7。

圖6 兩組尋常型銀屑病患者IL-17森林圖

圖7 兩組尋常型銀屑病患者IL-23森林圖

2.4 敏感性分析將固定效應(yīng)模型改為隨機(jī)效應(yīng)模型后再比較，結(jié)果無明顯變化，敏感性較?。涣硗?，主要結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性小，說明消銀顆粒聯(lián)合窄譜中波紫外線照射治療尋常型銀屑病Meta分析主要結(jié)局指標(biāo)較為可靠。

2.5 發(fā)表偏倚分析由于文獻(xiàn)數(shù)量較少，發(fā)表偏倚的判斷價值不大，僅對有效率（納入9篇文章）進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。漏斗圖可見大致對稱，發(fā)表偏倚的可能性較小，結(jié)局指標(biāo)參考價值大。見圖8。

圖8 有效率漏斗圖

3 討論

目前，銀屑病尚不能完全治愈，主要治療目的在于控制和穩(wěn)定病情，減少不良反應(yīng)的發(fā)生及提高生活質(zhì)量。銀屑病的研究日漸深入，但是患者對于常規(guī)治療方法依然不滿意，新型生物制劑對大部分銀屑病患者療效不錯，但存在價格昂貴、注射疼痛、患者依從性差等缺點(diǎn)。臨床治療尋常型銀屑病的常用藥物有甲氨蝶呤、環(huán)孢素、阿維A等，均存在一定的不良反應(yīng)、藥物依賴等現(xiàn)象，外用藥涂抹缺點(diǎn)在于皮損泛發(fā)者使用不便。

尋常型銀屑病屬中醫(yī)學(xué)“白疕病”范疇，多由血熱內(nèi)蘊(yùn)，化燥生風(fēng)，肌膚失養(yǎng)所致。消銀顆粒具有清熱涼血、祛風(fēng)止癢的作用，臨床應(yīng)用廣泛。消銀顆粒中生地黃、玄參、赤芍、金銀花、大青葉清熱解毒、涼血消斑，追本溯源、直達(dá)病因，兼且養(yǎng)陰生津、活血化瘀，已病而防變；牛蒡子、蟬蛻、防風(fēng)宣散疏風(fēng)、透疹止癢、透邪外達(dá)；苦參、白鮮皮清熱燥濕止癢；當(dāng)歸、紅花養(yǎng)血活血散瘀，有治血又治風(fēng)之意。諸藥合用，共奏清熱涼血消斑、養(yǎng)血祛風(fēng)止癢之功?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，消銀顆?？赡芡ㄟ^調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、抗炎及改善血液微循環(huán)等方面對尋常型銀屑病進(jìn)行干預(yù)治療［18］。光療中的窄譜中波紫外線照射具有調(diào)控炎癥細(xì)胞釋放、抑制細(xì)小血管增生等作用［19-20］，在臨床中常用于治療銀屑病、玫瑰糠疹、副銀屑病、濕疹等皮疹泛發(fā)性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，窄譜中波紫外線照射聯(lián)合消銀顆粒治療尋常型、關(guān)節(jié)病型銀屑病療效頗佳，可明顯縮短治療周期，減少治療所帶來的不良反應(yīng)。

現(xiàn)越來越多的臨床醫(yī)生及銀屑病患者傾向于選擇聯(lián)合療法，且消銀顆粒、窄譜中波紫外線照射不論是單獨(dú)，抑或是與其他治療手段聯(lián)合應(yīng)用治療尋常型銀屑病，都具有一定的療效。所以，消銀顆粒聯(lián)合窄譜中波紫外線照射治療銀屑病不僅符合當(dāng)今內(nèi)外合治的診療趨勢，還能減少內(nèi)服藥物的攝入，降低藥物的不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，在有效率、治愈率及降低復(fù)發(fā)率方面，聯(lián)合治療優(yōu)勢較為明顯。安全性方面，僅劉屹球等［17］發(fā)現(xiàn)2例患者出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，3例患者谷草轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，余研究人員未觀察到明顯異常，聯(lián)合治療組與窄譜中波紫外線組在安全性上無明顯差異（P＝0.11）?？紤]到窄譜中波紫外線照射組主要通過照射治療對銀屑病進(jìn)行干預(yù)，可避免肝腎損傷，故聯(lián)合治療組總體安全性較高。炎癥因子方面，兩組IL-17、IL-23下降幅度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），考慮消銀顆粒主要通過改善血液微循環(huán)等方面來對尋常型銀屑病進(jìn)行調(diào)控，窄譜中波紫外線照射可能通過調(diào)節(jié)自身免疫對銀屑病進(jìn)行干預(yù)，所以在改善炎癥因子方面，兩組下降幅度不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)論是可信的，總體研究結(jié)果較為可靠。

消銀顆粒聯(lián)合窄譜中波紫外線照射治療尋常型銀屑病的有效性與安全性較為確切，主要結(jié)局指標(biāo)較為可靠。本研究主要針對尋常型銀屑病患者，對其他類型的銀屑病患者參考價值不大，尋常型銀屑病患者臨床中占絕大多數(shù)，治療的關(guān)鍵也在于將患者病情控制在尋常型這個階段。消銀顆粒聯(lián)合窄譜中波紫外線照射治療尋常型銀屑病效果確切，不良反應(yīng)小，但納入文獻(xiàn)的質(zhì)量不高，今后應(yīng)采用更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)和更大的樣本量的隨機(jī)對照試驗(yàn)，以提供更高質(zhì)量的證據(jù)。