IPAF患者的臨床特點(diǎn)及預(yù)后分析

趙麗紅，蔣 萍

（天津市第一中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，天津 300192）

間質(zhì)性肺炎（interstitial pneumonia）是一種肺部彌漫性炎癥和或纖維化的疾病。間質(zhì)性肺炎可由多種原因引起，比如環(huán)境暴露、藥物毒物或免疫系統(tǒng)疾病，也可以是特發(fā)性的。多個(gè)研究表明，結(jié)締組織疾病合并發(fā)間質(zhì)性肺炎（CTD-ILD）預(yù)后優(yōu)于特發(fā)性間質(zhì)性肺炎[1，2]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，以間質(zhì)性肺炎作為隱匿性CTD 的首發(fā)甚至唯一表現(xiàn)也并非少見。有一些間質(zhì)性肺炎患者，伴有自身免疫特征，但臨床癥狀及血清學(xué)檢查結(jié)果不能診斷為特定的結(jié)締組織疾病類型，稱為未分化結(jié)締組織疾?。║CTD）[3]或肺優(yōu)勢結(jié)締組織疾?。↙CTD）[4]或免疫特征的肺間質(zhì)纖維化[5]。2015 年，歐洲呼吸病學(xué)會和美國胸科學(xué)會將此類疾病命名為具有自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎（IPAF）[6]，并從臨床表現(xiàn)、血清學(xué)及肺形態(tài)學(xué)三個(gè)方面制定了診斷標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一了對該疾病的認(rèn)識，為將來開展相關(guān)的進(jìn)一步前瞻性研究提供了基礎(chǔ)。因此，深入認(rèn)識IPAF 的臨床特征，進(jìn)行早期診斷和治療，可避免發(fā)展為多臟器受累的特定CTD，從而減輕患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。鑒于IPAF 臨床表現(xiàn)復(fù)雜，缺乏特異性，容易漏診及誤診?，F(xiàn)對2012 年1 月～2017 年1 月在天津市第一中心醫(yī)院呼吸科治療的41 例符合IPAF 診斷的患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行歸納，并進(jìn)行隨訪，為評估及改善患者預(yù)后提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012 年1 月～2017 年1 月天津市第一中心醫(yī)院收治的具有自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎患者41 例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合2015 年歐洲呼吸病學(xué)會和美國胸科學(xué)會命名的具有自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化；②藥物或職業(yè)相關(guān)的肺纖維化；③結(jié)締組織疾病繼發(fā)的肺間質(zhì)纖維化；④急性間質(zhì)性肺炎；⑤ANCA 陽性血管炎；⑥心腎功能不全繼發(fā)的間質(zhì)性改變；⑦合并哮喘；⑧合并肺癌。

1.2 方法 通過查閱病案收集臨床資料：包括性別、年齡、吸煙史、臨床癥狀、血清學(xué)包括抗核抗體（ANA）、類風(fēng)濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（ACCP）、抗干燥綜合征抗體A 抗體（SSA）、抗干燥綜合征抗體B 抗體（SSB）、抗核糖核蛋白抗體（nRNP）、抗Smith 抗原抗體、抗硬皮病抗原70 抗體（Scl-70）、抗tRNA 合成酶抗體（Jo-1）、抗著絲點(diǎn)抗體（CENPB）、抗雙鏈DNA 抗體（dsDNA）、抗核小體抗體、抗組蛋白抗體、抗核糖體P 蛋白抗體、血沉、C反應(yīng)蛋白（CRP）。胸部高分辨CT、肺功能（DLCO/預(yù)計(jì)值、TLC/預(yù)計(jì)值、FEV1/預(yù)計(jì)值、FVC/預(yù)計(jì)值）、超聲心動圖估測靜息狀態(tài)的肺動脈收縮壓，其值＞30 mmHg 判定為肺動脈高壓。隨訪中位時(shí)間36 個(gè)月，觀察發(fā)展為特定結(jié)締組織疾病及治療預(yù)后情況。根據(jù)患者預(yù)后將其分為死亡組和非死亡組，比較死亡組與非死亡組的年齡、性別、吸煙史、臨床表現(xiàn)、血清學(xué)、影像學(xué)特點(diǎn)及肺功能差異，分析患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（）表示，組間比較行t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用[M（P25，P75）]表示；計(jì)數(shù)資料用（n，%）表示，行χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法檢驗(yàn)；預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素采用二元Logistic 回歸分析。雙側(cè)顯著性水平α=0.05，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 41 例患者中女31 例，男10 例，女男比例為3.1∶1，發(fā)病時(shí)平均年齡（64.00±11.00）歲，有吸煙史患者17 例，吸煙指數(shù)中位數(shù)300 支/年。

2.2 臨床表現(xiàn) 活動后喘息38 例、咳嗽37 例、咳痰24 例、發(fā)熱17 例、晨僵12 例、關(guān)節(jié)腫痛10 例、雷諾現(xiàn)象6 例、口干13 例、眼干（經(jīng)眼科檢查符合干眼癥）9 例、技工手3 例、皮疹3 例，其中活動后喘息、咳嗽、口干、晨僵、關(guān)節(jié)腫痛、眼干發(fā)生率高。

2.3 血清學(xué)特征 患者抗核抗體滴度＞1∶100 者37例，抗SSA 10 例，類風(fēng)濕因子（RF）升高大于2 倍上限6 例，ACCP 升高4 例，抗dsDNA 陽性4 例，抗Smith 抗體陽性3 例，抗核糖核蛋白抗體（RNP）陽性5 例，抗硬皮病抗原70（scl-70）抗體陽性4 例，抗Jo-1 抗體陽性2 例，抗著絲點(diǎn)抗體（CENPB）陽性2例。血沉升高35 例，C 反應(yīng)蛋白升高23 例?？购丝贵w、抗SSA、類風(fēng)濕因子陽性率較高。

2.4 胸部影像學(xué)特征 患者胸部高分辨CT 表現(xiàn)為網(wǎng)格影24 例，磨玻璃影30 例，蜂窩影7 例，實(shí)變影13例，小葉間隔增厚31 例，牽拉性支氣管擴(kuò)張13 例，縱膈淋巴結(jié)增大17 例，胸膜增厚9 例，胸腔積液3例。經(jīng)2 位臨床醫(yī)師和2 位放射科醫(yī)師確定影像學(xué)分型，其中NSIP 24 例，COP 3 例，NSIP+COP 7 例，UIP 7 例，LIP 2 例，其中2 例COP 經(jīng)皮肺活檢病理證實(shí)，1 例NSIP 經(jīng)支氣管鏡肺活檢病理證實(shí)。胸部高分辨CT 表現(xiàn)分型以NSIP 為主。

2.5 肺功能 共30 例患者完成肺功能檢查，彌散功能DLCO/預(yù)計(jì)值（38.50%±15.90%），TLC（61.20%±12.40%），F(xiàn)EV1/預(yù)計(jì)值（68.40%±18.90%），F(xiàn)VC/預(yù)計(jì)值（66.60%±15.40%）?；颊叻喂δ芤詮浬⒐δ芙档蜑橹鳎橄拗乒δ軠p低，通氣功能也有不同程度下降。

2.6 治療和預(yù)后 隨訪中位時(shí)間36 個(gè)月，進(jìn)展為特定結(jié)締組織疾病7 例，分化為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎3 例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡1 例，系統(tǒng)性硬化1 例，皮肌炎1例，干燥綜合征1 例。

2.7 患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素分析 隨訪中伴有肺動脈高壓16 例，死亡13 例，失訪5 例。單因素分析顯示，年齡、肺動脈高壓、影像學(xué)分型為UIP 型為患者死亡的高風(fēng)險(xiǎn)因素，見表1；多因素Logistic 回歸分析顯示，影像學(xué)分型為UIP 型為患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。

表1 UIP、PAH 對死亡預(yù)后的影響（n，）

表1 UIP、PAH 對死亡預(yù)后的影響（n，）

注：a 為Fisher 確切概率法

表2 患者死亡的多因素Logistic 回歸分析

2.8 治療結(jié)局 41 例患者中22 例患者按照0.5～1.0 mg/kg 給予糖皮質(zhì)激素治療，13 例患者給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療包括硫唑嘌呤、雷公藤、羥氯喹、環(huán)孢素等，6 例患者僅給予一般支持治療，三種方案治療的患者總體生存率基本一致，但糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑治療患者的肺動脈高壓發(fā)生率低于一般支持治療患者，見表3。

表3 不同治療方案患者肺動脈高壓發(fā)生率比較（n）

3 討論

間質(zhì)性肺疾病逐年增加，結(jié)締組織疾病繼發(fā)間質(zhì)性肺炎預(yù)后好于特發(fā)性間質(zhì)性肺炎。IPAF 特指具有某些CTD 特征但尚不能診斷為某一種確切的CTD 的肺間質(zhì)病患者。早期發(fā)現(xiàn)診斷IPAF，對其治療及評估預(yù)后至關(guān)重要[7]。

本研究顯示，41 例患者均符合血清學(xué)和形態(tài)學(xué)兩個(gè)方面中至少一項(xiàng)特征，16 例符合血清學(xué)、形態(tài)學(xué)和臨床表現(xiàn)三個(gè)方面中至少一項(xiàng)特征。IPAF 的發(fā)病人群以中年女性常見，年齡在60 歲左右[7，8]。本研究中女性患者比例較高，女男比例接近3∶1，與報(bào)道一致。發(fā)病年齡34～84 歲，平均年齡64 歲。

IPAF 的臨床表現(xiàn)包括活動后喘息、咳嗽、咳痰、肺部爆裂音等間質(zhì)性肺炎的特點(diǎn)，同時(shí)具備雷諾現(xiàn)象、多關(guān)節(jié)腫痛、晨僵、口干、眼干、發(fā)熱、技工手、Gottron 征、指端硬化、皮疹等免疫系統(tǒng)疾病相關(guān)的癥狀。文獻(xiàn)報(bào)道雷諾現(xiàn)象占40%～75%[7，8]。本研究中肺外表現(xiàn)以晨僵、多關(guān)節(jié)腫痛、雷諾現(xiàn)象、口干、眼干常見，而技工手、Gottron 征等較為少見，一方面可能由于上述體征在診斷自身免疫性疾病的特異性更強(qiáng)，這些體征聯(lián)合血清特異性抗體，進(jìn)而診斷為明確類型的結(jié)締組織疾??；另一方面可能與呼吸科醫(yī)生對技工手、Gottron 征等體征辨識度及關(guān)注度不夠有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)IPAF 患者口干、眼干也很常見，但未包含在IPAF 診斷的臨床表現(xiàn)中，與其不易定義，診斷特異性差有關(guān)。本研究中眼干均經(jīng)眼科醫(yī)師檢查明確為干眼癥，且進(jìn)一步進(jìn)展為干燥綜合征的可能性較大。

本研究中IPAF 的影像分型以NSIP 型比例較高，與多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道一致[7-9]。NSIP 合并CTD 較特發(fā)性NSIP 常見，因此當(dāng)胸部CT 表現(xiàn)為NSIP 時(shí)，即使缺少CTD 的肺外癥狀，仍應(yīng)篩查并監(jiān)測CTD 相關(guān)自身抗體及癥狀[10]，盡早發(fā)現(xiàn)IPAF，及時(shí)進(jìn)行治療，從而延緩疾病進(jìn)展。UIP 是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的主要類型，也見于CTD 中，尤其在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，但UIP 型表現(xiàn)并非IPAF 的特征性形態(tài)學(xué)表現(xiàn)。因此當(dāng)影像表現(xiàn)為UIP 型，若診斷IPAF，還需要臨床表現(xiàn)和血清學(xué)這兩方面的至少一項(xiàng)。

本研究隨訪發(fā)現(xiàn)患者死亡13 例。文獻(xiàn)報(bào)道病死率的高危因素包括年齡[9，11]、肺彌散功能DLCO[9]、吸煙[7]、影像NSIP 型[11]。本研究中分析病死率的高危因素有：年齡、肺動脈高壓、影像表現(xiàn)為UIP 型。研究發(fā)現(xiàn)[8]，約30%IPAF 患者伴有肺動脈高壓，伴肺動脈高壓者預(yù)后更差。肺血管病變是很多CTD 的常見臨床表現(xiàn)，而至少1/3 進(jìn)展型肺纖維化患者有輕到中度的肺動脈高壓。當(dāng)肺動脈高壓的程度遠(yuǎn)較肺間質(zhì)病變程度重時(shí)，要考慮潛在CTD，尤其是系統(tǒng)性硬化癥或混合性結(jié)締組織疾病[7]，需要進(jìn)一步干預(yù)治療，并在隨訪中監(jiān)測肺動脈壓力。本研究肺動脈高壓不是患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能與本研究病例偏少有關(guān)，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量。特發(fā)性間質(zhì)性肺炎以UIP 為主要類型，其預(yù)后較NSIP 和COP 差。文獻(xiàn)報(bào)道[9]以UIP 為表現(xiàn)的IPAF 生存率與UIP 相似，而以NSIP 為表現(xiàn)的IPAF 預(yù)后與CTDILD 相近。本研究也發(fā)現(xiàn)，IPAF 患者影像學(xué)表現(xiàn)為NSIP 型，預(yù)后相對較好。而UIP 型預(yù)后較差，是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能與其出現(xiàn)肺血管病變和對糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療效果不佳相關(guān)。本研究中進(jìn)展為特定結(jié)締組織疾病的患者共7 例，其中3例未給予糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療，1 例單獨(dú)給予糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的治療對病死率未見明顯改善，可能與長期免疫抑制治療繼發(fā)重癥感染有關(guān)。但積極的抗炎治療對延緩肺動脈高壓的發(fā)生，延緩右心功能下降有重要作用。目前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療IPAF 多按結(jié)締組織疾病進(jìn)行，其治療劑量、療程等沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

綜上所述，臨床上對于間質(zhì)性肺炎，應(yīng)注意篩查結(jié)締組織疾病相關(guān)癥狀及血清學(xué)情況，監(jiān)測肺動脈壓力及影像學(xué)，早期診斷，及時(shí)治療，避免或延緩多系統(tǒng)損害，減緩疾病進(jìn)程，改善預(yù)后。