羅沙司他治療維持性血液透析患者難治性腎性貧血的療效觀察

程紅娟, 魏芝薇, 史 慧, 李桂珍, 吳曉蓉

(江蘇省南京鼓樓醫(yī)院高淳分院 腎內(nèi)科, 江蘇 南京, 211300)

腎性貧血是慢性腎臟病(CKD)尤其是終末期腎病(ESRD)患者常見的并發(fā)癥之一，控制不佳可加速CKD的進(jìn)展，增高輸血、心血管風(fēng)險(xiǎn)及死亡風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。一般而言，腎性貧血的誘發(fā)因素多種多樣，主要原因是腎功能減退及鐵代謝紊亂引起促紅細(xì)胞生成素(EPO)和鐵的相對(duì)或絕對(duì)不足，另外包括炎癥、隱形失血、營(yíng)養(yǎng)不良、透析不充分等因素[3]。低氧誘導(dǎo)因子(HIF)通路反饋調(diào)節(jié)中斷亦是重要原因之一。目前, EPO已被廣泛應(yīng)用于腎性貧血治療中，但研究[4]顯示，大劑量應(yīng)用該藥物并不能將腎性貧血完全糾正。而羅沙司他能在氧分壓正常的情況下，抑制HIF降解，維持HIF穩(wěn)定，從而刺激機(jī)體內(nèi)源性EPO生成，同時(shí)提高鐵的利用率，綜合調(diào)控促進(jìn)紅細(xì)胞生成[5-6]。本研究觀察羅沙司他膠囊治療維持性血透患者難治性腎性貧血的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年10月—2020年10月在南京市高淳人民醫(yī)院血液透析中心行維持性血液透析的65例采用重組人促紅細(xì)胞生成素(rhEPO)聯(lián)合鐵劑治療腎性貧血不理想的患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為試驗(yàn)組(n=33)與對(duì)照組(n=32)。試驗(yàn)組男20例，女13例，年齡20～70歲，平均(41.58 ±2.15)歲，其中慢性腎小球腎炎、糖尿病性腎病、高血壓性腎病患者分別有12、9、12例。對(duì)照組男19例，女13例，年齡21～69歲，平均(41.52±2.13)歲，其中慢性腎小球腎炎、糖尿病性腎病、高血壓性腎病、多囊腎患者分別有11、10、8、3例。2組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 20～70歲者; ② 規(guī)律血液透析6個(gè)月以上者; ③ 足量rhEPO聯(lián)合鐵劑治療半年以上，血紅蛋白(Hb)持續(xù)<90 g/L者; ④ 每周使用rhEPO劑量不低于100～150 IU/kg者; ⑤ 口服或靜脈補(bǔ)鐵，除非鐵過載者; ⑥ 依從性好，能遵醫(yī)按時(shí)、按量用藥，定期復(fù)查者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 重度營(yíng)養(yǎng)不良者; ② 有活動(dòng)性出血者; ③ 嚴(yán)重感染者; ④ 有血液系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤者; ⑤ 嚴(yán)重繼發(fā)性甲旁亢者; ⑥ 精神異常者。本研究符合臨床醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施, 65例患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

2組患者均行規(guī)律血液透析治療，每周透析3次，每次透析4 h, 透析模式為HD。試驗(yàn)組使用羅沙司他治療: 羅沙司他膠囊[琺博進(jìn)(中國(guó))醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180024, 生產(chǎn)批號(hào)519017], 服藥前停用rhEPO 1周，根據(jù)患者體質(zhì)量給予起始劑量，每次100 mg(體質(zhì)量<60 kg), 或每次120 mg(體質(zhì)量≥60 kg), 透析當(dāng)天口服給藥，每周3次，每隔2周監(jiān)測(cè)1次Hb, 根據(jù)Hb水平調(diào)整劑量，直至Hb水平達(dá)到并維持在110～120 g/L。對(duì)照組使用rhEPO治療: rhEPO(沈陽(yáng)三生制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20010001, 生產(chǎn)批號(hào)201912240V), 患者繼續(xù)按照入組前的劑量、途徑和間隔給藥，根據(jù)患者Hb水平調(diào)整劑量，使Hb水平達(dá)到并維持在110～120 g/L。2組均未靜脈補(bǔ)鐵，根據(jù)鐵蛋白水平口服鐵劑，共治療6周。

1.3 觀察指標(biāo)

2組治療前及治療6周時(shí)，分別用EDTA抗凝管及分離膠促凝管采集患者透析前靜脈血2 mL, 使用血細(xì)胞分析儀(邁瑞)檢測(cè)貧血指標(biāo)[血細(xì)胞比容(Hct)、血紅蛋白(Hb)], 全自動(dòng)生化分析儀(AU5800)檢測(cè)鐵代謝指標(biāo)[轉(zhuǎn)鐵蛋白(TRF)、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)、總鐵結(jié)合力(TIBC)]及C-反應(yīng)蛋白(CRP)。比較2組治療前后Hct、Hb、TRF、TSAT、TIBC水平與不良事件發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后貧血及鐵代謝相關(guān)指標(biāo)比較

治療后，試驗(yàn)組Hb、Hct、TIBC、TRF水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 試驗(yàn)組TSAT水平和對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組治療前后貧血及鐵代謝相關(guān)指標(biāo)比較

2.2 2組不良事件發(fā)生情況比較

治療后，試驗(yàn)組不良事件發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組不良事件發(fā)生情況比較[ n(%)]

3 討 論

近年來(lái)，隨著人口老齡化進(jìn)程加快, CKD的發(fā)病率顯著上升，達(dá)到ESRD的患者數(shù)量逐年增加，已成為重要的全球醫(yī)療保健問題，而貧血是ESRD患者常見的并發(fā)癥，在中國(guó)呈高患病率、低治療率、低達(dá)標(biāo)率的特點(diǎn)，若病情未得到有效控制，則會(huì)顯著降低患者的生活質(zhì)量[7-8]。目前，治療腎性貧血的藥物主要是紅細(xì)胞生成刺激劑(ESA)和鐵劑，其可升高血循環(huán)中超生理濃度的EPO及鐵，雖然使用ESA及鐵劑治療后可以觀察到Hb水平升高，但仍有一定的局限性[9-10]。一方面, ESA價(jià)格昂貴，需腸外給藥，對(duì)存儲(chǔ)要求較高，且部分患者ESA反應(yīng)低下，大劑量ESA可導(dǎo)致心血管風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，口服鐵劑吸收差，胃腸道反應(yīng)大，靜脈補(bǔ)鐵可導(dǎo)致鐵過載、感染及心血管風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。本研究中，足量ESA及鐵劑使用下腎性貧血仍難以糾正，考慮與患者ESA反應(yīng)低下、鐵吸收差或微炎癥有關(guān)。而羅沙司他為臨床第一個(gè)口服類HIF-PHI, 可通過多種途徑調(diào)控該疾病的致病因素[13]。羅沙司他不僅能對(duì)細(xì)胞內(nèi)缺氧環(huán)境進(jìn)行模擬，進(jìn)而生成EPO, 同時(shí)還能促進(jìn)鐵動(dòng)員、吸收，降低鐵調(diào)素水平，促進(jìn)有效的紅細(xì)胞生成，同時(shí)炎癥不會(huì)對(duì)其產(chǎn)生影響[14]。

本研究結(jié)果顯示，治療6周后，試驗(yàn)組Hb、Hct、TIBC、TRF水平均高于治療前，且升高程度顯著高于對(duì)照組，提示羅沙司他改善ESRD患者腎性貧血的療效更佳，鐵利用率更高，對(duì)外源性補(bǔ)鐵需求更低，且療效好于使用rhEPO。王培培等[15]同樣采用羅沙司他對(duì)腎性貧血患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示觀察組紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、Hb、Hct、TRF、鐵(Fe)水平均高于對(duì)照組，與本研究結(jié)果高度一致，進(jìn)一步證明了羅沙司他治療腎性貧血的有效性。本研究中, 2組患者均未出現(xiàn)死亡或重大不良事件，對(duì)照組出現(xiàn)1例不穩(wěn)定性心絞痛，不排除與自身疾病有關(guān)，而試驗(yàn)組無(wú)類似事件發(fā)生，且不良事件發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，表明羅沙司他安全性良好，全球各項(xiàng)Ⅲ期臨床研究[16-17]亦證實(shí)了羅沙司他在透析人群中的安全性與有效性。

綜上所述，羅沙司他膠囊治療維持性血透患者難治性腎性貧血的療效比rhEPO更好，且不良事件發(fā)生率較低，口服便利，能有效安全地糾正貧血，增加機(jī)體對(duì)鐵的吸收及利用，減少外源性補(bǔ)鐵需求，是腎性貧血患者的新選擇。