視網(wǎng)膜靜脈阻塞后視網(wǎng)膜缺血的研究現(xiàn)狀

司 昕，高 磊，高榮玉，王文亭，劉廣森

（1.濰坊醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊 261000；2.濰坊眼科醫(yī)院眼底病區(qū)，山東 濰坊 261000）

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞（branch retinal vein occlusion，BRVO）是眼科常見病，但不同患者的臨床表現(xiàn)各異，預(yù)后也千差萬別，而使用眼底相干光層析血管成像術(shù)（OCTA）可以使視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞患者的血管改變通過圖像或數(shù)據(jù)的改變來直觀的呈現(xiàn)出來，從而判斷患者的預(yù)后，指導(dǎo)個(gè)性化治療。視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞是繼糖尿病性視網(wǎng)膜病變之后第二大最常見的視網(wǎng)膜血管疾病，黃斑水腫是視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞導(dǎo)致慢性視力喪失的最常見原因。目前，尚無有效的黃斑水腫治療方法可以使用，但已提倡各種治療選擇。目前對視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞中黃斑水腫的病理生理學(xué)了解不足，可能是當(dāng)前治療成功有限的原因。OCTA 一種非接觸性、無創(chuàng)性、掃描速度快、分辨率高的眼底影像檢查技術(shù)，能直接觀察到視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞發(fā)生后眼底血管數(shù)量、血管內(nèi)血流的灌注量及黃斑拱環(huán)區(qū)毛細(xì)血管的變化，具有重要的臨床指導(dǎo)意義。本文主要分析視網(wǎng)膜微循環(huán)的病理變化，為臨床治療該類疾病提供理論依據(jù)。

1 視網(wǎng)膜微循環(huán)的組織、生理及病理基礎(chǔ)

視網(wǎng)膜內(nèi)單位組織重量的氧耗量明顯高于人體內(nèi)的大多數(shù)其他器官。視網(wǎng)膜循環(huán)在氧氣輸送中起主要作用，并負(fù)責(zé)維持作為視覺功能基礎(chǔ)的動(dòng)態(tài)平衡機(jī)制。視網(wǎng)膜循環(huán)的血管結(jié)構(gòu)特征是獨(dú)特的，受眼睛的光學(xué)特性和分層視網(wǎng)膜內(nèi)能量消耗的不均勻分布的限制。同樣，血管密度的降低可能有助于為光感受器提供更清晰的視野圖像，但在能量消耗增加的狀態(tài)下，會(huì)增加視網(wǎng)膜缺血的風(fēng)險(xiǎn)。人類的組織學(xué)數(shù)據(jù)顯示，視網(wǎng)膜淺層和深層毛細(xì)血管網(wǎng)的密度和層狀組織有很大的差異。Chandrasekera E 等[1]發(fā)現(xiàn)人類視乳頭周圍微循環(huán)的毛細(xì)血管叢呈串聯(lián)和平行排列，具有明顯的特異性，可能反映了視網(wǎng)膜各層獨(dú)特的代謝需求和生化環(huán)境。該研究為視網(wǎng)膜血管生理學(xué)提供了新的信息，為了解視網(wǎng)膜血管疾病的不同自然病程提供了解剖學(xué)基礎(chǔ)。成為解釋體內(nèi)成像技術(shù)（如光學(xué)相干斷層血管成像）的重要組織學(xué)依據(jù)，該技術(shù)可對視網(wǎng)膜循環(huán)進(jìn)行二維和三維可視化。

2 視網(wǎng)膜靜脈阻塞后的病理變化及其機(jī)制

視網(wǎng)膜靜脈阻塞以視網(wǎng)膜靜脈充血擴(kuò)張為特征，常伴有視網(wǎng)膜內(nèi)出血、視網(wǎng)膜水腫、棉斑、視網(wǎng)膜滲出物和黃斑水腫（macular edema，ME）。缺血性視網(wǎng)膜靜脈阻塞通常并發(fā)黃斑水腫、視網(wǎng)膜和虹膜新生血管，導(dǎo)致大量視力喪失。

視網(wǎng)膜靜脈阻塞后，造成靜脈引流受損，可導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺氧，并伴有血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的上調(diào)和釋放。隨著黃斑水腫的發(fā)展，VEGF 增加血管通透性，導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障的破壞。黃斑水腫為視網(wǎng)膜循環(huán)障礙，靜脈缺血缺氧導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管屏障破壞及視網(wǎng)膜色素上皮破壞，從而造成微血管的滲漏，累及到黃斑區(qū)即造成水腫[2]。局灶性內(nèi)皮細(xì)胞增生可以是視網(wǎng)膜靜脈阻塞為血栓形成的原因。另一種假說認(rèn)為，動(dòng)脈和靜脈之間擴(kuò)張的纖維組織可能會(huì)撞擊和扭曲靜脈的管腔，損害血管內(nèi)皮細(xì)胞。血液的高粘滯性和中央動(dòng)脈壓力的突然下降是視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（CRVO）血栓形成的其他系統(tǒng)因素。微動(dòng)脈瘤常見于視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞的周邊中，同時(shí)伴有內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量減少[3]。視網(wǎng)膜新生血管是機(jī)體缺血缺氧狀態(tài)的一種代償，是視網(wǎng)膜靜脈阻塞的病理改變之一[4]。VEGF 破壞原有內(nèi)皮細(xì)胞之間的連接，促進(jìn)血管內(nèi)皮的分裂，異常的新生血管易破裂，從而引起黃斑水腫[5]。

3 視網(wǎng)膜靜脈阻塞對視功能的影響

視網(wǎng)膜靜脈阻塞導(dǎo)致的視功能損害以阻塞的程度是否累及黃斑部而異，黃斑受累后，中心視力明顯下降，并出現(xiàn)視物變小和變形，嚴(yán)重者僅存眼前指數(shù)或手動(dòng)。如在視力尚存的情況下，周邊視野與阻塞區(qū)相應(yīng)的不規(guī)則向心性縮小，中央視野則常因黃斑部及其附近損害而有中心或傍中心暗點(diǎn)。

黃斑水腫是視網(wǎng)膜靜脈阻塞患者視力受損的重要原因，可造成視網(wǎng)膜永久性損傷，導(dǎo)致中心視力下降[6]。Tyrberg M 等[7]發(fā)現(xiàn)RVO 缺血引起的黃斑區(qū)神經(jīng)元功能改變可能先于視力的下降，因?yàn)槿毖獏^(qū)域與隱含時(shí)間的延長有關(guān)。因此，缺血引起的神經(jīng)元功能改變可能導(dǎo)致視力下降。黃斑敏感度在10°和20°視野內(nèi)與非灌注區(qū)呈顯著負(fù)相關(guān)。由于視網(wǎng)膜缺血會(huì)損害感光細(xì)胞，隨著缺血區(qū)域的增加，視網(wǎng)膜功能損害可能會(huì)變得更加嚴(yán)重。研究還發(fā)現(xiàn)20°視野內(nèi)的黃斑厚度和體積與非灌注區(qū)顯著相關(guān)[8，9]。因此，當(dāng)缺血的嚴(yán)重程度增加時(shí)，這些因素的變化會(huì)導(dǎo)致黃斑水腫的增加。隨著黃斑水腫的增加，缺血也會(huì)加重，結(jié)果可能會(huì)損害黃斑功能，即中心凹視網(wǎng)膜厚度影響視網(wǎng)膜靜脈阻塞患者的視覺功能[10]。進(jìn)行性毛細(xì)血管阻塞可能導(dǎo)致缺血性黃斑水腫，導(dǎo)致感光細(xì)胞功能受損。這些發(fā)現(xiàn)提示缺血性黃斑水腫對光感受器細(xì)胞的功能和機(jī)械損傷可能降低黃斑敏感度[11]。

4 缺血評估手段對靜脈阻塞的指導(dǎo)意義

中央靜脈阻塞研究組將缺血性視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞定義為在標(biāo)準(zhǔn)55°技術(shù)的視網(wǎng)膜超寬視野熒光素血管造影（FA）上發(fā)現(xiàn)10 個(gè)以上視網(wǎng)膜無灌注的盤狀區(qū)域。近年來OCTA 和超寬視野FA（UWF-FA）常用于評估視網(wǎng)膜靜脈阻塞無灌注區(qū)（NP），其中OCTA 的引入為毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)的非侵入性成像提供了一種新的方法[12]。目前的超廣域熒光血管造影（UWFFA）設(shè)備允許捕獲單一的、高分辨率的、“200°”的視網(wǎng)膜區(qū)域的圖像，覆蓋超過80%的視網(wǎng)膜表面。同時(shí)最近引入了投影軟件來校正固有的周邊變形，這使得包括視網(wǎng)膜NP 區(qū)在內(nèi)的周邊病變的精確和準(zhǔn)確的測量成為可能[13]。

缺血指數(shù)（ISI）即未灌注的視網(wǎng)膜與全部可見視網(wǎng)膜的比率，具有預(yù)測預(yù)后價(jià)值[14]。然而，準(zhǔn)確地評估NP 區(qū)和可見視網(wǎng)膜的總面積得出ISI 是具有挑戰(zhàn)性的。在OCTA 對應(yīng)的FA 圖像中檢測到血管長度與視網(wǎng)膜無灌注的相關(guān)性，而且在200°捕獲的FA 圖像中也檢測到了血管長度與視網(wǎng)膜無灌注的相關(guān)性[15]。ME 的程度或無灌注區(qū)域（NPA）的范圍與視力預(yù)后和抗VEGF 治療的反應(yīng)相關(guān)。無灌注狀態(tài)與ME 復(fù)發(fā)密切相關(guān)，特別是在中央凹和中央凹旁無灌注。未來的研究可能需要比較不同OCTA 圖像中的NPA，并評估視網(wǎng)膜血管隨時(shí)間的變化對治療的反應(yīng)[16]。研究顯示[17]，動(dòng)靜脈交叉口的血管造影特征與BRVO 的發(fā)病之間存在關(guān)聯(lián)，靜脈交叉引起的BRVO 的視網(wǎng)膜無灌注區(qū)域較靜脈交叉引起的BRVO 的視網(wǎng)膜無灌注區(qū)域更大，并且有縱向擴(kuò)大的趨勢。

OCTA 確定的房室交叉模式與NPA 大小相關(guān)。此外，靜脈交叉組的黃斑NPA 明顯大于動(dòng)脈交叉組受影響的房室交叉處的靜脈收縮可能是NPA 發(fā)生的一個(gè)主要因素，這種情況在BRVO 中往往更為明顯，這有助于為每個(gè)BRVO 患者制定優(yōu)化的治療方案[18]。RVO 的側(cè)支總數(shù)與RVO 的毛細(xì)血管無灌注程度顯著相關(guān)，提示側(cè)枝循環(huán)的形成可能是視網(wǎng)膜缺血的一個(gè)潛在標(biāo)志。此外，右室靜脈毛細(xì)血管叢的無灌注與側(cè)支總數(shù)的相關(guān)性最顯著[19]。BRVO 中的CV 是毛細(xì)血管脫落的結(jié)果，被認(rèn)為代表視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的重塑，中心凹周圍的CV 可能是持續(xù)性黃斑水腫的良好指標(biāo)[20]。

Suzuki N 等[21]研究了BRVO 繼發(fā)黃斑水腫的患者，側(cè)支循環(huán)在主要BRVO 或缺血性類型的眼睛中更常見。1/3 的側(cè)支發(fā)生滲漏，所有滲漏的側(cè)支內(nèi)均有微動(dòng)脈瘤（MA）。有側(cè)支的黃斑水腫較無側(cè)支的黃斑水腫消退更快、更頻繁。側(cè)支血管的形成可能對視力結(jié)果沒有影響，BRVO 眼在急性期形成側(cè)支血管。此外，側(cè)支的存在可能與黃斑水腫的吸收有關(guān)，但側(cè)支形成的MA 有時(shí)可引起黃斑水腫。相比之下，有側(cè)支和無側(cè)支的眼在基線時(shí)的平均CRT 和CRT 減少率有顯著差異。Tsuboi K 等[22]應(yīng)用多普勒光學(xué)相干斷層成像（DOCT）和OCTA 觀察貓視網(wǎng)膜血阻塞模型表明側(cè)支血管來源于已有的毛細(xì)血管網(wǎng)，而不是新生血管。

5 黃斑缺血評估手段及意義

黃斑缺血可以通過測量FAZ 的大小來評估。Werner JU 等[23]比較了視網(wǎng)膜靜脈阻塞患者OCTA和FA 視網(wǎng)膜不同血管層的中心凹無血管區(qū)面積，該結(jié)果顯示ME 患者的FAZ 比非ME 患者的FAZ更大。研究表明，OCTA 與FA 在評估視網(wǎng)膜無灌注和FAZ 方面顯示出良好的重疊性。然而，對于視力低下、ME 和視網(wǎng)膜出血的患者，它的使用仍然存在一些挑戰(zhàn)，OCTA 需要更大的掃描面積才能在不久的將來取代FA[24]。Adhi M 等[25]在不同水平上評估了RVO 眼的黃斑周圍視網(wǎng)膜毛細(xì)血管網(wǎng)的形態(tài)，并量化了RVO 眼的FAZ，并用OCTA 將這些結(jié)果與對側(cè)眼和健康對照者進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示RVO 患者的患眼和對側(cè)眼均易發(fā)生視網(wǎng)膜深層毛細(xì)血管叢缺血，并顯示這些眼的FAZ 區(qū)擴(kuò)大。Wons J 等[26]的研究表明，RVO 眼的最大FAZ 直徑與健康對側(cè)眼相比增大，最佳矯正視力與FAZ 最大直徑呈顯著正相關(guān)，RVO 患者FAZ 的直徑和形狀明顯不同。此外，BCVA 與FAZ 的直徑有顯著的相關(guān)性，特別是在深層毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)的的位置。

6 治療

RVO 的治療包含3 個(gè)主要階段：①確定并治療可以改變的危險(xiǎn)因素；②針對靜脈阻塞本身的治療；③并發(fā)癥的治療，如黃斑水腫、視網(wǎng)膜新生血管、玻璃體積血、繼發(fā)視網(wǎng)膜脫離等，以提高視力和改善視物變形。目前臨床以并發(fā)癥的治療和預(yù)防為主，BRVO 中產(chǎn)生的VEGF 是引起黃斑水腫的主要原因，近年來玻璃體內(nèi)注射血管內(nèi)皮生長因子抑制劑及地塞米松玻璃體內(nèi)植入物是近年來常用的治療方式，RVO 繼發(fā)黃斑水腫患者經(jīng)地塞米松玻璃體內(nèi)植入物治療后，視力和黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度得到明顯改善[27]。視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)是目前BRVO 標(biāo)準(zhǔn)治療方法，多項(xiàng)研究中都提到視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)可以提高患者視力，使患者恢復(fù)增快，特別是近年來抗VEGF 藥物與激光光凝術(shù)聯(lián)合治療BRVO 效果顯著，已經(jīng)成為目前最有效的治療方式之一?？傊?，聯(lián)合治療已經(jīng)成為趨勢，其良好的效果和易于實(shí)施的方案使得BRVO 得到有效治療。