妊娠期鐵缺乏和缺鐵性貧血的補(bǔ)鐵治療

吳佳麗，陳雅卓，李香山，劉姣姣，王力弘，田青青，曹卓卓，田竹芳

（1.西安市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西 西安 710003；2.延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院，陜西 延安 716000）

鐵缺乏（iron deficiency，ID）為常見(jiàn)的營(yíng)養(yǎng)元素缺乏性疾病，嚴(yán)重的鐵缺乏會(huì)導(dǎo)致缺鐵性貧血（iron deficiency anemia，IDA）。妊娠期貧血是妊娠期間最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，妊娠合并貧血會(huì)增加母體胎膜早破、妊娠期高血壓疾病及產(chǎn)褥感染等風(fēng)險(xiǎn)，增加胎兒生長(zhǎng)受限、早產(chǎn)及低出生體重兒的發(fā)生率[1]。目前糾正鐵營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)異常常用的治療方法有生活方式指導(dǎo)、口服鐵劑、靜脈鐵劑，嚴(yán)重者可輸血治療等。對(duì)于最適用于妊娠期婦女的鐵劑種類、補(bǔ)鐵時(shí)機(jī)、劑量及頻率也存在爭(zhēng)議，本文現(xiàn)就妊娠期貧血的流行病學(xué)及診斷、治療進(jìn)行綜述，旨在為臨床應(yīng)用提供參考。

1 流行病學(xué)及診斷

1.1 流行病學(xué) 全世界妊娠期貧血的患病率大約為41.8%[2]。造成孕婦貧血的原因可能有多種（缺乏葉酸、維生素B12、血吸蟲病、急慢性感染、慢性腎臟病等），但缺鐵所致的貧血仍占比達(dá)到一半[3，4]。有研究測(cè)定了幼兒、育齡期女性及妊娠期女性體內(nèi)鐵營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)[5]，結(jié)果顯示在所有懷孕女性樣本中，有ID 的孕婦占16.3%，其中2.6%為IDA，且妊娠期女性的ID 患病率在每個(gè)孕期均顯著增加，妊娠早、中、晚期分別為（5.3±1.5）%、（12.7±2.3）%和（27.5±3.5）%。與此同時(shí)，He GL 等[6]研究提示，我國(guó)孕婦ID 的患病率為48.16%，IDA 的患病率為13.87%，且妊娠晚期孕婦IDA 的患病率高達(dá)17.82%，患病率存在南北方及地域差異。由此可見(jiàn)，目前我國(guó)孕婦ID 和IDA 的患病率仍較高。

1.2 診斷 鐵缺乏指的是體內(nèi)的儲(chǔ)存鐵不足，不能維持正常的組織和細(xì)胞生長(zhǎng)需求的一種代謝狀態(tài)。目前對(duì)鐵缺乏并無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)2014 年版《妊娠期鐵缺乏及缺鐵性貧血診治指南》推薦：血清鐵蛋白＜20 μg/L 可診斷鐵缺乏[7]。當(dāng)組織的細(xì)胞中的儲(chǔ)存鐵進(jìn)一步消耗時(shí)，就會(huì)發(fā)生缺鐵性貧血。世界衛(wèi)生組織（WHO）對(duì)妊娠期缺鐵性貧血的定義為：妊娠期血紅蛋白濃度（Hemoglobin，Hb）＜110 g/L時(shí)，可診斷為妊娠合并貧血。根據(jù)Hb 水平可將貧血分為4 度：輕度貧血：Hb 100～109 g/L、中度貧血：Hb 70～99 g/L、重度貧血：Hb 40～69 g/L 和極重度貧血：Hb＜40 g/L。

2 治療

2.1 口服鐵劑 妊娠婦女鐵劑種類的選擇直接關(guān)系到每日補(bǔ)鐵量是否足夠，鐵缺乏及輕中度貧血者以口服鐵劑治療為主，輔以飲食及生活方式干預(yù)。若孕婦已經(jīng)被明確診斷為IDA，應(yīng)首先選擇口服鐵劑治療，補(bǔ)充元素鐵100～200 mg/d，非貧血孕婦如果血清鐵蛋白＜30 μg/L，應(yīng)攝入元素鐵60 mg/d，治療8周后評(píng)估療效。陳波斌等[8]研究評(píng)估了不同鐵劑在缺鐵性貧血患者中的療效及不良反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)多糖鐵復(fù)合物、琥珀酸亞鐵和硫酸亞鐵控釋片的總有效率分別為71%、86%、89%，但是硫酸亞鐵控釋片的不良反應(yīng)較多，多糖鐵復(fù)合物的不良反應(yīng)最少，更適合小兒、孕婦補(bǔ)鐵使用。陳舞燕[9]研究也發(fā)現(xiàn)相比于琥珀酸亞鐵，多糖鐵復(fù)合物胃腸道刺激性更小，不會(huì)導(dǎo)致便秘等不適，臨床上的安全性和孕婦的依從性也較高。陳麗君等[10]選擇IDA 孕產(chǎn)婦為研究對(duì)象，比較靜脈注射蔗糖鐵制劑與口服多糖鐵復(fù)合物療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用多糖鐵復(fù)合物組血液學(xué)相關(guān)指標(biāo)升高更明顯，妊娠期高血壓發(fā)病率及產(chǎn)后并發(fā)癥、新生兒不良結(jié)局發(fā)生率均較另一組顯著降低，認(rèn)為多糖鐵復(fù)合物膠囊治療孕產(chǎn)婦缺鐵性貧血療效佳，不良反應(yīng)較小，安全性高。因此，臨床上應(yīng)根據(jù)孕婦的實(shí)際情況選擇藥物，綜合成本及療效分析、安全性評(píng)估選擇合適的制劑。

常用的口服鐵劑有多糖鐵復(fù)合物、琥珀酸亞鐵和硫酸亞鐵，其中多糖鐵復(fù)合物（150 mg）每片可補(bǔ)充150～300 mg 元素鐵，每日需服用1～2 片；琥珀酸亞鐵（100 mg）每片可補(bǔ)充60 mg 元素鐵，但需要每日3 次的服用頻次；硫酸亞鐵（300 mg）每片可提供60 mg 元素鐵，但也需要每日3 次的服用頻次。因此，在已知藥物鐵元素含量的同時(shí)，如何選用合理的服用方式使補(bǔ)鐵療效達(dá)到最佳，臨床仍缺乏足夠的證據(jù)。Pena-Rosas JP 等[11]研究顯示，間歇性補(bǔ)鐵與每日補(bǔ)鐵治療可產(chǎn)生類似的母嬰結(jié)局，但副作用較少，并可降低妊娠中后期高血紅蛋白水平的風(fēng)險(xiǎn)，盡管近期輕度貧血的風(fēng)險(xiǎn)有所增加。雖然證據(jù)質(zhì)量較低，但對(duì)于無(wú)貧血和有足夠產(chǎn)前保健的孕婦，間歇性補(bǔ)鐵可能是一種替代日常補(bǔ)鐵的可行方法。Stoffel NU 等[12]也發(fā)現(xiàn)IDA 婦女隔日服用100～200 mg 鐵與連續(xù)給藥相比，鐵吸收率更高，胃腸道副作用發(fā)生率更低，因此認(rèn)為對(duì)于不合并貧血的缺鐵婦女來(lái)說(shuō)，口服鐵劑會(huì)導(dǎo)致血清鐵調(diào)素（hepcidin）持續(xù)24 h 的增加，減少當(dāng)天或第2 天補(bǔ)充鐵的吸收，如果每隔1天補(bǔ)充鐵劑，鐵劑的吸收程度是最高的，但是這種給藥計(jì)劃是否對(duì)服用高劑量鐵劑的IDA 婦女是否有益仍不確定。因此未來(lái)仍需要大樣本研究，探究其他劑量如高劑量補(bǔ)鐵是否可以采取此種方式。鑒于臨床上存在個(gè)體差異性，以及每個(gè)人對(duì)藥物的反應(yīng)程度不甚相同、經(jīng)濟(jì)能力各異，因此具體用藥仍然要遵循個(gè)體化原則。

2.2 靜脈鐵劑 口服鐵劑雖為是首選治療，但是其與胃腸道不良事件的高發(fā)生率有關(guān)，導(dǎo)致依從性差。在口服鐵無(wú)法耐受以及口服鐵劑無(wú)效甚至有害時(shí)可選擇靜脈注射鐵劑。注射鐵劑的劑量選擇取決于妊娠婦女體重和血紅蛋白濃度，目標(biāo)是使血紅蛋白達(dá)到110 g/L，可根據(jù)公式計(jì)算：總注射鐵劑量（mg）=體重（kg）×（Hb 目標(biāo)值-Hb 實(shí)際值）（g/L）×0.24+鐵儲(chǔ)存量（mg）；鐵儲(chǔ)存量=500 mg[13]。研究顯示[14，15]，與口服鐵相比，接受靜脈注射鐵劑的孕婦更容易能夠達(dá)到目標(biāo)血紅蛋白值，是一種有效和安全的替代方法，特別是需要快速補(bǔ)充鐵儲(chǔ)備的患者。有研究顯示[16]，羧基麥芽糖鐵可用于治療妊娠中期和晚期的IDA，因?yàn)槠浒踩耘c蔗糖鐵相當(dāng)，但由于每次給藥的鐵劑量較高，所以患者重復(fù)使用的次數(shù)較少，增加了患者的依從性，減少了注射的痛苦。Michael A[17]研究顯示，接受靜脈補(bǔ)鐵、口服補(bǔ)鐵、不補(bǔ)鐵、服用安慰劑、肌肉補(bǔ)鐵的妊娠期及圍產(chǎn)期婦女與服用安慰劑組比較，靜脈注射鐵沒(méi)有增加嚴(yán)重的不良事件，但有發(fā)生輸液反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。鑒于臨床上妊娠婦女對(duì)于長(zhǎng)期接受靜脈注射鐵劑的依從性較差，可能會(huì)產(chǎn)生注射部位疼痛，還可伴有頭痛、頭暈等癥狀不良反應(yīng)，偶有致命性過(guò)敏反應(yīng)，加之游離鐵可能導(dǎo)致氧自由基產(chǎn)生，引起組織毒性，因此選擇何種鐵劑補(bǔ)充方式仍需先評(píng)估孕婦缺鐵程度及鐵代謝相關(guān)指標(biāo)，并結(jié)合患者耐受能力合理選擇。

2.3 補(bǔ)鐵時(shí)機(jī) 缺乏鐵元素最初僅表現(xiàn)為單純性鐵缺乏（ID），若不給予飲食及藥物干預(yù)，孕婦常常會(huì)進(jìn)展為缺鐵性貧血，而補(bǔ)鐵時(shí)機(jī)選擇近年來(lái)也存在諸多爭(zhēng)議。Singh K 等[18]研究顯示，給予孕婦預(yù)防性的產(chǎn)前補(bǔ)鐵不僅可以防止跌倒，還可以提高懷孕期間的血紅蛋白水平，而沒(méi)有服用任何補(bǔ)鐵劑的孕婦在懷孕期間患貧血癥的幾率要高出11 倍。劉艷華等[19]研究認(rèn)為妊娠16 周開始預(yù)防性補(bǔ)鐵可顯著降低ID和IDA 的發(fā)病率，而預(yù)防性補(bǔ)鐵對(duì)妊娠期并發(fā)癥及分娩結(jié)局無(wú)明顯影響，且妊娠28 周后ID 發(fā)病率明顯上升，因此在妊娠28 周后應(yīng)增加補(bǔ)鐵量以預(yù)防ID 和IDA 的發(fā)生。但近年有越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)非貧血孕婦常規(guī)補(bǔ)鐵并不是絕對(duì)有益的，補(bǔ)鐵量超過(guò)一定水平甚至可能造成不良后果。如果對(duì)體內(nèi)貯存鐵充足的孕婦進(jìn)行常規(guī)補(bǔ)鐵不僅會(huì)引起胃腸道不良反應(yīng)，還可提高孕婦血紅蛋白水平，導(dǎo)致繼發(fā)性血紅蛋白病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高[20]。當(dāng)妊娠婦女僅為鐵缺乏不伴貧血時(shí)是否需要補(bǔ)鐵？有報(bào)道建議在發(fā)現(xiàn)孕婦存在鐵缺乏時(shí)，即可開始補(bǔ)充鐵劑，并建議選用生物利用度高、副反應(yīng)小的多糖鐵復(fù)合物，并且發(fā)現(xiàn)在補(bǔ)充鐵劑后，血紅蛋白及鐵代謝相關(guān)參數(shù)均較未補(bǔ)充組好轉(zhuǎn)，且母嬰不良結(jié)局發(fā)生率也相對(duì)于未服用鐵劑組減低[21，22]。

3 鐵過(guò)載的危害

補(bǔ)充鐵劑一方面可以改善孕婦缺鐵、貧血狀態(tài)，但同時(shí)也會(huì)帶來(lái)一些潛在風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明鐵過(guò)載可導(dǎo)致孕婦糖代謝異常，進(jìn)而導(dǎo)致妊娠期糖尿（GDM）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加。既往研究發(fā)現(xiàn)在妊娠中期補(bǔ)充鐵元素者患妊娠期糖尿病和代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)高2～3 倍，也有不必要的補(bǔ)鐵所造成的不利影響的報(bào)道，有待進(jìn)一步的研究，對(duì)于補(bǔ)鐵孕婦應(yīng)監(jiān)測(cè)其血糖水平。徐宜清[23]研究顯示，妊娠中期鐵過(guò)載可對(duì)妊娠婦女的糖脂代謝造成負(fù)面影響，使孕期的血脂、血糖水平升高，胰島素抵抗增加，妊娠中期鐵過(guò)載組發(fā)生GDM、妊娠期高血壓疾病、代謝綜合征的幾率達(dá)到了正常對(duì)照組的3 倍，且鐵過(guò)載是這些疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，建議孕婦補(bǔ)鐵治療的同時(shí)，注意監(jiān)測(cè)孕婦的代謝指標(biāo)如血糖、血脂、胰島素水平等的變化，使鐵營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)得到糾正的同時(shí)，不造成繼發(fā)性代謝疾病的發(fā)生率增加。

4 總結(jié)

妊娠期鐵缺乏對(duì)母體及胎兒均有不同程度的影響，目前認(rèn)為僅通過(guò)日常飲食補(bǔ)鐵就可以滿足妊娠期的鐵需求，當(dāng)飲食干預(yù)無(wú)法糾正鐵缺乏時(shí)給予口服補(bǔ)鐵是更有效的選擇，而多糖鐵復(fù)合物也是《妊娠期鐵缺乏和缺鐵性貧血診治指南》推薦的口服鐵劑，鐵元素含量高，吸收率高，安全性較高，但價(jià)格也相對(duì)較高，因此經(jīng)濟(jì)承擔(dān)能力也是需要考慮的因素之一。靜脈注射鐵劑應(yīng)考慮到患者的耐受能力及評(píng)估缺鐵程度，合理應(yīng)用。不同以往的鐵劑需連續(xù)性補(bǔ)充的觀點(diǎn)，目前已經(jīng)有一些研究發(fā)現(xiàn)間歇性補(bǔ)充鐵劑效果可能更優(yōu)于連續(xù)性補(bǔ)充鐵劑，這可能與血清鐵調(diào)素（hepcidin）相關(guān)，但是僅限于小劑量鐵劑的研究，仍缺少大劑量補(bǔ)充鐵劑的相關(guān)研究。鐵劑的補(bǔ)充并非越多、越早越好，對(duì)于非貧血孕婦是否需要常規(guī)補(bǔ)鐵，目前尚存在爭(zhēng)議，鐵過(guò)載與諸多內(nèi)分泌代謝性疾病相關(guān)，可能會(huì)造成妊娠期糖尿病及血脂異常，因此，在給予孕婦鐵劑治療的同時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血糖及生化指標(biāo)。妊娠期營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及內(nèi)分泌代謝狀態(tài)不僅僅影響到孕婦自身的健康，同時(shí)也可能會(huì)造成胎兒的一些不良結(jié)局。因此，對(duì)于妊娠期鐵缺乏或缺鐵性貧血的孕婦應(yīng)注意監(jiān)測(cè)貧血相關(guān)指標(biāo)、鐵蛋白等指標(biāo)，選擇患者能夠耐受、有效、經(jīng)濟(jì)承受能力范圍內(nèi)的鐵劑，選擇合適的補(bǔ)充方式，并注意監(jiān)測(cè)血糖及血脂等生化指標(biāo)，直至孕婦安全分娩。