抵當(dāng)湯加減治療慢性腎臟病脾腎氣虛兼血瘀證臨床研究*

張敏，方立明，韋玲，謝圣芳

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210028；2.江蘇省中醫(yī)藥研究院，江蘇 南京 210028

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是由各種原發(fā)性或繼發(fā)性因素所導(dǎo)致的腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙，病程超過(guò)3個(gè)月且呈不可逆性進(jìn)展。近年來(lái)，CKD發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，2012年我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國(guó)成年人中CKD患病率達(dá)10.8%，但患者對(duì)病情的知曉率僅為12.5%［1］。CKD如果進(jìn)展至終末期腎臟病只能依賴腎臟替代治療或腎移植維持基本的生命活動(dòng)，這將給患者、家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。目前，西醫(yī)治療CKD以積極控制原發(fā)病、糾正各種并發(fā)癥為主要目的，但療效并不理想。中醫(yī)學(xué)從整體出發(fā)、辨證論治，在延緩腎功能進(jìn)展方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。筆者采用抵當(dāng)湯加減治療CKD脾腎氣虛兼血瘀證，取得滿意療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年1月至2019年12月就診于江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腎科門(mén)診的CKD患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組，每組各60例。對(duì)照組男29例，女31例；年齡（45.08±15.41）歲，病程（49.61±16.30）個(gè)月。治療組男33例，女27例；年齡（44.55±13.84）歲；病程（47.53±12.01）個(gè)月。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合KDIGO慢性腎臟疾病臨床實(shí)踐指南規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［3］脾腎氣虛兼血瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～89歲；治療前后病例資料保存完整。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)間不足1個(gè)月；伴有嚴(yán)重感染者；合并嚴(yán)重消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)及心腦血管疾病者；進(jìn)入腎臟替代治療或準(zhǔn)備接受腎移植者。

1.5 治療方法對(duì)照組根據(jù)慢性腎臟病臨床實(shí)踐診療指南給予常規(guī)西醫(yī)治療，包括：營(yíng)養(yǎng)治療、控制血壓血糖、糾正貧血、調(diào)節(jié)鈣磷代謝、糾正酸堿平衡及電解質(zhì)紊亂等。

治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予抵當(dāng)湯加減治療，具體藥物組成：水蛭10 g，桃仁10 g，制大黃6 g，澤蘭12 g，黃芪20 g。每日1劑，水煎至200 mL，早晚兩次服用。兩組患者均以30 d為1個(gè)療程，共觀察1個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)證候積分 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［3］相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)脾腎氣虛主癥（倦怠乏力、氣短懶言、食少納呆、腰膝酸軟）和血瘀證主癥（面色晦暗、腰痛）分別按照輕度、中度、重度分別計(jì)1分、2分、3分，如無(wú)此癥狀則計(jì)0分。舌苔脈象具體描述不計(jì)分。

1.6.2 腎功能指標(biāo) 治療前后兩組患者空腹8 h采取靜脈血檢測(cè)血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，Scr）水平，留取24 h尿液檢測(cè)尿蛋白定量水平。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［3］制定。顯效：證候積分減少率≥60%，Scr下降≥20%；有效：證候積分減少率30%～60%，Scr下降≥10%；穩(wěn)定：證候積分減少率＜30%，Scr無(wú)增加或降低＜10%；無(wú)效：臨床癥狀無(wú)改善或加重，Scr增加。

證候積分減少率＝（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%

有效率＝（顯效＋有效＋穩(wěn)定）/n×100%

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)量資料呈正態(tài)、方差齊用兩樣本均數(shù)t檢驗(yàn)；不呈正態(tài)、方差不齊用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組CKD患者臨床療效比較治療組有效率為78.3%，對(duì)照組有效率為51.7%，兩組有效率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組CKD患者臨床療效比較 例

2.2 兩組CKD患者治療前后中醫(yī)證候積分比較對(duì)照組患者治療后倦怠乏力、面色晦暗、腰痛等證候積低于本組治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但腰膝酸軟、食少納呆、氣短懶言等證候積分未見(jiàn)改善（P＞0.05）。治療組治療后各項(xiàng)中醫(yī)證候積分低于本組治療前及對(duì)照組治療后，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組CKD患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 （±s，分）

表2 兩組CKD患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 （±s，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 n 時(shí)間 倦怠乏力 腰膝酸軟 食少納呆 氣短懶言 面色晦暗 腰痛對(duì)照組60治療前 2.12±0.58 1.93±0.63 1.88±0.61 1.82±0.56 2.13±0.62 1.75±0.57 60治療后 1.62±0.76* 1.68±0.77 1.67±0.63 1.63±0.61 1.65±0.79* 1.50±0.81*治療組60治療前 2.28±0.49 2.10±0.73 1.85±0.84 1.98±0.57 2.17±0.58 1.82±0.67 60治療后 1.32±0.47*＃ 1.38±0.69*＃ 1.37±0.66*＃ 1.37±0.48*＃ 1.07±0.76*＃ 1.05±0.79*＃

2.3 兩組CKD患者治療前后腎功能指標(biāo)比較兩組患者治療后腎功能指標(biāo)低于本組治療前，且治療后治療組低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組CKD患者治療前后腎功能指標(biāo)比較 （±s）

表3 兩組CKD患者治療前后腎功能指標(biāo)比較 （±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 n 時(shí)間Scr（c/μmmol·L-1）BUN（c/mmol·L-1）24 h尿蛋白定量（ρ/g·L-1）對(duì)照組 60治療前301.82±64.93 11.68±3.66 1.80±0.78 60治療后287.17±69.11*10.11±3.97*1.68±0.67*治療組60治療前279.77±66.78 10.67±3.18 1.94±0.67 60治療后253.65±67.91*＃7.70±2.15*＃1.43±0.56*＃

3 討論

慢性腎臟病病程較長(zhǎng)，病機(jī)復(fù)雜，在疾病進(jìn)展過(guò)程中又常常并發(fā)多系統(tǒng)疾病，預(yù)后較差。CKD病理表現(xiàn)主要為炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、固有細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積、腎小管萎縮塌陷，最終導(dǎo)致腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化［4］。腎臟纖維化是各種CKD發(fā)展至終末期腎臟病的共同途徑，并且腎纖維化程度與腎功能嚴(yán)重程度密切相關(guān)［5］。

中醫(yī)學(xué)中并無(wú)“慢性腎臟病”病名，但根據(jù)其不同時(shí)期的臨床表現(xiàn)可歸屬“水腫”“尿濁”“腰痛”“癃閉”“關(guān)格”“虛勞”等范疇。CKD的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，可涉及心、肝、脾、肺、腎多個(gè)臟器，其中以脾腎虧虛最為重要，隨著病情進(jìn)展可滋生水濕、濁毒、瘀血等病理產(chǎn)物，最終導(dǎo)致虛實(shí)夾雜，遷延難愈［6］。瘀血既是病理產(chǎn)物又可作為致病因素加重疾病的進(jìn)展。CKD患者血液呈高凝狀態(tài)，腎臟微循環(huán)障礙會(huì)導(dǎo)致腎小球硬化及腎小管間質(zhì)纖維化，這些病理過(guò)程均可認(rèn)為是中醫(yī)學(xué)“血瘀證”的病理基礎(chǔ)。近年來(lái)，針對(duì)活血化瘀類中藥抗纖維化機(jī)制的研究也取得很大突破，諸多研究表明其可通過(guò)改善CKD患者血液高凝狀態(tài)，增加腎臟灌注，減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積等多途徑、多環(huán)節(jié)延緩腎臟纖維化過(guò)程［7］。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療前后Scr、BUN及尿蛋白定量水平均有不同程度改善，治療組有效率高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組對(duì)脾腎氣虛及血瘀證主癥均有改善作用，尤其對(duì)血瘀證（面色晦暗、腰痛）的積分降低效果最為明顯。對(duì)照組治療前后倦怠乏力、面色晦暗、腰痛證候積分比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但腰膝酸軟、食少納呆、氣短懶言等證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

抵當(dāng)湯出自《金匱要略》，為張仲景活血化瘀代表方劑之一。方中水蛭破癥、化瘀血、通血脈、利經(jīng)隧；桃仁破血化瘀，大黃瀉濁逐瘀，與桃仁相伍逐下焦?jié)駶狃鲅?；黃芪益氣行水，澤蘭活血利水。綜觀全方，抵當(dāng)湯加減扶正與祛邪并重，攻補(bǔ)兼施，以通為用，以和為期，祛瘀血而不傷正，活絡(luò)脈以達(dá)病所。方立明等［8］研究發(fā)現(xiàn)，含大黃方劑——補(bǔ)腎健脾活血解毒煎劑能夠降低單側(cè)輸卵管梗阻大鼠腎組織中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming groth factor，TGF）-β1和α-SMA的水平，減少細(xì)胞外基質(zhì)的積聚，抑制腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，從而抵抗單側(cè)輸尿管梗阻造成的腎間質(zhì)纖維化?，F(xiàn)代藥理研究表明，水蛭主要活性成分為水蛭素，在體內(nèi)腎臟、血漿藥物濃度最高［9］，可以直接抑制凝血酶活性起到抗凝血作用［10］，并可抑制脂多糖誘導(dǎo)的大鼠腎小球系膜細(xì)胞的增殖并減少炎性因子的表達(dá)［11］，通過(guò)TGF-β1/Smad信號(hào)途徑調(diào)控成纖維細(xì)胞的增殖、逆轉(zhuǎn)腎小管上皮細(xì)胞的表型分化，減少纖維蛋白的沉積［12］。桃仁能夠通過(guò)雙向調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子-κB的核轉(zhuǎn)位改善寒凝血瘀證和瘀熱互結(jié)證大鼠血管內(nèi)皮損傷，降低血液黏度［13］，也可抑制單側(cè)輸尿管梗阻大鼠腎組織中整合素連接激酶、纖維黏連蛋白FN和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白的表達(dá)，升高E-鈣黏素水平，減少腎組織中炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，降低細(xì)胞外基質(zhì)積聚［14］。有關(guān)大黃的腎臟保護(hù)作用研究最多，目前已知有效作用機(jī)制包括抑制蛋白分解、促進(jìn)尿素及肌酐的排泄，抗感染、調(diào)節(jié)血脂、抗血小板、抗氧化以及免疫調(diào)節(jié)等作用，而發(fā)揮作用的主要成分為蒽醌類中的大黃素、大黃酸［15］。YAO等［16］通過(guò)細(xì)胞外基質(zhì)研究發(fā)現(xiàn)，澤蘭能夠減少糖尿病大鼠蛋白尿，緩解腎臟損傷，在體外澤蘭水提取物能抑制小鼠系膜細(xì)胞TGF-β1信號(hào)通路，有效減少小鼠腎小球系膜細(xì)胞TβRⅡ的表達(dá)量，最終導(dǎo)致抑制TβRⅠ活化以及ERK1/2的磷酸化。大量研究證實(shí)［17］，黃芪中的黃芪甲苷具有抗感染、抗氧化應(yīng)激、抗細(xì)胞凋亡、抗纖維化等腎臟保護(hù)作用。

綜上所述，抵當(dāng)湯加減治療CKD，可改善患者臨床癥狀及腎功能。