痛瀉要方治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用機(jī)制研究進(jìn)展

張婷 施敏 廖陳敏 劉富林

摘要 痛瀉要方（TXYF）是治療痛瀉的經(jīng)典名方，近年來在潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的治療中效果顯著，基礎(chǔ)研究逐漸從微觀角度探討了其治療UC的作用機(jī)制。國內(nèi)外學(xué)者對TXYF治療UC藥理作用機(jī)制進(jìn)行了較為系統(tǒng)的研究，初步闡明了該方治療UC的作用機(jī)制。本文檢索近年來TXYF治療UC的相關(guān)文獻(xiàn)，從調(diào)節(jié)免疫功能、修復(fù)腸黏膜屏障、調(diào)節(jié)胃腸平滑肌、調(diào)控細(xì)胞凋亡過程等方面進(jìn)行綜述，以期為后期研究提供新思路。

關(guān)鍵詞 痛瀉要方;白術(shù)芍藥散;潰瘍性結(jié)腸炎;作用機(jī)制;綜述

Abstract Tongxieyao Formula is a classic prescription for the treatment of pain diarrhea.It has achieved remarkable effect in the treatment of ulcerative colitis（UC） in recent years.Basic research has gradually explored its mechanism of action in the treatment of UC from a microscopic perspective.The pharmacological mechanism of TXYF in the treatment of UC has been systematically studied by domestic and foreign scholars，and the mechanism of action of TXYF in the treatment of UC has been preliminarily elucidated.In this paper，relevant literature on the treatment of UC by TXYF in recent years were reviewed from the aspects of regulating immune function，repairing intestinal mucosal barrier，regulating gastrointestinal smooth muscle，and regulating the process of apoptosis，etc.in order to provide new ideas for further research.

Keywords Tongxieyao Formula （TXYF）; Baizhu Shaoyao Powder; Ulcerative colitis; Mechanism of action; Review

中圖分類號：R259文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.10.029

痛瀉要方（Tongxie Yaofang，TXYF）是治療痛瀉的經(jīng)典方，最早出現(xiàn)于《丹溪心法》卷二泄瀉章，雖無方名，但明確標(biāo)明“治痛泄”，明代《古今醫(yī)統(tǒng)大全》中稱此方為“白術(shù)芍藥散”，《醫(yī)方考》改其名為“痛瀉要方”。痛瀉要方，全方炒白術(shù)、炒白芍、炒陳皮、防風(fēng)4藥，理氣與燥濕并著，止痛與緩急同彰，屬痛瀉肝郁脾虛證型的代表方劑。主要藥理成分包括芍藥苷、蒼術(shù)酮、白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、β-谷甾醇、丹皮酚、5-O-甲基維斯阿米醇苷等[1]。

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis，UC）是以腹痛、腹瀉、黏液膿血便為特征的慢性炎癥性腸病[2]。迄今疾病發(fā)病機(jī)制尚不明確?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的非手術(shù)治療包括5-氨基水楊酸藥物、類固醇和免疫抑制劑等[3]。中醫(yī)中藥治療該病存在優(yōu)勢，TXYF可以通過免疫調(diào)節(jié)等機(jī)制達(dá)到治療UC的目的?，F(xiàn)查閱相關(guān)研究文章，對近年來TXYF治療UC作用機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 調(diào)節(jié)免疫功能

免疫調(diào)節(jié)是指機(jī)體識別和排除抗原性異物，維持自身生理功能動態(tài)平衡與相對穩(wěn)定的過程，影響UC發(fā)病的一個重要原因是免疫功能受到破壞[4]。TXYF能夠通過調(diào)節(jié)免疫功能來發(fā)揮修復(fù)潰瘍的作用。其作用機(jī)制主要包括以下幾個方面。

1.1 調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群 T淋巴細(xì)胞是人體最重要的免疫細(xì)胞之一，根據(jù)細(xì)胞表面分化抗原（Cluster of Differentiation，CD）的不同，可將T細(xì)胞分為CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞兩大亞群，根據(jù)其功能的不同，T淋巴細(xì)胞分為：1）細(xì)胞毒性T細(xì)胞，其表面主要標(biāo)志物為CD8+;2）輔助性T細(xì)胞（Helper T cell，Th），其表面主要標(biāo)志物為CD4+;3）調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Regulatory T cell，Treg）[5]。研究表明，T細(xì)胞介導(dǎo)的Th1/Th2，Th17/Treg免疫平衡失調(diào)與UC的發(fā)病密切相關(guān)[6]。另外，CD4+/CD8+正常值在1.4～2.0之間，超出將造成免疫功能失調(diào)[7]。俞媛等[8]用美沙拉嗪腸溶片（對照組）和美沙拉嗪腸溶片+TXYF（觀察組）分別治療20例UC患者12周，發(fā)現(xiàn)觀察組和對照組均顯著改善CD4+、CD4+/CD8+、CD8+水平，觀察組各項(xiàng)指標(biāo)優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。厲啟芳等[9]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)TXYF+柳氮磺胺吡啶片治療后γ干擾素（Interferon Gamma，IFN-γ）/白細(xì)胞介素-4（IL-4）和白細(xì)胞介素-17（IL-17）/白細(xì)胞介素-10（IL-10）的比值降低，與不加TXYF的對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明TXYF治療UC的機(jī)制與其能促使Th1/Th2、Th17/Treg介導(dǎo)的炎性平衡朝炎性抑制方向轉(zhuǎn)化相關(guān)。由此可知，TXYF的中西醫(yī)聯(lián)合治療方案優(yōu)于單用美沙拉嗪腸溶片，也優(yōu)于單用柳氮磺胺吡啶片，可以進(jìn)一步臨床推廣，更好地惠及UC患者。

1.2 調(diào)節(jié)細(xì)胞因子 細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞經(jīng)刺激后分泌的能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化和效應(yīng)、調(diào)控免疫應(yīng)答功能的小分子蛋白質(zhì)，根據(jù)其在炎癥反應(yīng)中的不同作用，可分為炎癥介質(zhì)和抗炎因子兩類。研究表明，UC患者外周血細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-9（IL-9）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-12（IL-12）、IFN-γ和腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）等炎癥介質(zhì)水平高于正常[10]。朱向東等[11]、朱亞珍等[12]采用2，4，6-三硝基苯磺酸（Trinitrobenzenesulfonic Acid，TNBS）/乙醇灌腸法制備UC大鼠模型，發(fā)現(xiàn)TXYF可通過顯著降低UC大鼠血清IL-1β、TNF-α、IL-6炎癥介質(zhì)水平，改善結(jié)腸組織病理形態(tài)，進(jìn)而防治UC。另有研究證明，TXYF可降低TNBS大鼠血清IFN-γ水平[13]。劉琦等[14]研究還表明，芍藥苷可顯著降低DSS誘導(dǎo)的UC大鼠結(jié)腸中IL-1β的水平，進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)?？寡滓蜃涌蓽p輕炎癥反應(yīng)甚至終止炎癥反應(yīng)，包括IL-4、IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β（Transforming Growth Factor-β，TGF-β）等。朱亞珍等[13]建立肝郁脾虛型UC模型，采用TXYF治療7 d，發(fā)現(xiàn)UC大鼠血清IL-4、IL-10抗炎因子水平升高。胡政[15]研究發(fā)現(xiàn)，TXYF可升高UC大鼠TGF-β的表達(dá)，發(fā)揮減輕炎癥反應(yīng)、促進(jìn)黏膜恢復(fù)的作用。因此，炎癥介質(zhì)和抗炎因子的升降影響著UC的疾病進(jìn)展，TXYF能通過上調(diào)抗炎因子及降低炎癥介質(zhì)，進(jìn)而治療UC。所以，當(dāng)前已有大量研究的基礎(chǔ)上，應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)TXYF的藥理層面研究，為研發(fā)新藥提供理論支持。

1.3 調(diào)控炎癥信號通路

TXYF通過調(diào)控IL-6/IL-6R、核因子κB、JAK/STAT3、MAPK信號通路調(diào)節(jié)免疫功能、減少炎癥介質(zhì)釋放的途徑，發(fā)揮其治療UC的作用。

1.3.1 抑制IL-6信號通路異常活化 IL-6是最重要的炎癥介質(zhì)之一。與IL-6結(jié)合受體的有2種，分別為特異性受體IL-6R和gp130。阻斷IL-6R信號通路可降低UC風(fēng)險[16]。李婷等[17]研究發(fā)現(xiàn)，TXYF可顯著抑制UC大鼠結(jié)腸及下丘腦組織中IL-6和IL-6R基因和蛋白的表達(dá)，發(fā)揮其治療UC的作用。楊意等[18]研究發(fā)現(xiàn)，TXYF可下調(diào)UC大鼠gp130的表達(dá)，從而減輕結(jié)腸黏膜損傷。二者共同證明TXYF通過降低IL-6受體水平，來抑制IL-6信號通路異常活化。

1.3.2 阻斷核因子κB信號 核因子κB是一類具有多向調(diào)節(jié)作用的核轉(zhuǎn)錄因子，參與免疫、炎癥等多種細(xì)胞生物學(xué)過程。核因子κB二聚體通常以核因子κB亞基p50與p65組成，該結(jié)合體具有促炎活性。Toll受體和過氧化物酶體增殖物激活型受體-γ（Peroxisome Proliferators-activated Receptors-γ，PPAR-γ）在核因子κB信號通路中發(fā)揮重要作用。Toll受體家族作為免疫系統(tǒng)中的細(xì)胞跨膜受體，能夠通過激活下游核因子κB引起炎癥介質(zhì)表達(dá)，進(jìn)而介導(dǎo)腸道黏膜的免疫反應(yīng)[19]。PPAR-γ是PPAR家族中重要的配體激活轉(zhuǎn)錄因子，能通過與核因子κB間蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，阻止核因子κB與炎癥介質(zhì)基因啟動子區(qū)的同源順式元件結(jié)合，從而產(chǎn)生抗炎的作用[20]。TXYF通過阻斷核因子κB信號，發(fā)揮治療UC的作用。郭軍雄等[21]研究發(fā)現(xiàn)，TXYF可顯著降低UC大鼠結(jié)腸黏膜TLR-4，血清TNF-α、IL-1β的水平，通過阻斷TLR4/核因子κB信號通路從而緩解炎癥。時軍等[22]研究發(fā)現(xiàn)，TXYF能夠上調(diào)UC大鼠結(jié)腸黏膜PPAR-γ基因和蛋白的表達(dá)量，且呈劑量依賴性，證明其作用機(jī)制可能與核因子κB信號通路被阻斷有關(guān)。朱向東等[23]研究證明，TXYF對UC大鼠結(jié)腸黏膜對核因子κB p65基因和蛋白的表達(dá)量有下調(diào)作用，提示TXYF可通過抑制核因子κB信號通路的活化治療UC。

1.3.3 抑制JAK/STAT信號通路 JAK-STAT由接收信號的酪氨酸激酶相關(guān)受體、傳遞信號的酪氨酸激酶（Janus Kinase，JAK）和產(chǎn)生效應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子3（Signal Transducer and Activator of Transcription 3，STAT3）3個部分組成，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、凋亡過程。STAT是一種能與DNA結(jié)合的蛋白質(zhì)獨(dú)特家族，轉(zhuǎn)錄激活蛋白-3（STAT-3）是家族的重要成員，STAT3通過響應(yīng)各種細(xì)胞因子和生長因子的磷酸化而被激活，引起腸黏膜屏障的受損，從而導(dǎo)致UC的形成[24]。細(xì)胞因子信號抑制物（Suppressor of Cytokine Signaling，SOCS）家族是通過JAK/STAT途徑發(fā)揮重要作用，其中SOCS3可通過抑制JAK激酶與細(xì)胞因子受體結(jié)合的活性，以及促進(jìn)蛋白酶體水解JAK、STAT蛋白等途徑，抑制JAK/STAT信號通路的活化。翟艷會等[25]采用TXYF治療UC大鼠21 d，發(fā)現(xiàn)血清IL-6的水平，結(jié)腸黏膜STAT-3基因和蛋白的表達(dá)有下調(diào)作用，證明TXYF可通過抑制JAK/STAT信號通路基因蛋白表達(dá)，從而發(fā)揮治療UC的作用。楊意等[18]發(fā)現(xiàn)，TXYF可上調(diào)UC大鼠SOCS3蛋白的表達(dá)，表明TXYF可抑制或阻斷JAK/STAT3信號通路，從而治療UC。

1.3.4 調(diào)控MAPK信號通路 絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated Protein Kinase，MAPK）通路是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的共同交匯通路之一，參與細(xì)胞增殖、分化、癌變、轉(zhuǎn)移、凋亡等過程。MAPK信號通路分為三級激酶體系，包括以Raf為主的MAPK激酶激酶（MAP Kinase Kinase Kinase，MKKK）、以MEK為主的MAPK激酶（MAP Kinase Kinase，MKK）和以細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（Extracellular Signal Regulated Kinases，ERK）、p38 MAPK為主的MAPK。研究顯示，MAPK信號通路參與UC發(fā)病的全過程，抑制MAPK途徑可以明顯減輕UC造成的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡[26]。ERK1/2和Mek1/2分別是MAPK和MAPK激酶體系中的重要亞型，可促進(jìn)腸黏膜上皮細(xì)胞增殖和遷移，具有修復(fù)腸黏膜的作用[27-28]。p38 MAPK是細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要分子，UC患者中p38 MAPK的活性較正常人明顯升高，且與炎癥的程度正相關(guān)[29]。朱向東等[30]研究發(fā)現(xiàn)，UC大鼠結(jié)腸組織中ERK1、ERK2基因表達(dá)增加，采用TXYF繼續(xù)治療21 d后，結(jié)腸黏膜ERK1、ERK2基因的相對表達(dá)量上調(diào)，提示TXYF可通過上調(diào)ERK1/2基因表達(dá)水平，激活MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，起到治療UC的作用。曹燕飛等[31]研究發(fā)現(xiàn)，TXYF可以通過上調(diào)UC大鼠結(jié)腸黏膜組織中Mek1/2 mRNA的表達(dá)，激活MAPK信號通路，繼而用起到治療UC的效用。馬旭冉等[32]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TXYF能夠顯著降低UC結(jié)腸組織Erk1，p38/MAPK mRNA表達(dá)，這表明TXYF治療作用可能與ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑被激活及p38/MAPK信號通路被抑制有關(guān)。

綜上所述，TXYF治療UC的機(jī)制是多通路、多個靶點(diǎn)的。一方面，TXYF經(jīng)免疫調(diào)節(jié)治療UC療效確切，能通過抑制或激活相關(guān)炎癥通路的傳導(dǎo)途徑，降低炎癥介質(zhì)，來達(dá)到修復(fù)潰瘍，進(jìn)而治療UC的目的;另一方面，堅(jiān)實(shí)的前期理論支撐，也為后續(xù)探索發(fā)掘TXYF治療UC的新通路、堅(jiān)定中醫(yī)藥自信奠定了基礎(chǔ)。

2 修復(fù)腸黏膜屏障

腸黏膜屏障包括機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、免疫屏障與生物屏障。緊密連接蛋白（Tight Junction Protein，TJP）是機(jī)械屏障的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)，可維持正常的細(xì)胞旁途徑通透性，防止大分子有毒物質(zhì)通過細(xì)胞旁連接入侵機(jī)體。TJP中主要包括跨膜蛋白Occludin、Claudin-1及胞內(nèi)蛋白ZO-1等[33]。Occludin、Claudin-1可以調(diào)節(jié)細(xì)胞通透性和腸道穩(wěn)態(tài)，維持細(xì)胞旁途徑通透性[34]，此外，人β-防御素（β-defensin）是腸黏膜化學(xué)屏障的重要標(biāo)志物，可以募集炎癥細(xì)胞至腸黏膜，加重局部炎癥反應(yīng)[35]。

俞媛等[8]研究發(fā)現(xiàn)，TXYF能升高UC患者結(jié)腸黏膜中Occludin、Claudin-1的表達(dá)量，降低β-defensin的表達(dá)水平，繼而修復(fù)腸道黏膜屏障治療UC。Gong等[26]研究發(fā)現(xiàn)，葡聚糖硫酸鈉（Dextran Sulphate Sodium，DSS）誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠經(jīng)TXYF治療后，結(jié)果與優(yōu)洛可定（Urocortin，Ucn，CRH肽類家族一員）類似，由于Ucn與促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體-2（Corticotropin Releasing Hormone Receptor-2，CRHR-2）特異性結(jié)合而發(fā)揮生理作用，因此TXYF可通過調(diào)節(jié)CRHR-2促進(jìn)結(jié)腸炎小鼠黏膜修復(fù)。楊倩倩等[36]還研究發(fā)現(xiàn)白術(shù)芍藥散聯(lián)合美沙拉嗪可通過抑制中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（Neutrophil Gelatinase Associated Lipocalin，NGAL）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（Matrix Metalloprotein，MMP-9）的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，進(jìn)而改善腸黏膜屏障。

綜上所述，多個研究表明，TXYF能通過促進(jìn)修復(fù)黏膜，進(jìn)而治療UC。對于TXYF治療UC的腸黏膜機(jī)制，當(dāng)前主要集中在機(jī)械屏障及化學(xué)屏障2個領(lǐng)域。我們認(rèn)為，關(guān)于免疫屏障的相關(guān)抗體等指標(biāo)的變化，以及生物屏障方面的腸道菌群的變化，可作為研究TXYF治療UC機(jī)制的后續(xù)方向。

3 促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢

內(nèi)源性間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal Stem Cells，MSCs）是最早來源于骨髓的非造血細(xì)胞，傾向于遷移到組織損傷和炎癥部位，具有修復(fù)黏膜屏障作用。劉喜平等[37]用TXYF治療TNBS UC大鼠28 d后，檢測其骨髓MSCs和外周血來源MSCs，發(fā)現(xiàn)骨髓來源MSCs增多、外周血來源MSCs減少，可知TXYF治療UC的作用機(jī)制與其動員MSCs歸巢到結(jié)腸黏膜發(fā)揮修復(fù)作用有關(guān)。

關(guān)于影響動員骨髓干細(xì)胞（Bone Marrow Stem Cells，BMSCs）遷移、定植分化因素的探索是近幾年的研究熱點(diǎn)。趨化因子受體-4（Chemokine Receptor-4，CXCR-4）、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（Stromal Cell-derived Facto-1，SDF-1）、血管細(xì)胞黏附分子-1（Vascular Cell Adhesion Molecule-1，VCAM-1）和人遲現(xiàn)抗原-4（Very Late Antigen-4，VLA-4）在BMSCs歸巢中至關(guān)重要。崔樹婷等[38]研究發(fā)現(xiàn)，TXYF能改善UC大鼠結(jié)腸組織病理狀態(tài)，增加大鼠結(jié)腸黏膜組織BMSCs分布，其促進(jìn)歸巢的機(jī)制可能與提高SDF-1和CXCR4蛋白的表達(dá)相關(guān)。陳嘉慧等[39]研究發(fā)現(xiàn)，TXYF含藥血清可顯著增強(qiáng)TNBS UC大鼠BMSCs的遷移能力，其促歸巢機(jī)制可能與提高VCAM-1和VLA-4的表達(dá)，增強(qiáng)BMSCs的黏附特性相關(guān)。

綜上所述，TXYF能通過動員BMSCs歸巢，進(jìn)而修復(fù)UC腸道黏膜。有關(guān)TXYF動員BMSCs遷移、定植分化因素的探索，對于治療UC有一定的臨床應(yīng)用參考價值。

4 調(diào)節(jié)腸道平滑肌

腸道壁主要由內(nèi)臟平滑肌組成，腦腸肽（Brain-gut Peptide，BGP）是一種多肽類神經(jīng)遞質(zhì)，在內(nèi)臟平滑肌中分布廣泛，主要有5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、血管活性腸肽（Vasoactine Intrestinal Peptide，VIP）、血清P物質(zhì)（Serum Substance P，SP）、神經(jīng)肽Y（Nerve Peptide Y，NPY）幾類。其中VIP可抑制胃腸道平滑肌，緩解UC發(fā)病的嚴(yán)重程度[40];P物質(zhì)（SP）可促進(jìn)消化系平滑肌收縮，補(bǔ)充SP既可通過抑制激活核因子κB信號通路來改善腸道損傷，還可促進(jìn)干細(xì)胞增殖來促進(jìn)結(jié)腸黏膜愈合[41];NPY具有生物活性的信息物質(zhì)，可抑制T細(xì)胞激活，調(diào)節(jié)Th產(chǎn)生細(xì)胞因子，進(jìn)而參與免疫反應(yīng)。

羅運(yùn)鳳等[42]研究發(fā)現(xiàn)TXYF可上調(diào)TNBS大鼠結(jié)腸5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Serotonin Transporter，SERT）的表達(dá)，從而降低5-HT的水平，調(diào)節(jié)腸道動力及感覺系統(tǒng)，從而治療UC;馬旭冉等[32]研究發(fā)現(xiàn)，TXYF可顯著提高TNBS大鼠結(jié)腸內(nèi)VIP、SP、5-HT的水平，改善結(jié)腸病變;李婷等[43]研究發(fā)現(xiàn)，TXYF能上調(diào)對VIP的表達(dá)以及下調(diào)對NPY的表達(dá)，起到治療UC的效果。因此，TXYF通過調(diào)控BGP相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)腸道平滑肌，是治療UC的重要機(jī)制之一。

5 調(diào)控細(xì)胞凋亡過程

細(xì)胞凋亡是受多基因嚴(yán)格控制的細(xì)胞程序性死亡，主要有3種途徑，分別是外在途徑、內(nèi)在途徑以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（Endoplasmic Reticulum Stress，ERS）。ERS是UC發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，肌醇酶-1（Inositol-requiring Enzyme-1，IRE-1）、免疫球蛋白結(jié)合蛋白（Binding Protein，BiP）、X盒結(jié)合蛋白-1（Spliced X-box Binding Protein 1，XBP-1）是該過程的重要分子，有研究表明，3者在UC黏膜組織中增加[44]。助凋亡基因CHOP是一種含堿性亮氨酸拉鏈的轉(zhuǎn)錄因子，ERS時可誘導(dǎo)CHOP的表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)Caspase表達(dá)，繼而參與UC發(fā)病。劉苗等[45]研究發(fā)現(xiàn)，TXYF能下調(diào)結(jié)腸黏膜Chop、Casepase3基因和蛋白的表達(dá)，抑制ERS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而治療UC。當(dāng)前，細(xì)胞凋亡的詳細(xì)機(jī)制尚不清晰，研究TXYF治療UC的細(xì)胞凋亡機(jī)制，仍有廣闊前景。

6 抗氧化

氧化過程中會產(chǎn)生多種高化學(xué)活性氧，如超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）、丙二醛（Malondialdehyde，MDA）、髓過氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）等，可導(dǎo)致腸道組織損傷和潰瘍形成?？偪寡趸芰Γ═otal Antioxidant Capacity，T-AOC）是能反映機(jī)體抗氧化能力的總指標(biāo)。SOD可清除氧自由基、防止組織損傷;MDA能反映機(jī)體細(xì)胞受氧自由基攻擊的嚴(yán)重程度;MPO富含于中性粒細(xì)胞中，在機(jī)體調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)方面發(fā)揮重要作用。早期研究證明，UC患者清除自由基的能力降低，可導(dǎo)致腸黏膜損傷，從而加重疾病[46]。研究表明，TXYF可提高UC大鼠的血清SOD水平[23，42]。另有研究證明，TXYF可抑制MDA的產(chǎn)生，升高M(jìn)PO和T-AOC等抗氧化指標(biāo)水平，從而減輕黏膜損傷[23]。由此可知，抗氧化是TXYF治療UC的重要機(jī)制。

7 調(diào)節(jié)一氧化氮

一氧化氮（Nitric Oxide，NO）是一種生物活性較強(qiáng)的免疫分子與炎癥遞質(zhì)，廣泛存在于胃腸道中。研究表明，UC患者結(jié)腸NO水平比正常人高100倍[47]。誘導(dǎo)性一氧化氮合酶（Inducible Nitric Oxide Synthase，iNOS）是利用NO協(xié)助巨噬細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中對抗病原體的一類酶，可在細(xì)胞因子的刺激下，產(chǎn)生大量NO，從而參與炎癥反應(yīng)。郭軍雄等[48]采用TXYF治療UC大鼠，發(fā)現(xiàn)iNOS和NO水平下降，表明TXYF可通過降低結(jié)腸組織NO水平和iNOS活性，來達(dá)到對UC大鼠結(jié)腸黏膜的保護(hù)作用。NO和iNOS是TXYF治療UC過程中的重要靶點(diǎn)。

8 下調(diào)細(xì)胞黏附分子水平

細(xì)胞黏附分子（Cell Adhesion Molecules，CAM）是介導(dǎo)細(xì)胞間或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間相互接觸和結(jié)合分子的統(tǒng)稱，通常以受體-配體結(jié)合的形式發(fā)揮黏附作用。ICAM-1是黏附分子免疫球蛋白超家族的成員之一，其表達(dá)上調(diào)可使血管內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞牢固黏附。黏附因子吞噬細(xì)胞膜糖蛋白（Cluster Differentiation 44，CD44）、P-選擇素（CD62P）是CAM中的重要糖蛋白分子，二者在UC大鼠的結(jié)腸組織中的表達(dá)顯著增高[49]。劉喜平等[50]研究發(fā)現(xiàn)，TXYF可下調(diào)UC大鼠CD44、CD62P的表達(dá)，通過下調(diào)黏附分子治療UC。朱向東等[51]研究發(fā)現(xiàn)，ICAM-1蛋白和基因表達(dá)量與結(jié)腸黏膜組織的損傷程度正相關(guān)，TXYF能顯著下調(diào)ICAM-1 mRNA和ICAM-1蛋白的表達(dá)量，阻止并減輕結(jié)腸組織損傷，起到治療UC的作用。當(dāng)前問題之一在于研究結(jié)果多集中于動物實(shí)驗(yàn)研究，未來可在臨床進(jìn)一步加以證實(shí)。

9 下調(diào)環(huán)氧化酶-2的表達(dá)

環(huán)氧合酶（Cyclooxygenase-2，COX-2）是花生四烯酸代謝過程中的關(guān)鍵酶，在受到炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子、內(nèi)毒素等刺激后，表達(dá)量迅速增加，從而導(dǎo)致腸黏膜的損傷[52]。研究表明，UC患者的結(jié)腸黏膜組織中，COX-2的表達(dá)升高[53]。郭軍雄和閆立國[54]通過研究發(fā)現(xiàn)，TXYF可下調(diào)UC大鼠結(jié)腸黏膜COX-2蛋白的表達(dá)來促進(jìn)潰瘍的愈合。由此可知，下調(diào)環(huán)氧化酶-2的表達(dá)是TXYF治療UC的重要機(jī)制之一。

10 討論與展望

TXYF經(jīng)多成分、多靶標(biāo)、多通路治療UC，作用機(jī)制復(fù)雜，目前其作用機(jī)制的臨床試驗(yàn)研究較多，研究成果豐富，但仍存在幾個問題：1）研究中沒有規(guī)范劑量、療程，使得研究成果間缺乏對比，不夠直觀;2）UC組織中腸道菌群失調(diào)，UC發(fā)病過程中通過“菌-腸-腦軸”調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[55]，然而目前缺少關(guān)于菌-腸-腦軸機(jī)制的研究，需要在未來深入探討;3）肝郁脾虛型UC是TXYF主要治療證型，UC的發(fā)病機(jī)制認(rèn)為精神心理因素是加重UC癥狀的一個重要原因[56]，那么TXYF治療UC的治療機(jī)制是否與調(diào)節(jié)情志有關(guān)，驗(yàn)證這個問題及尋找相關(guān)指標(biāo)可作為該問題今后的研究方向。在解決以上問題的同時，需要融合系統(tǒng)生物學(xué)、多向藥理學(xué)、計(jì)算生物學(xué)、網(wǎng)絡(luò)分析等多學(xué)科的技術(shù)和內(nèi)容，總結(jié)藥物分子-藥物靶點(diǎn)-疾病3者之間的關(guān)系，為明確治療UC的作用機(jī)制，挖掘新藥奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

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（2021-01-07收稿 責(zé)任編輯：馬雪玲，徐穎）