大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病不良反應(yīng)分析

郭修樞，陳國華，鐘劍，陳秋如

惠州市第一人民醫(yī)院兒科，廣東 惠州 516003

急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)屬于急性白血病中的一種，疾病出現(xiàn)后骨髓內(nèi)的非正常幼稚淋巴細(xì)胞、原始淋巴細(xì)胞即白血病細(xì)胞大范圍的增殖并對正常的造血功能產(chǎn)生抑制，可大范圍的對患者淋巴結(jié)、肝脾等臟器產(chǎn)生浸潤，多發(fā)于兒童群體中[1-2]。急性淋巴細(xì)胞白血病主要是由于生物因素、化學(xué)因素及物理因素等導(dǎo)致的，臨床癥狀主要表現(xiàn)為貧血、出血、感染、發(fā)熱等，嚴(yán)重影響患兒的正常生長發(fā)育。有效的臨床治療顯得尤為重要，一般針對ALL患兒實施大劑量甲氨蝶呤的干預(yù)，干預(yù)中可能會出現(xiàn)一系列的毒副作用現(xiàn)象出現(xiàn)，不利于患兒預(yù)后[3]。本研究回顧性分析了大劑量甲氨蝶呤用于兒童ALL的安全性，現(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年1月至2020年8月在惠州市第一人民醫(yī)院治療的50例ALL患兒的一般資料，其中男性29例，女性21例；年齡2～10歲，平均(5.69±2.36)歲，體質(zhì)量12.36～32.15 kg，平均(19.33±2.59)kg。按第三次修訂草案《小兒急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議》[4]中病情嚴(yán)重程度把患兒分為高危組9例，中危組5例，低危組36例。

1.2 治療方法 50例ALL患兒均給予大劑量的甲氨蝶呤干預(yù)治療，在第8天、第22天、第36天、第50天內(nèi)分別給藥1次，其中36例低?；純簩嵤┘装钡? g·m-2·d-1的治療方案，5例中?；純簩嵤┘装钡? g·m-2·d-1的治療方案，9例高?；純簩嵤┘装钡? g·m-2·d-1的治療方案。治療期間實施飛利浦公司提供的VIVA-E藥物濃度分析系統(tǒng)對甲氨蝶呤的藥物濃度進行酶放大免疫測定原理的測量，當(dāng)甲氨蝶呤的藥物濃度在0.3 mmol/L以上時通過熒光偏振免疫分析法、酶放大免疫測定法相互換算，結(jié)合所得結(jié)果給予亞葉酸鈣的解救治療。大劑量甲氨蝶呤治療后的40 h及65 h采集患兒2 mL的靜脈血作為標(biāo)本對藥物的血藥濃度進行檢測，化療后40 h藥物濃度在1.0μmol/L以上且65 h后藥物濃度在0.3μmol/L以上則為延遲排泄(本組正常排泄為41例，延遲排泄為9例)。以65 h為一個治療周期，連續(xù)治療4個周期。

1.3 觀察指標(biāo) (1)比較不同危險程度患兒治療后的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括胃腸道不適、黏膜損傷、肝腎功能損傷及骨髓抑制等。(2)比較不同危險程度患兒治療后的藥物血藥濃度。(3)比較正常排泄患兒與延遲排泄患兒之間其他不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS27.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組均數(shù)比較采用t檢驗，多組均數(shù)比較采用方差分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同危險程度患兒的不良反應(yīng)比較 不同危險程度患兒在黏膜損傷方面的不良反應(yīng)隨著危險程度的增高而增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；三組患兒胃腸道不適、肝腎功能損傷及骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 不同危險程度患兒治療后的不良反應(yīng)發(fā)生率對比[例(%)]

2.2 不同危險程度患兒的血藥濃度比較 不同危險程度患兒治療后40 h與65 h的藥物血藥濃度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

表2 不同危險程度患兒治療后的藥物血藥濃度比較(±s)

表2 不同危險程度患兒治療后的藥物血藥濃度比較(±s)

組別高危組中危組低危組F值P值例數(shù)9 5 36血藥濃度[劑量/(g·m-2)]40 h 0.80±0.23 0.75±0.12 0.60±0.15 1.278＞0.05 65 h 0.26±0.05 0.29±0.03 0.21±0.05 0.726＞0.05

2.3 正常排泄與延遲排泄患兒的不良反應(yīng)比較 50例患兒中正常排泄為41例，延遲排泄為9例，正常排泄患兒胃腸道不適、黏膜損傷、肝腎功能損傷、骨髓抑制發(fā)生率明顯低于延遲排泄患兒，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 正常排泄患兒與延遲排泄患兒的不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

隨著人們生活環(huán)境的改變，現(xiàn)階段兒童ALL的發(fā)生率呈現(xiàn)逐年增長的趨勢，這一疾病的發(fā)生年齡主要集中在10歲以內(nèi)的兒童群體[5-6]。對于ALL患兒來說，早期有效的臨床治療方案顯得尤為重要，是改善患兒臨床癥狀、促進患兒預(yù)后及保障患兒生命安全較為重要的方案。

以往的臨床治療過程中一般通過睪丸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等部位的給藥治療，中樞神經(jīng)系統(tǒng)、睪丸等部位給予常規(guī)藥量的化療藥物無法很好的達到相應(yīng)的治療效果[7]，還易出現(xiàn)較大的治療盲區(qū)，這也是導(dǎo)致兒童ALL髓外復(fù)發(fā)現(xiàn)象的主要因素之一。臨床報道顯示，大劑量的甲氨蝶呤干預(yù)用于兒童ALL的治療中能很好的預(yù)防中樞神經(jīng)、睪丸白血病現(xiàn)象的出現(xiàn)[8-10]。大劑量的甲氨蝶呤能提升透過血腦屏障、血睪屏障的甲氨蝶呤濃度，對庇護所內(nèi)的白血病細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的抑制作用。與二氫葉酸還原酶(dihydrofolate reductase)的結(jié)合力是二氫葉酸(dihydrofolic acid)的10倍左右，使得二氫葉酸無法很好地轉(zhuǎn)化為四氫葉酸通過阻斷DNA合成達到強化抑制腫瘤細(xì)胞的作用[11-12]。但大劑量甲氨蝶具有較差的選擇性，不僅對于腫瘤細(xì)胞會發(fā)揮相應(yīng)的殺傷作用，還對患兒機體內(nèi)其他增殖較為旺盛的細(xì)胞產(chǎn)生一定的毒副作用，導(dǎo)致臨床中較為常見的黏膜損傷、胃腸道不適癥狀、肝腎功能損害及骨髓抑制等毒副作用出現(xiàn)。甲氨蝶呤屬于臨床中一種抗葉酸代謝類藥物，具有廣譜的抗腫瘤活性，主要通過還原葉酸鹽載體進到細(xì)胞內(nèi)，與上谷氨酸發(fā)生鏈接后形成MTXPG[13]，并有較高競爭性的抑制二氫葉酸還原酶的活性，抑制二氫葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂休^高生理活性的甲酰四氫葉酸的過程，很大程度上影響了蛋白質(zhì)和核酸的生物合成，達到消滅腫瘤細(xì)胞的效果。甲氨蝶呤作用與細(xì)胞周期的DNA合成期，加速消化道黏膜細(xì)胞的增生，對于甲氨蝶呤的敏感性較高，導(dǎo)致一系列胃腸道、肝腎損害及骨髓抑制等全身毒副作用出現(xiàn)[14]。本觀察結(jié)果表明，50例患兒開展了260次大劑量甲氨蝶呤的干預(yù)后，不同危險程度患兒在黏膜損傷方面的不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，說明臨床治療時用藥劑量越大越容易導(dǎo)致黏膜損傷，且高危組患兒中黏膜損傷發(fā)生風(fēng)險也更高。此外，不同危險程度患兒在治療后40 h的藥物血藥濃度與65 h的藥物血藥濃度之間差異不顯著，但是正常排泄患兒與延遲排泄患兒之間其他不良反應(yīng)發(fā)生率存在顯著差異(P＜0.05)。說明在實施大劑量甲氨蝶呤干預(yù)的兒童ALL的過程中應(yīng)制定好相應(yīng)的不良反應(yīng)預(yù)防處理方案，還應(yīng)對患兒藥物血藥濃度進行監(jiān)測，關(guān)注藥物排泄情況，給予對應(yīng)的亞葉酸鈣進行解救，減少不良反應(yīng)現(xiàn)象的出現(xiàn)[15]。

綜上所述，在實施大劑量甲氨蝶呤干預(yù)的兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的臨床中應(yīng)觀察患兒的血藥濃度、不良反應(yīng)，及時給予亞葉酸鈣進行解救，預(yù)防不良反應(yīng)的出現(xiàn)。