體外循環(huán)預(yù)充還原型谷胱甘肽對心臟瓣膜置換術(shù)患者心肌損傷和炎癥因子的影響

宋磊軍，朱雅萍

鄭州市第七人民醫(yī)院麻醉科，河南 鄭州 450000

心臟瓣膜置換術(shù)是解除病變瓣膜造成血流動力學(xué)障礙、改善患者心臟功能的重要手段，是心胸外科常見手術(shù)之一。體外循環(huán)是靜脈血液在進行體外氧合的心肺轉(zhuǎn)流術(shù)，是實施心臟瓣膜置換術(shù)的前提，但因體外循環(huán)為非生理性灌注，血液在與體外循環(huán)管道等材料接觸時會產(chǎn)生大量的氧自由基，引發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，增加心肌耗氧量，加重心肌損傷，且可能會導(dǎo)致一系列并發(fā)癥的發(fā)生[1-2]。相關(guān)研究指出，可通過減輕體外循環(huán)造成的氧化損傷，來改善患者心肌功能[3]。還原型谷胱甘肽(glutathione，GSH)是谷胱甘肽過氧化酶的底物，具有強大的自由基清除作用，可減輕自由基對組織造成的損傷，有助于維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，但目前有關(guān)體外循環(huán)預(yù)充GSH對心臟瓣膜置換術(shù)患者的影響尚處于探索階段。本研究將體外循環(huán)預(yù)充GSH應(yīng)用心臟瓣膜置換術(shù)中，旨在探究其對患者心肌損傷和炎癥因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月至2019年10月于鄭州市第七人民醫(yī)院行心臟瓣膜置換術(shù)治療且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的150例患者為研究對象，采用隨機數(shù)表法分為對照組和觀察組，每組75例。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

一般資料性別ASA麻醉分級手術(shù)類型年齡(歲)病程(月)手術(shù)時間(min)主動脈阻斷時間(min)體外循環(huán)時間(min)觀察組(n=75)43(57.33)32(42.67)41(54.67)34(45.33)24(32.00)35(46.67)16(21.33)51.35±5.69 6.52±1.27 163.19±18.24 31.78±5.19 55.24±9.07分類男女Ⅱ級Ⅲ級二尖瓣置換術(shù)主動脈瓣置換術(shù)雙瓣置換術(shù)對照組(n=75)39(52.00)36(48.00)37(49.33)38(50.67)26(34.67)32(42.67)17(22.67)50.04±6.07 6.39±1.31 159.27±19.05 30.82±5.24 56.83±8.96 χ2/t值0.430 0.240 0.245 1.364 0.617 1.287 1.127 1.080 P值0.512 0.624 0.885 0.175 0.538 0.200 0.262 0.282

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《美國心瓣膜疾病治療指南-2006年修訂版》[4]關(guān)于心臟瓣膜病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者知情本研究的研究內(nèi)容及目的，且已簽署同意書；③首次行心臟瓣膜置換術(shù)者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①嚴(yán)重肝腎功能異常者；②凝血功能異常者；③既往有心臟手術(shù)史者；④嚴(yán)重糖尿病者；⑤合并其他嚴(yán)重心臟疾病者；⑥存在心臟瓣膜置換手術(shù)后瓣膜功禁忌證者；⑦既往有藥物過敏史者；⑧惡性腫瘤疾病者。

1.4 方法 兩組患者均行靜脈復(fù)合全麻，氣管插管，行胸部正中切口，電鋸胸骨入胸，懸吊心包，全血肝素化(3 mg/kg)，維持激活全血凝固時間＞480 s，并將紅細(xì)胞壓積在20%～30%，觀察組患者體外循環(huán)預(yù)充注射用還原型谷胱甘肽(上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，批號：國藥準(zhǔn)字H20031265)1 200 mg，對照組患者預(yù)充等量氯化鈉注射液(江蘇四環(huán)生物股份有限公司，批號：國藥準(zhǔn)字H32024989)。建立體外循環(huán)，轉(zhuǎn)流降溫，鼻溫將至32℃后阻斷升主動脈，然后經(jīng)主動脈根部順行灌注，心臟停跳后在心臟表面蓋以冰屑，每30 min灌注1次，切開右心房、房間隔置換二尖瓣，或切開主動脈置換主動脈瓣，待血流復(fù)溫后開放升主動脈，縫合切口，至血流動力穩(wěn)定后停機。

1.5 觀察指標(biāo) (1)手術(shù)相關(guān)指標(biāo)：比較兩組患者的手術(shù)成功率及ICU停留時間、ICU機械通氣時間。(2)心肌損傷指標(biāo)：于術(shù)前(T0)、主動脈開放后2 h(T1)、6 h(T2)、12 h(T3)采集患者靜脈血3 mL，采用全自動生化分析儀測定血漿肌酸激酶同工酶乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、肌 酸 激 酶 同 工 酶(creatine kinase isomer-MB，CK-MB)、肌 鈣 蛋 白Ⅰ(cardiac troponinⅠ，cTnⅠ)，試劑盒由上海夏星長征醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司提供。(3)炎癥因子：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢驗患者T0、T1、T2、T3的血清白介素-6(interleukin-6，IL-6)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)，試劑盒由瑞士BochringerMannhvlim公司提供。(4)肺換氣功能指標(biāo)：于T0、T1、T2、T3采集橈動脈血5 mL，應(yīng)用血氣分析儀檢測血氣分析指標(biāo)，并計算氧合指數(shù)(oxygenation index，OI)、肺泡-動脈氧分壓差(A-aDO2)。(5)并發(fā)癥：于患者出院當(dāng)天統(tǒng)計其急性腎損傷、感染等并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的手術(shù)成功率比較 觀察組和對照組患者的手術(shù)成功率分別為98.67%(74/75)、96.00%(72/75)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.027，P=0.311)。

2.2 兩組患者術(shù)后指標(biāo)比較 觀察組患者的ICU停留時間、ICU機械通氣時間明顯短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的術(shù)后指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者的術(shù)后指標(biāo)比較(±s)

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)75 75 ICU停留時間(d)16.20±6.12 18.19±6.04 2.004＜0.05 ICU機械通氣時間(d)11.57±2.09 12.93±2.11 3.966＜0.01

2.3 兩組患者的心肌損傷指標(biāo)比較 觀察組患者T1、T2、T3的LDH、CK-MB、cTnⅠ水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

2.4 兩組患者的炎癥因子水平比較 觀察組患者T1、T2、T3的IL-6、hs-CRP水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

2.5 兩組患者的肺換氣功能指標(biāo)比較 觀察組患者的T3的OI值明顯高于對照組，T2、T3的A-aDO2值明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表3 兩組患者的心肌損傷指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組患者的心肌損傷指標(biāo)比較(±s)

?

表4 兩組患者的炎癥因子水平比較(±s)

表4 兩組患者的炎癥因子水平比較(±s)

?

表5 兩組患者的肺換氣功能指標(biāo)比較(±s)

表5 兩組患者的肺換氣功能指標(biāo)比較(±s)

注：1 mmHg=0.133 kPa。

肺換氣功能指標(biāo)OI(mmHg)A-aDO2(mg/mL)組別觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值例數(shù)75 75 75 75 T0 402.61±31.59 405.14±30.62 0.498 0.619 117.69±12.61 119.04±11.35 0.689 0.492 T1 289.54±28.26 275.39±59.04 1.872 0.063 131.59±13.28 137.64±14.05 2.710＜0.01 T2 328.15±23.75 316.92±24.16 2.871＜0.01 143.68±20.24 168.15±22.71 6.966＜0.01 T3 365.28±28.97 341.50±26.34 5.260＜0.01 133.49±25.19 151.17±25.34 4.285＜0.01

2.6 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥比較 觀察組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為2.67%，明顯低于對照組的12.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.807，P=0.028＜0.05)，見表6。

表6 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥比較(例)

3 討論

氧自由基被認(rèn)為是心肌缺血再灌注損傷的重要因素之一，心肌缺血再灌注時，可產(chǎn)生大量的氧自由基，與心肌細(xì)胞膜上的多價不飽和脂肪酸發(fā)生連鎖反應(yīng)，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化的發(fā)生，使膜電位不穩(wěn)定觸發(fā)嚴(yán)重的心律失常。相關(guān)報道指出，補充外源性的GSH可減慢心肌GSH降低，減輕再灌注損傷[5]。GSH作為質(zhì)子供，可將H2O2轉(zhuǎn)化為H2O，清除有強氧化性的H2O2，并可防止其轉(zhuǎn)化為毒性更強的氧自由基，進而可阻止脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的進行，減輕心肌功能損傷。本研究結(jié)果顯示，觀察組T1、T2、T3的LDH、CK-MB、cTnⅠ水平低于對照組，說明體外預(yù)充GSH可改善患者心肌損傷。另外本研究結(jié)果顯示，兩種方法治療的臨床療效相當(dāng)，與既往研究存在差異[6]，這可能與本研究樣本量少有關(guān)，故需增加樣本量以進一步探究心臟瓣膜置換術(shù)后給予聯(lián)合治療的臨床療效。

體外循環(huán)時血液與管道等異物接觸及心肌缺血再灌注損傷、手術(shù)創(chuàng)傷等易導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生，且組織器官缺血再灌注可激活補體系統(tǒng)，產(chǎn)生較多促炎細(xì)胞因子。LI等[7]研究發(fā)現(xiàn)，IL-6、IL-8等促炎細(xì)胞因子可改變臟器內(nèi)血管阻力，引起器官功能異常。GSH可作為質(zhì)子供體，將H2O2轉(zhuǎn)化為H2O，防止其轉(zhuǎn)化為強毒性的羥自由基，阻止脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的進行，并能促進心肌細(xì)胞清除超氧陰離子，通過巰基與自由基結(jié)合，轉(zhuǎn)化成易代謝的酸物質(zhì)，可促進氧自由基排泄，減輕機體氧化應(yīng)激反應(yīng)，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[8]。本研究結(jié)果顯示，觀察者T1、T2、T3的IL-6、hs-CRP水平低于對照組，表明體外預(yù)充GSH可減輕患者炎癥反應(yīng)。其原因在于GSH可通過拮抗NF-γB，來抑制TNF-α轉(zhuǎn)錄，阻斷炎癥反應(yīng)的惡性循環(huán)，減輕全身炎癥反應(yīng)。

體外循環(huán)為非心理性血液灌注，對血小板形態(tài)功能及纖溶系統(tǒng)等影響較大，心肌再灌注時產(chǎn)生的大量炎癥介質(zhì)、氧自由基等，會損傷血管內(nèi)皮功能，導(dǎo)致患者術(shù)后血流動力學(xué)異常，造成肺臟等重要臟器功能損傷。相關(guān)研究也指出，氧自由基積累是導(dǎo)致體外循環(huán)手術(shù)肺部損傷的主要原因之一[9-10]。OI、A-aDO2值是反映肺換氣功能的重要指標(biāo)，OI值越低說明肺氧合功能越差，而A-aDO2可反映肺換氣功能，故本研究通過檢測OI、A-aDO2值來評價患者肺換氣功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組T3的OI值明顯高于對照組，而T2、T3的A-aDO2明顯低于對照組，ICU停留時間、ICU機械通氣時間短于對照組，說明體外循環(huán)預(yù)充GSH能改善患者肺換氣功能，這可能與GSH能減輕肺水腫程度有關(guān)。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，體外循環(huán)預(yù)充GSH能降低心臟瓣膜置換術(shù)患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。

綜上所述，體外循環(huán)預(yù)充GSH能減輕心臟瓣膜置換術(shù)患者的心肌損傷程度，并能改善肺換氣功能。本研究不足之處在于納入樣本量較少，可能會導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏移，故后期需增加樣本量以進行進一步探究。