OPRM1 A118G基因多態(tài)性對(duì)圍術(shù)期阿片類藥物消耗量的影響

熊金敏 耿強(qiáng) 張冰

摘要：臨床上阿片類藥物廣泛用于圍術(shù)期鎮(zhèn)痛，但不同的患者圍術(shù)期對(duì)疼痛的感知和對(duì)阿片類鎮(zhèn)痛藥物的消耗各不相同，基因多態(tài)性是造成這種個(gè)體差異最重要的因素之一。μ阿片受體編碼基因1（OPRM1）編碼的μ受體是阿片類藥物的主要靶點(diǎn)，阿片類藥物消耗量的個(gè)體差異與OPRM1 A118G密切相關(guān)。文章從OPRM1 A118G基因多態(tài)性、OPRM1 A118G基因?qū)g(shù)期不同種類阿片類藥物消耗量的影響以及可能機(jī)制等三個(gè)方面進(jìn)行綜述，可為臨床用藥提供參考。

關(guān)鍵詞：OPRM1 A118G;基因多態(tài)性;阿片類藥物

【中圖分類號(hào)】Q343.1+2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1673-9026（2021）07-005-01

阿片類藥物在圍術(shù)期鎮(zhèn)痛中具有不可或缺的地位，但在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)個(gè)體對(duì)阿片類藥物治療的效果千差萬(wàn)別，導(dǎo)致大部分人使用不恰當(dāng)?shù)膭┝炕驗(yàn)E用阿片類藥物，經(jīng)歷難以忍受不良反應(yīng)。那么，影響阿片類藥物鎮(zhèn)痛效應(yīng)出現(xiàn)個(gè)體化差異的因素有很多，除了我們所熟知的患者的年齡、BMI、臟器功能、疾病嚴(yán)重程度和手術(shù)類型等，遺傳因素也在其中也扮演了十分重要的角色。μ受體是人群中阿片類藥物的主要靶點(diǎn)，A118G突變是其常見(jiàn)的多態(tài)性變異，μ阿片受體單核苷酸多態(tài)性（SNP）[OPRM1 118A>G（rs1799971）]改變了患者圍術(shù)期對(duì)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛反應(yīng)。因此，了解相關(guān)內(nèi)容將為更好地為優(yōu)化圍術(shù)期阿片類藥物的使用和加速患者的康復(fù)提供新思路，并且大大減少尋找合適藥物劑量的嘗試與錯(cuò)誤?，F(xiàn)就從OPRM1 A118G基因多態(tài)性、OPRM1 A118G基因?qū)g(shù)期不同種類阿片類藥物消耗量的影響以及可能機(jī)制等三方面展開(kāi)綜述。

1.OPRM1 A118G基因多態(tài)性

μ阿片類受體是內(nèi)源性和臨床使用的阿片類藥物（如嗎啡）的主要靶點(diǎn)，編碼該受體的OPRM1有一個(gè)功能顯著且常見(jiàn)的突變位點(diǎn)，稱為A118G （rs1799971）。其單核苷酸多態(tài)性（SNP）導(dǎo)致外顯子1區(qū)域118位點(diǎn)的腺嘌呤（A）和鳥嘌呤（G）發(fā)生替換。進(jìn)而導(dǎo)致u阿片受體第40位的天冬酰胺和天冬氨酸發(fā)生交換，。此突變導(dǎo)致大腦中阿片受體與阿片類鎮(zhèn)痛藥物結(jié)合的潛能改變，影響患者對(duì)阿片類鎮(zhèn)痛藥的需求[1-2]。OPRM1 A118G基因可根據(jù)突變類型分為野生純合子（AA）型、野生雜合子（AG）型及基因突變純合子（GG）型三種基因型。

OPRM1 A118G多態(tài)性具有顯著的種族差異性。Hwang[3]等的一項(xiàng)共納入4607例患者的Meta 分析結(jié)果提示亞洲人群OPRM1基因 A→G 突變的發(fā)生率要高于高加索人群。Yu[4]的關(guān)于OPRM1 A118G多態(tài)性影響阿片類在癌癥患者鎮(zhèn)痛作用Meta分析，共納入12項(xiàng)研究，2118名患者。研究結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，亞洲人群中G等位基因攜帶者的患病率顯著高于白種人。

A118G多態(tài)性分布在我國(guó)也存在顯著差異。Cajanus[5]等人的研究結(jié)果顯示我國(guó)浙南地區(qū)女性O(shè)PRM1A118G基因多態(tài)性的突變頻率為36.50%。張雙全[6]檢測(cè)了49名廣東女性三種基因型GG、AG、AA的占比分別為16.3%、47%、36.7%。劉廣林[7]等人進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)我國(guó)西北部地區(qū)的漢族手術(shù)患者AG型的占比為42.11%，GG型的占比為12.14%。阿迪里江·阿不都拉[8]的研究中報(bào)道，維吾爾族人群中G等位基因頻率為31.7%，漢族人群中G等位基因頻率為27.4%，A118G基因多態(tài)性在兩民族人群之間的分布具有較大的差異。

這些差異可能是由于各民族在環(huán)境、文化、氣候、遺傳因素以及飲食習(xí)慣方面形成了獨(dú)立的特征，導(dǎo)致不同民族群體對(duì)藥物的代謝過(guò)程產(chǎn)生差異。

2. OPRM1 A118G基因?qū)g(shù)期不同種類阿片類藥物消耗量的影響

2.1 OPRM1 A118G基因?qū)g(shù)期嗎啡消耗量的影響

嗎啡是國(guó)內(nèi)外圍術(shù)期常用的一種阿片類鎮(zhèn)痛藥，但不同個(gè)體間對(duì)嗎啡消耗量有較大差異。Chou等人[9]的研究共納入111名接受膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，發(fā)現(xiàn)A等位基因頻率為75.5%（女性77.5%，男性69.6%），G等位基因頻率為24.5%（女性22.5%，男性30.4%）。OPRM1純合子GG基因型的女性患者術(shù)后嗎啡消耗量高于AA和AG基因型患者。但在三種基因型的男性患者中，術(shù)后嗎啡消耗量沒(méi)有顯著差異，提示OPRM1的G118G多態(tài)性對(duì)術(shù)后鎮(zhèn)痛嗎啡消耗量的影響可能與性別有關(guān)。Chidambaran 等人[10]的一項(xiàng)前瞻性研究，共納入88名擇期行脊柱融合術(shù)的青少年。結(jié)果顯示G等位基因的攜帶者比AA基因型患者對(duì)的嗎啡需求更高并且GG基因型患者在術(shù)后24小時(shí)需要更多嗎啡，但在術(shù)后第48h沒(méi)有太大差異?？赡苁怯捎诨颊咝g(shù)后24h經(jīng)歷的高強(qiáng)度疼痛，能觀察到不同基因型組嗎啡消耗量的差異，也可能是因?yàn)镚G基因型患者出現(xiàn)急性嗎啡耐受性。這個(gè)結(jié)果也證實(shí)了由于G等位基因的存在而影響嗎啡鎮(zhèn)痛作用。張雪[11]的一項(xiàng)Meta分析結(jié)論顯示，G等位基因攜帶者均需要較高劑量的嗎啡，白種人群?jiǎn)岱刃枨罅烤哂趤喼奕巳骸?/p>

與大部分研究結(jié)果不同的是，Aubrun等人[12]的研究共有404例患者完成最終分析，結(jié)果顯示OPRM1與術(shù)后嗎啡需用量之間沒(méi)有主要關(guān)系。

2.2 OPRM1 A118G基因?qū)g(shù)期舒芬太尼消耗量的影響

舒芬太尼的鎮(zhèn)痛效果極好，但不同患者的使用量仍然有顯著差異。承華薇等人[13]的研究納入擇期行全胃切除術(shù)的患者共計(jì)70例。結(jié)果顯示AA型患者術(shù)后24h所需鎮(zhèn)舒芬太尼劑量較高。 徐桂萍等人[14]的研究選擇全身麻醉下行擇期后路腰椎減壓術(shù)患者147例，術(shù)后均采用舒芬太尼靜脈自控鎮(zhèn)痛， GG型、GA型舒芬太尼總用量在術(shù)后48 h內(nèi)均高于AA型，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。劉玉明等人[15]的研究納入50例在全麻下行肝癌手術(shù)患者，結(jié)果提示與AA基因的患者24h、48h的舒芬太尼使用量相比，AG、GG基因型患者均明顯增加。陳思等人[16]的研究選擇全麻下行喉癌根治術(shù)患者120例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GG組術(shù)后24h、48h舒芬太尼消耗量高于AG組和AA組，AG組和AA組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

與上述研究結(jié)果不同的是，Pu等人[17]的研究共納入全麻下行腹腔鏡胃腸腫瘤根治術(shù)的患者59例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)舒芬太尼組的三種基因型患者舒芬太尼的使用量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Xu等人[18]將180例擇期行剖宮產(chǎn)的婦女納入研究，均術(shù)后采用舒芬太尼和羅哌卡因硬膜外自控鎮(zhèn)痛，結(jié)果提示患者對(duì)于鎮(zhèn)痛藥物的需求無(wú)顯著差異。

2.3 OPRM1 A118G基因?qū)g(shù)期芬太尼消耗量的影響

目前有部分研究表明圍術(shù)期使用芬太尼的療效差異與OPRM1 A11G也存在密切聯(lián)系。Chen等[19]的Meta分析中發(fā)現(xiàn)，在硬膜外麻醉痛分娩中，攜帶G等位基因的患者芬太尼的消耗量更高。但唐永忠等[20]納入了115例擇期行胃癌根治術(shù)的患者， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后芬太尼的消耗量在三種基因型中無(wú)顯著差異。

2.4OPRM1 A118G基因?qū)g(shù)期瑞芬太尼消耗量的影響

Ghanem [21]等人的研究發(fā)現(xiàn)，相比于AA型患者，AG 型患者在術(shù)中瑞芬太尼的消耗量明顯更高。阿迪里江·阿不都拉[8]的研究結(jié)果顯示瑞芬太尼的消耗量在GG組人群消耗量更多，并且漢族人群瑞芬太尼的消耗量要高于維吾爾族人群。胡玉皎等人[22]的研究納入5249例胃腸手術(shù)患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)54例OPRM1 AA/AG，CYP3A4*1G TT，ABCB1 TT基因型患者應(yīng)減低瑞芬太尼麻醉誘導(dǎo)及術(shù)中維持中劑量， 118例OPRM1 GG，CYP3A4*1G CC和ABCB1 CC基因型患者應(yīng)適當(dāng)提高術(shù)中瑞芬太尼麻醉維持劑量;以上結(jié)果提示不同患者應(yīng)根據(jù)其基因型合理使用瑞芬太尼。

2.5OPRM1 A118G基因?qū)g(shù)期氫嗎啡酮消耗量的影響

倪欣等人[23]納入120例擇期行單側(cè)鎖骨骨折切開(kāi)復(fù)位內(nèi)固定術(shù)的患者，研究結(jié)果顯示三組之間術(shù)后氫嗎啡酮棕使用量無(wú)顯著差異。

3. OPRM1 A118G基因?qū)Π⑵愃幬锵牧康挠绊懙目赡軝C(jī)制

A118G的突變導(dǎo)致μ阿片受體消除了一個(gè)n-糖基化位點(diǎn)，使n-糖基化位點(diǎn)的數(shù)量從5個(gè)減少到4.7個(gè)。n-糖基化在蛋白質(zhì)折疊、穩(wěn)定性、定位和轉(zhuǎn)運(yùn)中非常重要，n-糖基化位點(diǎn)的消除可能會(huì)影響配體-受體結(jié)合的過(guò)程。這可能是導(dǎo)致患者圍術(shù)期疼痛敏感性的改變和對(duì)阿片類藥物需求不同的潛在機(jī)制[24]。Khalil等人[25]的橫斷面研究采用153例術(shù)后患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)OPRM1與兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）的相互作用可能導(dǎo)致術(shù)后疼痛和阿片類藥物消耗的變化。但阿片類藥物反應(yīng)的個(gè)體化差異背后的真正機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步的研究來(lái)探索這個(gè)問(wèn)題。

另外，Yu[4]的亞組分析對(duì)有部分研究得出的“A118G多態(tài)性影響癌痛患者對(duì)不同阿片類藥物的需求，但不影響嗎啡的需求”這一結(jié)論作出解釋。造成這種差異的原因可能是因?yàn)閱岱扰c3種阿片類受體μ， K和δ結(jié)合。OPRM1中的一種突變只影響μ受體，k和δ阿片受體對(duì)OPRM1中A118G變異引起的功能喪失具有潛在的代償作用，可能不會(huì)顯著影響嗎啡鎮(zhèn)痛效果。

4.小結(jié)

A118G多態(tài)性有助于早期判斷個(gè)體對(duì)于不同阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果，通過(guò)適當(dāng)管理個(gè)別阿片類藥物的鎮(zhèn)痛，可進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)個(gè)體化、精準(zhǔn)化的疼痛治療。 以上研究對(duì)于顯示攜帶G等位基因是否會(huì)增加患者圍術(shù)期對(duì)阿片類藥物的消耗量，結(jié)果尚無(wú)定論，仍需多基因、多位點(diǎn)、多民族、多中心的大規(guī)模研究進(jìn)一步支持。

參考文獻(xiàn)：

[1] Wei SY， Chen LF， Lin MW，et al. The OPRM1 A118G polymorphism modulates the descending pain modulatory system for individual pain experience in young women with primary dysmenorrhea. Sci Rep. 2017 Jan 6;7：39906.

[2]楊菁，吳瓊，王茜. 亞洲人群OPRM1基因多態(tài)性（rs1799971）和術(shù)后阿片類藥物使用劑量關(guān)系的Meta分析[C]. //2015年福建省醫(yī)院藥學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文集. 2015：1-10.

[3]Hwang IC， Park JY， Myung SK，et al. OPRM1 A118G gene variant and postoperative opioid requirement： a systematic review and meta-analysis[J]. Anesthesiology. 2014 Oct;121（4）：825-34.

[4]Yu Z， Wen L， Shen X，et al. Effects of the OPRM1 A118G Polymorphism （rs1799971） on Opioid Analgesia in Cancer Pain： A Systematic Review and Meta-Analysis[J]. Clin J Pain. 2019 Jan;35（1）：77-86.

[5]Cajanus K， Kaunisto MA， Tallgren M， et al， Kalso E. How much oxycodone is needed for adequate analgesia after breast cancer surgery： effect of the OPRM1 118A>G polymorphism[J]. J Pain. 2014 Dec;15（12）：1248-56.

[6]張雙全，王剛，李少英，等. 廣東女性人群μ受體基因118A→G突變對(duì)嗎啡鎮(zhèn)痛效果的影響[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2012，28（22）：3743-3745.