CYP2E1基因多態(tài)性與胃癌易感性的研究進(jìn)展

張大權(quán)　燕速

摘要：胃癌的發(fā)生是一個(gè)遺傳和環(huán)境等多因素共同作用的過(guò)程，人體對(duì)內(nèi)外源性致癌物的代謝能力影響個(gè)體對(duì)胃癌的易感性。影響胃癌遺傳易感性的代謝酶基因主要有：與Ⅰ相代謝有關(guān)的CYP1A1、CYP2E1、CYP2C19和與Ⅱ相代謝有關(guān)的GSTM1、GSTT1基因等。代謝酶基因多態(tài)性在胃癌發(fā)病中的重要作用已被越來(lái)越多的研究所證實(shí)。其中CYP2E1基因多態(tài)性與胃癌易感性的關(guān)系的研究是胃癌分子生物學(xué)研究的一大熱點(diǎn)，本文就近年來(lái)關(guān)于CYP2E1基因多態(tài)性與胃癌易感性研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞：胃癌；基因多態(tài)性；細(xì)胞色素P450；CYP2E1

胃癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一；每年新發(fā)的胃癌患者，在全世界約為100萬(wàn)，在我國(guó)約20萬(wàn)[1]。人群中存在易感個(gè)體是由于一些腫瘤發(fā)生相關(guān)的基因存在多態(tài)性，而針對(duì)某一個(gè)體，一個(gè)基因座位可以存在多個(gè)等位基因，且無(wú)法用突變來(lái)解釋。其中代謝酶的基因多態(tài)現(xiàn)象是腫瘤易感性的重要方面，它決定了個(gè)體對(duì)環(huán)境中致癌物的不同易感性[2]。目前在腫瘤研究中代謝酶的遺傳多態(tài)性對(duì)環(huán)境致癌物的致癌效應(yīng)的作用受到日益重視[3]，其中Ⅰ相代謝代謝有關(guān)的CYP2E1多態(tài)性與增加胃癌的發(fā)生、進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)有密切聯(lián)系[4]?，F(xiàn)將CYP2E1基因多態(tài)性與胃癌易感性的相關(guān)性研究作一綜述。

1 CYP2E1基因概述

機(jī)體對(duì)外來(lái)化合物的代謝過(guò)程包括Ⅰ相反應(yīng)和Ⅱ相反應(yīng)，Ⅰ相反應(yīng)主要對(duì)外來(lái)化合物進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化。Ⅱ相反應(yīng)則對(duì)Ⅰ相反應(yīng)代謝活化后所產(chǎn)生的親電子中間體與體內(nèi)的化合物進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)。至今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了7種CYP基因的遺傳多態(tài)現(xiàn)象，它們是CYP1A1、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6和CYP2E1。這些多態(tài)與不同部位的腫瘤危險(xiǎn)相關(guān)。其中與胃癌發(fā)生有關(guān)的有CYP1A1、CYP2E1、CYP2C19[5]。人CYP2E1基因定位于染色體10q24.3- qter。YP2E1基因包括9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子，cDNA全長(zhǎng)1497bp，由11413個(gè)堿基對(duì)組成，編碼由493個(gè)氨基酸所組成的功能蛋白質(zhì)，主要參與乙酰氨基酚、氯唑沙宗、乙醇、苯堿、亞硝胺的代謝。除在肝臟含量豐富外，近年發(fā)現(xiàn)在食道、胃、腸、腎等肝外組織有不同程度表達(dá)，活性受諸多因素影響。臨床研究發(fā)現(xiàn)， CYP1A1，CYP2E1 基因的多態(tài)性與胃癌遺傳易感性有內(nèi)在的聯(lián)系[6]。其中 CYP2E1編碼的二甲基亞硝胺 D- 脫甲基酶是參與亞硝胺及其前體物和低分子量鹵代烴類化合物在體內(nèi)代謝的主要酶類[7]。

2 CYP2E1基因致胃癌發(fā)病的機(jī)制

CYP2E1基因表達(dá)的二甲基亞硝胺D一脫甲基酶主要在肝臟表達(dá)，參與亞硝胺及其前體致癌物N一亞硝基二甲胺和N一亞硝基四吡咯烷的代謝[8]。CYP2E1主要參與亞硝胺及前致癌物的代謝，還參與黃曲霉素及四氯化碳的活化代謝，使前致癌物變成活化的終致癌物[9]。CYP2E1 基因存在 6 種限制性內(nèi)切酶片段長(zhǎng)度多態(tài)性，分別為 Taq I、Rsa I、Dra I、Msp I、RFLP 多態(tài)以及 5' 端調(diào)控區(qū) Rsa I/Pst I 多態(tài)。其中最常見(jiàn)的，也是影響 CYP2EI基因表達(dá)的是 Dra I 多態(tài)和 5' 端的 Rsa I/Pst I 多態(tài)[10]。Dra I 多態(tài)是由于野生型基因（用D表示）在第6個(gè)內(nèi)含子區(qū)域存在酶切位點(diǎn)，而突變型基因（用C表示）在此區(qū)域第7668位點(diǎn)發(fā)生T→A的替換點(diǎn)突變，Dra I 酶切位點(diǎn)消失[11]。因此，CYP2E1 Dra I 多態(tài)存在 3 種基因型，分別為野生基因型DD、雜合基因型CD和純合突變型CC基因型。Rsa I/Pst I 多態(tài)是位于 CYP2E1 基因 5' 端的 2個(gè)連鎖多態(tài)。Rsa I/Pst I多態(tài)存在3種基因型，分別為野生純合型A（cl/c1）、雜合型B（c1/c2）和突變純合型C（c2/c2）[12，13]。

3 CYP2E1基因多態(tài)性與胃癌關(guān)系的相關(guān)研究

CYP2E1 基因多態(tài)性與胃癌的發(fā)生、發(fā)展有著密切關(guān)系。已知大多數(shù)環(huán)境致癌物原先并不具備致癌活性，其進(jìn)入人機(jī)體后需經(jīng)體內(nèi)微粒體混合功能氧化酶活化，轉(zhuǎn)變成帶有電子基團(tuán)的終致癌物[14]。燕速[15]等對(duì)世居青海地區(qū)的新發(fā)胃癌的研究發(fā)現(xiàn)，CYP2E1 DraⅠ各基因型與不同分化程度的胃腺，CYP2E1基因DraI多態(tài)性位點(diǎn)攜帶突變基因型（C/D、D/D）者與高/高中分化胃腺癌的發(fā)生相關(guān)，是青海地區(qū)發(fā)生高/高中分化胃腺癌的危險(xiǎn)因素；攜帶CYP2E1 DraⅠ野生純合子（C/C）者與低分化胃腺癌的發(fā)生相關(guān)，是發(fā)生低分化胃腺癌的危險(xiǎn)因素。周濤等[16]研究表明，胃癌組 c1/c1 基因型的分布頻率高于對(duì)照組，揭示了 CYP2E1 c1/c1 基因型與胃癌遺傳易感性相關(guān)。陳元鴻等[17]研究顯示，攜帶 CYP2E1 c2/c2 基因型個(gè)體的 CYP2E1 酶活性比 c1/c1 型或 c1/c2 型攜帶者的酶活性高，攜帶 CYP2E1 c1/c2 或 c2/c2 基因型的個(gè)體比 c1/c1基因型攜帶者患胃癌風(fēng)險(xiǎn)低，進(jìn)一步說(shuō) CYP2E1 c1/c1 基因型是腫瘤易感基因。王雨[18]等研究發(fā)現(xiàn)CYP2E1基因Rsa I位點(diǎn)等位基因c1與胃癌易感性相關(guān)聯(lián)，某些飲食因素與胃癌的發(fā)生有關(guān)。但也有研究報(bào)道 CYP2E1 基因多態(tài)性不是胃癌的危險(xiǎn)因素[19]。究其原因，可能與CYP2E1多態(tài)性位點(diǎn)，在不同民族、不同地區(qū)、不同人群中的分布，以及不同學(xué)者所采用的入組標(biāo)準(zhǔn)不同等因素有關(guān)。因此，CYP2E1 多態(tài)性與胃癌易感性的關(guān)系還需要進(jìn)一步的探討。

4 問(wèn)題與展望

在胃癌的發(fā)生過(guò)程中，遺傳因素與環(huán)境因素均起著不容忽視的作用。目前代謝酶基因多態(tài)性與胃癌的發(fā)生的研究處于初步階段，且研究結(jié)果不一致，有的結(jié)果還相互矛盾。主要原因可能有：①不同民族的生活習(xí)慣及環(huán)境致癌物的暴露因素不一樣，這些致癌物在胃癌發(fā)生發(fā)展中可能起的作用不同；②檢測(cè)的基因多態(tài)性位點(diǎn)太少；③較多注重基因多態(tài)性識(shí)別，忽略了基因與環(huán)境的交互作用。因此，對(duì)于 CYP2E1 多態(tài)性的研究還需要進(jìn)一步的擴(kuò)大樣本數(shù)量，而且必須結(jié)合當(dāng)?shù)厝朔N、民族的特點(diǎn)和主要病因聯(lián)合起來(lái)分析。探索 CYP2E1 多態(tài)性與腫瘤易感性之間的聯(lián)系將有助于闡明腫瘤病因及發(fā)病機(jī)制，對(duì)于腫瘤的防治尤其是腫瘤高危人群的早期篩查方面有很重要的現(xiàn)實(shí)意義。

參考文獻(xiàn)：

[1]孫秀娣，牧人，周有尚，等.中國(guó)癌癥死亡率20年變化情況分析及其發(fā)展趨勢(shì)預(yù)測(cè)[J].中華腫瘤雜志，2004，26（1）：6-9.

[2]黃雪.代謝酶基因多態(tài)性與胃癌遺傳易感性的進(jìn)展[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)院）2007， 27（5 ）：485- 487.

[3]Zhan P，Wang J，Zhang Y，et al. CYP2E1 Rsa I/Pst I polymor-phism is associated with lung cancer risk among Asians [J]. Lung Cancer，2010，69（1）：19-25.

[4]Feng J， Pan X， Yu J， Chen Z， et al. Functional PstI/RsaI polymorphism in CYP2E1 isassociated with the development， progression and poor outcome of gastric cancer[J]. PLoS One，2012，7（9）：e44478.

[5]Dong LM，Potter JD，White E，et al.Genetic susceptibility to cancer；the role of polymorphism in candidate genes [J].JAMA，2008，299（20）：2324-2336.

[6]Dong LM， Potter JD， White E，et al.Genetic susceptibility to cancer： the role of polymorphism in candidate genes [J]. JAMA， 2008， 299（20）： 2423-2436.

[7]Wang Y，Yang H，Li L，et al. Association between CYP2E1 ge-netic polymorphisms and lung cancer risk：a meta-analysis [J]. Eur J Cancer，2010，46（4）：758-764.

[8]王春蘭，陳潔，吳小南，代謝酶、DNA修復(fù)酶基因多態(tài)性與胃癌遺傳易感性[J]. 海峽兩岸預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2007，13（4）：（32-34）.

[9]Shi W X，Chen S Q .Frequencies of poor metaholizer of cyto-chrome P450 2C19 in esophagus cancer， stomach caner ， lung cancer and bladder cancer in Chinese population [J].World J，2004，10：1961-1963.

[10]Neafsey P，Ginsberg G，Hattis D，et al. Genetic polymorphism in CYP2E1：Population distribution of CYP2E1 activity [J]. J To-xicol Environ Health B Crit Rev，2009，12（5-6）：362-388.

[11]陳敏斌，高長(zhǎng)明，吳建中，等.細(xì)胞色素 P4502E1 基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌易感性的關(guān)系 [J]. 中華腫瘤防治雜志，2007，14（6）：409-411.

[12]謝瑞蓮，管曉翔，陳龍邦，等.細(xì)胞色素 CYP2E1 基因 RsaI/PstI 位點(diǎn)多態(tài)性與肺癌易感性的系統(tǒng)評(píng)價(jià) [J]. 南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，27（9）：911-915.

[13]Cantor KP，Villanueva CM，Silverman DT，et al. Polymor-phisms in GSTT1，GSTZ1 and CYP2E1，disinfection bypro-ducts，and risk of bladder cancer in Spain [J]. Environ Health Perspect，2010，118（11）：1545-1550.

[14]張紹軒，王長(zhǎng)青，金剛，等.吉林女性人群 GSTMl 及 CYP2E1Pst I 基因多態(tài)性分析 [J]. 吉林醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報(bào)，20011，32（2）：76-78.

[15]燕速，等.CYP2E1 DraⅠ基因遺傳多態(tài)性與青海地區(qū)人群胃癌易感性的相關(guān)性研究[J].中國(guó)癌癥雜志，2013，23（4）：273-278.

[16]周濤，樊薇，韓煒，等 . 基因多態(tài)性及常見(jiàn)危險(xiǎn)因素與胃癌易感性的研究 [J]. 中華消化雜志，2007，27（3）：145-149.

[17]陳元鴻 . GSTM1 基因缺失在胃癌發(fā)病中的臨床意義 [J]. 中華現(xiàn)代內(nèi)科學(xué)雜志，2009，6（4）： 8-10.

[18]Wangyu，Effects of genetic polymorphism of cytochrome P4502 E1 on susceptibility to gastric cancer， [J] ChinJPublicHealth，2005，21（6）： 664-665.

[19]Kim YD，Eom SY，Ogawa M，et al. Ethanol-Induced Oxidative DNA Damage and CYP2E1 Expression in Liver Tissue of ALDH2 [J]. Knockout Mice Journal of Occupational Health，2007，49（5）：156-162.

編輯/哈濤