血漿同型半胱氨酸與高血壓關(guān)系的回顧性隊列研究

王中蓉，木拉力別克·黑扎提，姚曉光，王 林，潘鳳瑜，楊志康，洪 靜，李南方

（1.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院，新疆 石河子 832000；2.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院高血壓中心/新疆高血壓研究所/國家衛(wèi)生健康委高血壓診療研究重點實驗室，新疆 烏魯木齊 830001）

心血管疾病是中國致死致殘的首要原因[1]，高血壓是心血管疾病首要且可干預(yù)的危險因素[2]。我國≥18 歲人群中約有2.4 億高血壓患者[3]，35～75 歲的成年人中，更是近一半人口患有高血壓[4]。高血壓為社會帶來了嚴重的疾病負擔(dān)，因此更好地了解高血壓的可調(diào)節(jié)危險因素，及早進行干預(yù)，對減輕高血壓及其相關(guān)并發(fā)癥帶來的社會疾病負擔(dān)至關(guān)重要。研究認為，血漿同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）水平增高與高血壓有關(guān)，在我國大約75%的高血壓患者伴有高Hcy[5]。Hcy 作為高血壓發(fā)生的一種伴隨生物學(xué)標(biāo)記物還是作為病因促進其發(fā)生發(fā)展，目前各研究結(jié)果并不一致。部分研究表明血漿Hcy 水平與血壓及高血壓患病率之間存在獨立相關(guān)性。Hcy 升高會導(dǎo)致收縮壓、舒張壓和高血壓患病率的增加[6]。另有研究顯示，在校正年齡、性別及其他危險因素后，基線Hcy 水平與高血壓發(fā)生及血壓進展無關(guān)[7]。而有研究利用孟德爾隨機化分析顯示Hcy 更有可能是作為一個伴隨的生物學(xué)標(biāo)志物而不是導(dǎo)致血壓升高的原因[8]。基于此，本研究選擇2014 年我中心于新疆額敏縣通過多級分層隨機抽樣方法獲得的研究人群，對基線非高血壓人群隨訪5 年，以回顧性隊列研究的形式探討Hcy 與高血壓的關(guān)系，為高血壓防控提供科學(xué)的數(shù)據(jù)支撐。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014 年1 月～12 月我中心于新疆額敏縣通過多級分層隨機抽樣法獲得的年齡≥15 歲人群，首先將額敏縣按照生產(chǎn)生活方式及經(jīng)濟來源劃分成城區(qū)、農(nóng)區(qū)和牧區(qū)，隨后利用簡單隨機抽樣的方法，分別隨機抽取2 個街區(qū)、2 個鄉(xiāng)鎮(zhèn)及2 個牧場，再此基礎(chǔ)上分別隨機選取2 個社區(qū)、2 個村莊、2 個牧業(yè)隊，根據(jù)政府家庭登記在冊的人員名單，從中隨機選擇一定數(shù)量的居民作為調(diào)查對象[9]。對2014 年非高血壓人群按照基線Hcy 濃度三分位分為T1（Hcy≤10.18 μmol/L）、T2（Hcy 在10.19～13.66 μmol/L）、T3（Hcy≥13.67 μmol/L）三組，從2016 年～2019 年，隨訪三組人群高血壓發(fā)生情況。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥15 歲；②居住時間超過6 個月的常駐居民。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腎功能不全、惡性貧血、惡性腫瘤患者、孕婦及在過去1 個月內(nèi)服用過抗驚厥藥物、抗結(jié)核藥物、避孕藥、多巴胺藥物及葉酸和/或維生素B12補充劑者；②基線調(diào)查時高血壓患者（收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg 和/或明確診斷高血壓服用降壓藥物者）；③既往心功能不全、心肌梗死病史；④基線Hcy 數(shù)據(jù)不完整者及一次均未隨訪成功者。最終納入1352 人。

1.2 方法

1.2.1 基線問卷調(diào)查及體格檢查 人口學(xué)特征（姓名、性別、年齡、民族、婚姻狀況）、社會經(jīng)濟學(xué)特征（文化程度）、生活方式（吸煙、飲酒）、個人疾病史及其家族史等基本信息已于2014 年由經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)調(diào)查人員使用規(guī)范化問卷完成收集。身高、體重、腰圍、血壓等體格測量信息也于基線調(diào)查時收集完成。

1.2.2 隨訪方法及指標(biāo) 本研究的終點事件為新發(fā)高血壓。2016 年～2019 年每年利用現(xiàn)場調(diào)查的方式，對該人群進行血壓的測量及高血壓病史的收集。對于現(xiàn)場未隨訪成功者，以入戶、調(diào)取當(dāng)?shù)蒯t(yī)院病歷系統(tǒng)、醫(yī)保局就診記錄的形式進行隨訪，對于以上方法失訪者利用電話隨訪并向家屬核對其有無死亡情況。血壓的測量遵循美國心臟協(xié)會推薦標(biāo)準(zhǔn)，血壓測量前30 min，要求所有參與者避免吸煙、飲酒、飲用含咖啡因飲料、濃茶及運動，休息至少5 min 后，取坐位裸露右上臂，由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的護士統(tǒng)一使用歐姆龍HEMG1000 電子血壓計進行測量，共測3次，每次測量需間隔1 min，3 次血壓的平均值即為最終血壓值。

1.3 實驗室檢測 Hcy 和葉酸的測量分別采用酶循環(huán)法和化學(xué)發(fā)光法，使用存放在新疆高血壓研究所-80 ℃的凍存血，于2019 年完成測量[9]，其余生化指標(biāo)如空腹血糖、血清肌酐及血脂譜，使用2014 年凍存在我中心研究所-80 ℃冰箱的血漿進行測量。由新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院檢驗科統(tǒng)一完成。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 高血壓為收縮壓≥140 mmHg，和（或）舒張壓≥90 mmHg，和（或）自訴既往經(jīng)過內(nèi)科醫(yī)師明確診斷，近2 周服用降壓藥物者[10]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 24.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)性分布的連續(xù)性變量使用（）表示，三組間比較使用單因素方差分析，兩兩組間比較使用LSD 法；非正態(tài)性分布連續(xù)性變量使用[M（P25，P75）]表示，三組間比較使用Kruskal-Wallis H 檢驗。計數(shù)資料使用（%）表示，比較行χ2檢驗進行。繪制累積KM 曲線比較三組高血壓發(fā)病風(fēng)險，多因素COX 比例風(fēng)險回歸探討Hcy 與高血壓的關(guān)系。檢驗水準(zhǔn)設(shè)定為α=0.05，以雙側(cè)P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較 以基線Hcy 濃度三分位分成三組，T1 組458 人，T2 組444 人，T3 組450 人。與T1 組相比，T3 組年齡較大，基線收縮壓、舒張壓、體重指數(shù)及血清肌酐水平較高，葉酸水平較低，男性、吸煙、飲酒、高血壓家族陽性者比例較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 三組一般資料比較[，M（P25，P75）]

表1 三組一般資料比較[，M（P25，P75）]

表1（續(xù)）

2.2 三組高血壓發(fā)生情況比較 中位隨訪4.8 年后，基線Hcy 濃度越高，高血壓發(fā)病風(fēng)險越大（P＜0.05），見圖1。

圖1 Hcy 三分位高血壓發(fā)病風(fēng)險比較

2.3 Hcy 與高血壓的多因素Cox 回歸分析 未校正任何混雜因素的情況下，T2 組高血壓發(fā)生風(fēng)險是T1組的1.47 倍（95%CI：1.16～1.86），T3 是T1 的2.26 倍（95%CI：1.82～2.82）；在完全校正相關(guān)因素后，高Hcy仍是高血壓的獨立危險因素（T3 vs T1：HR=1.64，95%CI：1.23～2.19），Hcy 每增加5 μmol/L，高血壓發(fā)病風(fēng)險增加10%（95%CI：1.03～1.18），見表2。

表2 Hcy 與高血壓的多因素Cox 回歸分析

3 討論

既往也有關(guān)于Hcy 與高血壓關(guān)系的研究，然而其結(jié)果并不一致。Li Z 等[11]研究顯示，高Hcy 與東北農(nóng)村普通成年人群中男性高血壓患病率有關(guān)，而在女性中與之無關(guān)。Bowman TS 等[12]對健康男性的前瞻性嵌套病例對照研究，行多因素校正后，最高五分位Hcy 組與最低組相比RR=1.63（95%CI：0.97～2.74），表明基線Hcy 水平與高血壓發(fā)病風(fēng)險無關(guān)。有學(xué)者認為研究設(shè)計的類型可能是影響二者關(guān)系的潛在因素，通常在回顧性研究性中Hcy 與高血壓發(fā)病風(fēng)險呈正相關(guān)關(guān)系，而在前瞻性研究中無關(guān)[13]。Sundstrom J 等[7]對2104 名無心腦血管病史的健康人群前瞻性隨訪4 年后，并未發(fā)現(xiàn)基線Hcy 與高血壓的關(guān)系。而Wang YX 等[14]對基線血壓正常者隨訪2 年后發(fā)現(xiàn)，Hcy 與高血壓的發(fā)生風(fēng)險接近U 型曲線關(guān)系，即低Hcy 水平也有可能增加高血壓發(fā)生風(fēng)險。然而北京健康管理隊列研究表明[15]，高Hcy 是發(fā)生高血壓的獨立危險因素，第3 分位組人群高血壓發(fā)生風(fēng)險是最低分位組的1.27 倍（95%CI：1.03～1.56）?？梢姵芯吭O(shè)計外，地域人群的選擇、民族及校正危險因素的差異，都有可能是以上結(jié)果不一致的原因。葉酸作為Hcy 代謝過程中最重要的一個影響因素，可能是以上研究結(jié)果不一致的最大原因。

新疆地處我國西北邊緣，當(dāng)?shù)鼐用裼兄毺氐纳a(chǎn)生活飲食方式，他們喜好肉食及奶制食品，缺乏新鮮的蔬菜水果，因此其葉酸攝入嚴重不足。2014年我中心通過多級分層隨機抽樣方法在該地區(qū)開展的橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示，該地區(qū)具有典型的高Hcy低葉酸特點[9]，且目前沒有任何葉酸強化措施，為本研究的實施提供了良好的環(huán)境。本研究通過對非高血壓人群隨訪5 年，在校正年齡、吸煙、BMI 等傳統(tǒng)高血壓危險因素及葉酸后，證明高Hcy 是高血壓發(fā)生的一個獨立危險因素，且該關(guān)系的存在與基線血壓水平無關(guān)，Vasan RS 等[16]已證明基線血壓情況也是影響高血壓發(fā)生的一個重要因素，因此本研究結(jié)果進一步佐證了Hcy 與高血壓發(fā)生的獨立關(guān)系。

葉酸作為Hcy 代謝過程中最重要的輔助因子，已經(jīng)證實補充葉酸可降低Hcy 水平。每天補充0.5～5 mg 的葉酸可降低25%的Hcy[17]。中國屬于低葉酸攝入國家，且目前沒有任何葉酸強化或志愿補充措施，而在該地區(qū)開展葉酸強化，可能是預(yù)防高血壓的有效措施。

本研究對自然非高血壓人群，隨訪5 年，以新發(fā)高血壓為結(jié)局指標(biāo)，對諸多危險因素包括葉酸進行校正后，進一步證實了Hcy 與高血壓的獨立關(guān)系。然而，本研究亦存在著一些缺陷，回顧性隊列研究的本質(zhì)所得到的因果關(guān)系沒有前瞻性研究有說服力，其次本文缺乏影響Hcy 代謝的一些重要指標(biāo)，如維生素B12及MTHFR C677T 基因多態(tài)性等，可能會對兩者的關(guān)系產(chǎn)生一定的影響。

綜上所述，高Hcy 是高血壓發(fā)生的獨立危險因素，降低Hcy 可能是高血壓防治的有效措施。