CD123靶向治療母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤的研究進(jìn)展與思考

王瑩綜述 許文婧，李轉(zhuǎn)麗，楊柯，趙霄晨，白海審校.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；.聯(lián)勤保障部隊(duì)第940醫(yī)院血液科，甘肅 蘭州 730050

母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤是一種臨床侵襲性血液惡性腫瘤，來(lái)源于樹突狀前體細(xì)胞，其典型特征是CD4、CD56和CD123的表達(dá)，沒有共同的淋巴或髓系標(biāo)記物，預(yù)后極差[1]。2008年，世界衛(wèi)生組織分類將其分為急性髓性白血病(AML)和相關(guān)前體腫瘤[2]。2016年，世界衛(wèi)生組織(WHO)造血及淋巴組織腫瘤分類將其從“急性髓系白血病及相關(guān)前體細(xì)胞腫瘤”中分離出來(lái)，單獨(dú)作為一個(gè)實(shí)體[3-4]。母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤(BPDCN)大多發(fā)生在中位年齡60歲以上的老年患者，最常見的表現(xiàn)為皮膚變化，有將近90%的患者出現(xiàn)皮損、結(jié)節(jié)、紅斑斑塊和瘀傷樣變化。在初期，大部分的患者不會(huì)出現(xiàn)骨髓侵襲，直到后期，超過(guò)70%以上的患者出現(xiàn)淋巴結(jié)及骨髓受累，逐漸轉(zhuǎn)化為白血病，最終導(dǎo)致死亡[5]。目前，仍沒有BPDCN的治療指南，最常用的方法是AML/急性淋巴細(xì)胞白血病相關(guān)的治療方案。無(wú)論采用何種治療方式，在完全緩解后的造血干細(xì)胞移植仍然是年輕患者的主要治療方法[6]。CD123在BPDCN中的過(guò)度表達(dá)一直是研究的熱點(diǎn)，2018年，SL-401被批準(zhǔn)為首個(gè)針對(duì)2歲及以上BPDCN患者的靶向治療[7]。新型藥物和其他CD123靶向治療顯示出的益處，目前正在積極探索中。在這篇綜述中，我們將重點(diǎn)分析BPDCN的靶向治療，并關(guān)注未來(lái)可能發(fā)揮作用的新興療法。

1 發(fā)病機(jī)制

漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(pDCs)是一種獨(dú)特的樹突狀細(xì)胞(DC)亞群，占單核細(xì)胞比例不到1%。1958年第一次被提到，隨后發(fā)現(xiàn)其主要存在于淋巴結(jié)、外周循環(huán)、扁桃體和胸腺T細(xì)胞區(qū)，作為天然免疫系統(tǒng)和適應(yīng)免疫系統(tǒng)間的中介發(fā)揮作用。pDCs不僅具有典型的漿細(xì)胞樣形態(tài)和偏心核，而且具有特征性的表型特征：無(wú)譜系相關(guān)標(biāo)志物(CD3、CD19、CD56、CD14、CD11c和MPO)表達(dá)、CD4和HLA-DR表達(dá)以及白細(xì)胞介素-3受體α鏈(IL-3Rα)(CD123)表達(dá)。功能上，pDCs是專業(yè)的抗原呈遞細(xì)胞(APCs)，通過(guò)Toll樣受體(TLR-7或9)表達(dá)，分泌大量的Ⅰ型干擾素[8-11]。大多數(shù)研究證明BPDCN患者通常具有復(fù)雜的染色體核型，包括頻繁的染色體丟失(5q、12p13、13q21、6q23-ter9)、腫瘤抑制因子的失活(RB1、TP53、CDKN1B、CDKN2A)、癌基因的激活(KRAS、NRAS、HES6、RUNX2、FLT3)、表觀遺傳調(diào)節(jié)因子的突變(TET2、TET1、DNMT3A、IDH1、IDH2)和核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB異常激活[11-12]。

2 診斷

目前對(duì)于BPDCN的診斷仍然存在困難，不僅要排除與BPDCN相似的疾病，如AML標(biāo)記物(MPO，CD13，CD64)、B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)標(biāo)記物(B-CD19，B-CD20，B-CD79a)和T細(xì)胞全標(biāo)記物(TcytCD3)導(dǎo)致的疾病等，還要標(biāo)記屬于自己的特異性抗原。TCF4是一個(gè)主調(diào)節(jié)器，驅(qū)動(dòng)BPDCN中的下游轉(zhuǎn)錄程序；反過(guò)來(lái)，TCF4活性依賴于溴結(jié)構(gòu)域和末端外結(jié)構(gòu)域(BET)蛋白BRD4，其抑制作用提供了有希望的治療靶點(diǎn)。值得注意的是，TCF4的表達(dá)是BPDCN的高度敏感標(biāo)記，并與CD4、CD56、CD123和TCL1一起提高了診斷特異性[13-14]。因此，當(dāng)CD4、CD56、CD123、TCL1、CD303、TCF4六種抗原同時(shí)存在，而其他譜系特異性抗原不存在時(shí)，可作出可靠的診斷[15]?？傊?，BPDCN的診斷仍未完全明了，因?yàn)榇蠖鄶?shù)人一年只會(huì)遇到一兩次或更少。因此探索特異性標(biāo)記特征仍是診斷BPDCN的要點(diǎn)。

3 治療

雖然化療可以使BPDCN得到緩解，但主要是年輕受試者，大多數(shù)老年患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療有固有的抵抗，緩解大多是短暫的，最終都走向復(fù)發(fā)。鑒于該病的罕見性，BPDCN治療的現(xiàn)有數(shù)據(jù)主要來(lái)源于回顧性研究[16-17]。通常采用基于淋巴和骨髓惡性腫瘤化療方案和造血干細(xì)胞移植的多種治療策略，至今沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。HCVAD是BPDCN患者最常用的治療方案，總體緩解率可達(dá)到80%，存活率大約為4.3個(gè)月，首次完全緩解率(CR1)為83%。復(fù)發(fā)/難治BPDCN中，HCVAD+venetoclax顯示了良好的希望。對(duì)于年齡較大且不適合強(qiáng)化化療方案的患者，低甲基化藥物是首選。中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防已成為常規(guī)的誘導(dǎo)治療。造血干細(xì)胞移植在CR1獲得較好的療效，對(duì)于異體和自體造血干細(xì)胞移植后維持治療的選擇，最近的一份病例報(bào)告中，一例70歲的BPDCN患者使用Daratumumab治療，一個(gè)周期的單一治療后，骨髓中腫瘤性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞比例從4%降至0.1%，未見明顯的毒性，4個(gè)周期后開始低強(qiáng)度化療方案，獲得緩解。但是似乎患有活動(dòng)性和難治性疾病的患者不太可能獲得持久的緩解[15]。

4 靶向治療

白血病治療的理想細(xì)胞靶點(diǎn)是：腫瘤特異性(在正常細(xì)胞上不表達(dá))或至少在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)，是腫瘤生存所必須的，但不是正常細(xì)胞生存所必須的，有效地內(nèi)化(表面靶向劑與化療或毒素分子結(jié)合)，并快速再循環(huán)到細(xì)胞表面。雖然在急性髓系白血病中尚未發(fā)現(xiàn)滿足所有這些標(biāo)準(zhǔn)的單一靶點(diǎn)，但CD123已成為一種有吸引力的候選藥物。

CD123是白細(xì)胞IL-3受體(CD123)α亞單位。該受體屬于普遍β(βC)細(xì)胞因子受體亞家族，具有IL-5和粒細(xì)胞巨核細(xì)胞集落刺激因子受體。所有這些膜受體都在骨髓祖細(xì)胞表面表達(dá)，并在造血和炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。CD123雖然在大多數(shù)CD34+造血祖細(xì)胞上表達(dá)，但僅在單核細(xì)胞和粒細(xì)胞譜系中持續(xù)表達(dá)[18]，參與髓系祖細(xì)胞的增殖和分化，特別是通過(guò)在接受IL-3后激活JAK/靜止淋巴細(xì)胞通路。1999年，LúCIOP等[19]首次觀察到CD123高表達(dá)的共同模式，并提出pDCs是BPDCN的來(lái)源。作為對(duì)外源病毒核酸的反應(yīng)，pDCs通過(guò)激活Toll樣受體7/9-MyD88-IRF7途徑分泌大量的Ⅰ型干擾素(IFNa和IFNb)和其他促炎細(xì)胞因子(IL-6、IL-8、IL-12和腫瘤壞死因子)來(lái)發(fā)揮作用。在體外刺激后，并不是所有的原發(fā)性腫瘤細(xì)胞都分泌IFN-Ⅰ，因此分泌IFN-Ⅰ的能力仍然是闡明BPDCN組織發(fā)生的中心問(wèn)題，需要在未來(lái)進(jìn)行系統(tǒng)的研究[20-21]。

Tagraxofusp是一種重組融合蛋白，由人白細(xì)胞介素-3與截短的白喉毒素有效載荷融合而成。Tagraxofusp與IL-3受體(CD123)的α鏈結(jié)合，一旦與CD123結(jié)合，Tagraxofusp被內(nèi)化，細(xì)胞毒性白喉毒素有效載荷被釋放，催化延伸因子2的ADP核糖基化，從而抑制蛋白質(zhì)合成和靶細(xì)胞凋亡[21-22]。SL-401在體內(nèi)和體外均表現(xiàn)出針對(duì)BPDCN的低濃度抗腫瘤活性。ECONOMIDES等[23]在由29例未經(jīng)治療的BPDCN患者組成的一項(xiàng)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，使用SL-401后其中有21例患者獲得了緩解。18個(gè)月和24個(gè)月的生存率分別為59%和52%。這是目前唯一一種對(duì)BPDCN治療的療效和安全性進(jìn)行前瞻性評(píng)估的新療法，也是唯一一種獲得FDA批準(zhǔn)的療法[24]。然而Tagraxofusp治療后預(yù)后因素未知，應(yīng)予以確定。同樣，自體和同種異體干細(xì)胞移植在Tagraxofusp后的作用也應(yīng)明確。TOGAMI等[25]最近證明，在暴露于Tagraxofusp后，BPDCN成纖維細(xì)胞上的CD123表達(dá)沒有松動(dòng)，而DPH-1功能的喪失誘導(dǎo)了對(duì)Tagraxofusp的抗性，而不會(huì)誘導(dǎo)對(duì)CAR CD123療法的交叉抗性。因此，Tagraxofusp治療或預(yù)防這種疾病的療效仍有待評(píng)估。

最近，臨床和研究興趣都集中在開發(fā)針對(duì)髓系惡性腫瘤，特別是BPDCN的CD123靶向免疫療法。因?yàn)榕c正常的造血干細(xì)胞和髓系祖細(xì)胞相比，CD123在BPDCN上均一且高度表達(dá)[26]，而且受SL-401成功應(yīng)用臨床的鼓舞，其他針對(duì)CD123的免疫療法，包括ADC和BsAb，正在積極開發(fā)，用于治療BPDCN和其他CD123血液惡性腫瘤。當(dāng)在等待這些研究逐漸成熟的時(shí)候，必須考慮可能影響CD123靶向免疫治療成功的關(guān)鍵[27]。未來(lái)的研究將CD123 CART細(xì)胞療法與其他免疫療法(如檢查點(diǎn)阻斷)相結(jié)合，可能會(huì)導(dǎo)致更好的抗腫瘤反應(yīng)，并提高BPDCN和相關(guān)CD123腫瘤患者的生存率[28]。

BLE-RICHARD等[18]證明了逆轉(zhuǎn)錄病毒和慢病毒工程CD28/4-1BB CART細(xì)胞通過(guò)CD123抗原識(shí)別表現(xiàn)出對(duì)BPDCN細(xì)胞的效應(yīng)功能，可以有效的殺死BPDCN細(xì)胞系和BPDCN衍生的PDX細(xì)胞：在體內(nèi)，CD28/4-1BB CART細(xì)胞療法通過(guò)促進(jìn)BPDCN爆炸負(fù)荷的降低顯示出強(qiáng)有力的療效；此外，他們還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)CD28/4-1BB CART轉(zhuǎn)導(dǎo)的BPDCN患者的T細(xì)胞在體外成功消除了自體成纖維細(xì)胞。我們發(fā)現(xiàn)，CD123 CAR療法似乎比SL-401更有效的控制BPDCN，未來(lái)可能是SL-401治療后復(fù)發(fā)患者一個(gè)很好的前景。

但髓系惡性腫瘤中靶向CD123的問(wèn)題仍然存在。是什么決定了對(duì)CD123靶向制劑的敏感性？有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)TAG的抗性似乎不是由CD123的下調(diào)、丟失和修飾引起的[26，29]。TAG在BPDCN中的顯著單劑活性是否僅與高靶表達(dá)有關(guān)，或者是否有其他生物標(biāo)志物，如遺傳、譜系或成熟狀態(tài)，或基線雙苯甲酰胺途徑有關(guān)？我們是否需要一種更標(biāo)準(zhǔn)化的方法來(lái)定量CD123的表面表達(dá)？TAG的半衰期很短——用長(zhǎng)效藥物對(duì)CD123施加更持續(xù)的壓力會(huì)導(dǎo)致更顯著的骨髓抑制和/或CD123陰性逃逸的可能性更大嗎？基于免疫的CD123靶向治療，如雙特異性T細(xì)胞接合器或CAR-T細(xì)胞，是否會(huì)有不同的耐藥機(jī)制？對(duì)大量CD123靶向藥物開放試驗(yàn)的相關(guān)研究應(yīng)優(yōu)先考慮，以更好地了解哪些患者受益最大，以及每種情況下的藥物和疾病特異性敏感性和耐藥性機(jī)制是什么[26]。

CD123是基于抗體治療方法開發(fā)的可靠標(biāo)記物，例如單克隆抗體、抗體藥物綴合物、雙親和力再靶向劑或雙特異性抗體，甚至嵌合抗原受體T細(xì)胞?；谠摷膊〉募?xì)胞遺傳學(xué)和分子特征，在BPDCN中還出現(xiàn)了一些其他潛在的治療靶點(diǎn)，其中包括NF-kB途徑抑制劑(最常見的是間接抑制劑，如蛋白酶體抑制劑，例如硼替佐米)、脫氧核糖核酸低甲基化劑(5-氮胞苷)、BCL-2抑制劑(四氮胞苷)、溴域(BRD4)抑制劑和葉酸代謝抑制劑。

靶向NF-κB途徑被認(rèn)為是一種有前途的方法，因?yàn)閾?jù)報(bào)道母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤表現(xiàn)出NF-κB途徑的組成型激活。PHILIPPE等[12]證明硼替佐米可以與不同化療方案中使用的其他藥物聯(lián)合使用，以改善其對(duì)白血病細(xì)胞死亡的影響，根據(jù)他們的數(shù)據(jù)，可以設(shè)想蛋白酶體抑制劑與經(jīng)典藥物結(jié)合的療效。硼替佐米的療效取決于其抑制核因子κB通路的能力，核因子κB通路在BPDCN病理生理學(xué)中起著重要作用。硼替佐米通過(guò)靶向核酸感應(yīng)Toll樣受體的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和改變內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)來(lái)抑制非白血病漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞的存活和免疫刺激功能。

同時(shí)在臨床前研究中，使用其他靶向或免疫調(diào)節(jié)劑，如靜脈注射樂(lè)克、來(lái)那度胺和硼替佐米，已顯示出前景。雖然這些藥物不太可能表現(xiàn)出單一療效，但聯(lián)合治療可能與其他血液惡性腫瘤的療效相似。目前的重點(diǎn)應(yīng)繼續(xù)開發(fā)CD123在BPDCN細(xì)胞上的表達(dá)，以發(fā)現(xiàn)未來(lái)年輕患者中抗CD123與誘導(dǎo)化療最優(yōu)組合，作為移植的橋梁[30]。

鑒于大多數(shù)BPDCN患者年齡較大，需要提供持久反應(yīng)且毒性小的治療方法。相信在未來(lái)的幾年內(nèi)，這種疾病的治療選擇將大大擴(kuò)大，有可能在沒有高毒性誘導(dǎo)療法或HSCT療法的情況下獲得緩解[30]。隨著BPDCN的治療方法變得更加清晰和標(biāo)準(zhǔn)化，建立預(yù)后模式來(lái)更好的對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，以獲得最佳的治療選擇是重中之重[14，31]。

5 試驗(yàn)藥物

目前也有一些試驗(yàn)藥物正在研發(fā)當(dāng)中，包括抗CD123單克隆抗體與DNA烷基化有效載荷結(jié)合形成的IMGN632、CD123嵌合抗原受體T cell(CAR-T)療法以及針對(duì)CD123和CD3的雙特異性單克隆抗體的XmAb14045，正在AML、BPDCN和其他CD123血液系統(tǒng)惡性腫瘤中進(jìn)行研究，相信希望就在不久的將來(lái)。

6 討論

BPDCN是一種罕見且高度難治的血液惡性腫瘤，惡性轉(zhuǎn)化的遺傳原因和致癌信號(hào)尚不清楚，盡管診斷已基本明確，但由于其異質(zhì)性，腫瘤的病理生物學(xué)依然只基于有限的文獻(xiàn)報(bào)道。常規(guī)治療結(jié)果令人失望，而造血干細(xì)胞移植的強(qiáng)化治療僅限于少數(shù)一般情況良好的患者。至今沒有統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，預(yù)后差，最終走向復(fù)發(fā)。

許多研究表明BPDCN具有特殊的基因組和轉(zhuǎn)錄組特征，包括復(fù)雜的核型和雙等位基因丟失和/或多個(gè)控制細(xì)胞周期G1/S轉(zhuǎn)換的幾種抑癌基因的雜合缺失，這些在BPDCN的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。盡管這些數(shù)據(jù)表明在血液腫瘤中BPDCN的拷貝數(shù)變異可能是特異性的，但分子結(jié)果強(qiáng)烈表明BPDCN細(xì)胞可以包含多個(gè)突變，這些突變與骨髓和淋巴惡性腫瘤的遺傳異常重疊。一些研究表明，表觀遺傳調(diào)控、NF-κB通路激活和抗凋亡似乎是主要的生物學(xué)因素，在設(shè)計(jì)創(chuàng)新的治療策略時(shí)應(yīng)予以考慮。同時(shí)，BPDCN與骨髓增生異常綜合征、影響DNA甲基化的突變、剪接位點(diǎn)因子或染色質(zhì)重塑途徑之間存在關(guān)聯(lián)，這些可能代表靶向治療的方向，后期有必要進(jìn)行前瞻性試驗(yàn)，以確定最有效的治療策略，并改善一線治療的臨床反應(yīng)。對(duì)于大多數(shù)不能接受強(qiáng)化化療的患者，需要使用耐受性良好的靶向治療新方法。

BPDCN可能從臨床表現(xiàn)到組織學(xué)表現(xiàn)的一系列融合特征中被懷疑，但因其與其他血液腫瘤巨大的重疊性，導(dǎo)致診斷可能是模棱兩可和混亂的，因此需要有一個(gè)可靠的標(biāo)記小組，該小組不會(huì)排除具有非典型免疫表型的BPDCN，并具有足夠的特異性，以避免誤診。雙色免疫組織化學(xué)分析法可能為BPDCN提供一個(gè)穩(wěn)健、經(jīng)濟(jì)、實(shí)用的標(biāo)記。

鑒于低強(qiáng)度治療的結(jié)果不令人滿意，以及強(qiáng)化治療和allo-HCT鞏固的毒性，使用新的靶向藥物治療BPDCN是一個(gè)不可或缺的趨勢(shì)。因此出現(xiàn)了一些新的靶向治療方法，其中一個(gè)目標(biāo)是CD123，顯示出巨大的潛力。其他研究療法包括UCART123、T細(xì)胞免疫療法和venetoclax。需要進(jìn)行前瞻性試驗(yàn)，以確定治療這種罕見且侵襲性腫瘤的最佳方法。

在BPDCN的靶向治療中，Tagraxofusp是一個(gè)值?得歡迎的新加入物。在Tagraxofusp作為單一療法獲得批準(zhǔn)后，未來(lái)的方向?qū)⑹桥c其他活性藥物聯(lián)合使用，以鞏固單藥給藥反應(yīng)，并旨在減少耐藥和復(fù)發(fā)患者的數(shù)量?？傊?，Tagraxofusp治療已被證明是非常有效的，且毒性可控，尤其是在治療最具挑戰(zhàn)性的老年患者中。靶向CD123是個(gè)性化和有效的BPDCN治療的一個(gè)重要進(jìn)展，尤其是在對(duì)高強(qiáng)度化療耐受性較差的老年患者中。未來(lái)的方法將繼續(xù)開發(fā)合理的組合，將Tagraxofusp與其他有效的抗BPDCN治療，如BH3模擬物、低甲基化劑和細(xì)胞毒性化療劑，以及針對(duì)BPDCN耐藥途徑的組合，為進(jìn)一步改善BPDCN患者的反應(yīng)，提供越來(lái)越有效和安全的治療。

對(duì)于這種罕見且嚴(yán)重的疾病，未來(lái)的見解只能來(lái)自合作的、聯(lián)合的、前瞻性的研究。對(duì)于老年或難治患者，考慮到在成功誘導(dǎo)后早期復(fù)發(fā)的可能性很高，需要探討維持治療的選擇。臨床前研究支持來(lái)那度胺的療效，一種成功用于其他疾病維持的藥物。從其他的臨床前研究中，我們可以探索在NF-κB異常激活的疾病中其他活性劑以及表觀遺傳學(xué)治療的作用。考慮到大多數(shù)BPDCN患者高齡，需要能夠在有限的毒性下提供持久反應(yīng)的治療。針對(duì)CD123抗原的靶向性正在通過(guò)許多機(jī)制進(jìn)行評(píng)估，早期的結(jié)果已經(jīng)顯示了SL-401的顯著療效。這些新療法的潛力是什么?我們推薦對(duì)任何符合條件的患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，特別是考慮到白血病誘導(dǎo)異基因HSCT是唯一一種最持續(xù)提供緩解的治療方法。很可能在未來(lái)幾年內(nèi)，這種疾病的治療方案將大大擴(kuò)展，在沒有高毒誘導(dǎo)治療或HSCT的情況下，有可能獲得緩解。

在過(guò)去的十年中，多種因素促使人們對(duì)BPDCN的認(rèn)識(shí)有所提高。后期可以建創(chuàng)建醫(yī)療網(wǎng)絡(luò)、社交媒體，讓患者、醫(yī)療人員和研究人員之間產(chǎn)生更大的聯(lián)系。然而，與許多其他罕見疾病領(lǐng)域一樣，仍然存在許多挑戰(zhàn)，例如缺乏資金、臨床數(shù)據(jù)不足、總體上患者人數(shù)較少，這使得進(jìn)展通常較慢，更具挑戰(zhàn)性。因此可以考慮在早期采取替代性監(jiān)測(cè)、預(yù)防措施和創(chuàng)新性治療策略。未來(lái)的研究可能進(jìn)一步闡明年輕和老年BPDCN患者的形態(tài)學(xué)、細(xì)胞學(xué)和細(xì)胞化學(xué)差異；研究重點(diǎn)可能是免疫組化標(biāo)記物或基因突變?cè)\斷，靶向治療改善預(yù)后；可能有更多的選擇來(lái)維持BPDCN的治療效果。