不同劑量利伐沙班治療老年非瓣膜性房顫的療效及安全性評估

王海明，趙蕓漳，劉子凡，高一凡，孫哲，林瑩，張然，徐勇，郭新紅

(中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心心血管內(nèi)科，北京100853)

心房顫動(簡稱房顫)是老年人多發(fā)病、常見病，隨年齡增加發(fā)病率逐年升高。房顫引起的卒中并發(fā)癥嚴重影響了患者的生存質量及生存時間。雖然房顫指南及諸多隨機對照試驗均認為老年人將會從抗凝治療中獲益，但目前我國老年人卒中防治抗凝治療使用率仍然很低[1,2]。老年人常合并多器官功能下降，房顫卒中風險積分高，同時出血風險積分也增高。因此針對老年房顫患者,臨床醫(yī)師在抗凝選擇方面存在顧慮。華法林作為經(jīng)典的房顫抗凝藥物，因易受食物、藥物等多種因素的干擾，其治療窗窄，需頻繁監(jiān)測以及增加癡呆發(fā)生風險等問題，嚴重限制了在臨床的廣泛使用[3,4]。2016年歐洲心臟病學會已將新型口服抗凝藥作為房顫導致的卒中防治的1A類推薦[3,5]。目前，有關房顫抗凝治療的大規(guī)模隨機對照試驗結果大部分來源于國外。但由于歐美地區(qū)人群與中國人相比，不論是飲食習慣、身高、體質量、胃腸道吸收功能、甚至種群基因類型等，均存在一定差異，指南推薦抗凝藥物劑量不一定適合中國人[6]。目前，國內(nèi)缺乏針對老年患者的新型口服抗凝藥合適劑量的研究，故對新型口服抗凝藥物的藥效監(jiān)測及其對房顫防治的經(jīng)驗均不足。因此，我們旨在通過隨機對照性研究評估應用不同劑量的利伐沙班對國內(nèi)老年非瓣膜性房顫患者防治卒中的臨床有效性及安全性的差異。探索新型口服抗凝藥物合適的治療劑量將對臨床工作有積極的指導意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續(xù)入選中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心心血管內(nèi)科2016年12月至2018年12月服用利伐沙班的老年非瓣膜性房顫患者152例，其中男性120例，女性32例，年齡75～92(85.5±4.1)歲。納入標準：(1)年齡≥75歲；(2)有房顫病史；(3)CHADS2評分≥2分，有抗凝指征；(4)肌酐清除率≥15 ml/(min·1.73 m2)(根據(jù)2002年K/DOQI指南將研究對象的肌酐按照CKD-EPI評估公式分別計算出肌酐清除率)；(5)老年狀態(tài)綜合評估≥2。排除標準：(1)有臨床明顯活動性出血；(2)具有凝血異常和臨床相關出血風險的肝臟疾病；(3)缺乏化驗條件或無人監(jiān)管的老人、精神病、酗酒者或不合作者；(4)急性冠脈綜合征、不穩(wěn)定性心絞痛等急性冠脈綜合征；(5)需服用雙聯(lián)抗血小板、非甾體抗炎藥或溶栓藥合用；(6)有其他抗凝指征，如人工瓣膜置換術后、6個月內(nèi)深靜脈血栓或肺栓塞患者。(7)對利伐沙班或片劑中任何輔料過敏者。退出標準：(1)試驗期間違反方案，發(fā)生不能耐受的不良事件或者意外事件，導致治療中斷；(2)研究者認為不適于繼續(xù)參加試驗。按照隨機數(shù)表法的分配原則，將患者分至利伐沙班A組及利伐沙班B組。所有入選者均充分告知風險并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

所有納入老年患者均詳細記錄性別、年齡、身高、體質量、吸煙、飲酒、既往慢性病史及合并用藥情況。用藥前均檢查血常規(guī)：包括血紅蛋白、血小板、血小板聚集功能。血生化指標包括：丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、血清肌酐、血尿素、尿酸。凝血功能包括：凝血酶時間、活化部分凝血活酶時間、血漿凝血酶原時間、凝血酶原活動度；纖維蛋白原、血漿D-二聚體、全血凝固時間、國際標準化比值及抗Xa因子及血栓彈力圖(包括凝血因子激活時間、彈力圖最大切角、 彈力圖最大振幅、花生四烯酸途徑抑制率和二磷酸腺苷途徑抑制率)等指標。A組給予利伐沙班15 mg，1次/d，B組給予10 mg，1次/d。均每天清晨餐時頓服。

1.3 觀察指標

所有老年患者開展各項化驗指標的臨床檢測均在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心檢驗完成。(1)血常規(guī)、血生化檢測。血樣采集時間為在利伐沙班服藥前早晨空腹狀態(tài)及連續(xù)服藥3 d后清晨空腹時。使用血液分析儀XN-9000及羅氏cobas8000 c 702全自動生化儀分別檢測血常規(guī)、血生化。(2)凝血功能、抗Xa因子及血栓彈力圖。血樣采集時間共有3個時間節(jié)點：利伐沙班服藥前早晨空腹狀態(tài)、連續(xù)服藥3 d后晨空腹時、第4天晨服藥后2～4 h。采用Stago STA R Max公司的全自動凝血分析儀及沃芬acl-top-700型全自動凝血分析儀測定凝血功能和抗Xa因子。使用唯美公司的Haemonetics血栓彈力圖儀TEG5000行血栓彈力圖檢。平均隨訪12個月，主要研究終點為缺血性事件(腦卒中、全身性栓塞、短暫性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、靜脈血栓栓塞癥等)、出血性事件(顱內(nèi)出血、胃腸道出血、黏膜出血等)及全因死亡。獲取患者資料方式主要通過定期電話隨訪、查閱病歷或門診復診收集。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 患者隨訪結果

所有患者經(jīng)過12個月的隨訪后，根據(jù)退出標準，共剔除12例患者。最終入組患者，A組73例，B組67例。

2.2 2組患者基線資料比較

2組患者的性別、房顫類型、基礎疾病、抗血小板用藥及缺血/出血評分情況比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。A組患者的年齡小于B組， 而A組患者的體質量指數(shù)高于B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05；表1)。

表1 2組患者基線資料比較

2.3 2組患者用藥前后血常規(guī)及生化指標的比較

服用利伐沙班治療前后2組患者血常規(guī)及生化指標均無明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05；表2)。

表2 2組患者用藥前后檢驗指標比較

2.4 2組患者凝血功能的比較

A組的活化部分凝血活酶時間峰值、血漿凝血酶原時間峰值、凝血酶原活動度峰值、國際標準化比值峰值及抗Xa因子谷濃度均明顯高于B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05；表3)。

表3 2組患者凝血功能指標比較

2.5 2組患者血栓彈力圖主要指標比較

2組患者血栓彈力圖各項主要指標均無統(tǒng)計學差異(P>0.05；表4)。

表4 2組患者血栓彈力圖主要指標的比較

2.6 2組患者主要臨床終點事件的比較

除血尿外，2組患者的其他出血性事件、缺血性事件及全因死亡均無明顯統(tǒng)計學差異 (P>0.05；表5)。Kaplan-Meier生存分析結果顯示：A組的累積生存率為93.5%，B組累積生存率為84.6%，2組間差異無統(tǒng)計學意義 (P>0.05；圖1)。

表5 2組患者主要臨床終點事件比較

圖1 2組患者的累積生存率比較Figure 1 Comparison of cumulative survival rate between two groups

3 討 論

流行病學調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，我國≥80歲房顫患者總患病率高達9%，是普通人群患病率的10倍[7,8]。在本次研究收集的病例中，男性比例高達79.3%，年齡為(85.4±4.1)歲，提示高齡男性患者更易遭受房顫疾病的困擾。房顫是缺血性卒中最重要的獨立危險因素之一，其導致卒中的風險是無房顫者的5倍[9]。房顫患者缺血性卒中的復發(fā)率也明顯高于無房顫者[10]。 然而，目前老年房顫患者抗凝藥物使用率普遍較低，更加不利于房顫卒中的防治[1, 2]。分析原因，一方面，患者及家屬由于擔心出血，對抗凝治療存在顧慮；另一方面，抗凝治療后一旦出血可能引發(fā)醫(yī)療糾紛。經(jīng)典抗凝治療藥物華法林自身存在藥效局限性，嚴重限制了其在臨床上的廣泛使用[2,4,11,12]。新型口服抗凝藥物直接 Xa 因子抑制劑—利伐沙班能高選擇性抑制游離性或結合性的 Xa 因子，且無需頻繁調(diào)整劑量以及監(jiān)測凝血功能，同時具有與華法林相似的抗凝治療效果。更重要的是，還可使致死性出血風險降低40%[4,13-18]。利伐沙班已被批準用于非瓣膜性房顫患者的卒中預防[5,16]。

真實世界臨床研究回顧性分析發(fā)現(xiàn)，老年房顫患者往往合并多種基礎疾病，在抗凝藥物使用治療前，常會有抗血小板藥物的基礎治療[19-22]。但一系列臨床調(diào)查研究證實，在預防房顫所致卒中事件中，抗血小板治療無法替代抗凝治療的核心地位[23]。因此房顫合并冠心病時，常需聯(lián)合抗血小板及抗凝治療。本次研究中共有32.1%的老年房顫患者同時合并使用抗血小板藥物，HAS-BLED評分高達(4.4±1.0)分，患者未來發(fā)生出血性風險較高。通過比較治療前后血小板計數(shù)，以及兩種不同劑量抗凝藥物治療下的血栓彈力圖中血小板功能、花生四烯酸抑制率、二磷酸腺苷途徑抑制率，發(fā)現(xiàn)利伐沙班對血小板數(shù)量及功能影響甚微，不會影響阿司匹林或ADP受體抑制劑的藥物療效。這與丁宇等[24]的研究較為一致，利伐沙班的臨床使用不會干擾其他藥物的治療，療效較為獨立、安全。但提示老年房顫患者合并冠心病時，需要抗凝藥物及抗血小板藥物聯(lián)合治療，這顯著增加了出血風險[10,22,23]。在治療過程中，需要更加頻繁評估并權衡預防缺血獲益及可能出血風險，做出臨床獲益最大化的藥物治療方案[10,21,23]。在藥效監(jiān)測方面，發(fā)現(xiàn)高劑量及低劑量的利伐沙班在凝血功能指標上存在明顯差異，主要表現(xiàn)為高劑量組的峰值活化部分凝血活酶時間、凝血酶原時間、凝血酶原活動度、國際標準化比值、谷值抗Xa因子濃度明顯升高，這與Kaserer等[25]結果相一致。一方面，提示使用利伐沙班可以使常規(guī)凝血檢查項及抗Xa因子檢測明顯升高，這可以為臨床上監(jiān)測利伐沙班的使用劑量提供具有安全性參考價值的指標[26]。另一方面，在利伐沙班服用2～4 h后達到最大血藥濃度時，高劑量組相對低劑量組會更顯著抑制Xa因子活性，減少凝血酶原復合物的含量，從而顯著抑制凝血機制[14-16,27]。另外，高劑量組的抗凝效果持續(xù)時間更長，再次認證了這種抗凝藥效呈劑量依賴性，需依據(jù)個體化原則，謹慎選擇合適的藥物治療劑量[27]。依據(jù)歐美推薦抗凝指南，對于老年人群(年齡≥75歲)，eGFR≥ 60 ml/(min·1.73 m2)，推薦20 mg，1次/d，eGFR 30～59 ml/(min·1.73 m2)推薦15 mg，1次/d[5]。亞洲人群尤其是老年人肝腎功能降低、體表面積、脂肪含量、對藥物反應性等與歐美國家基線水平存在差異，故目前更新的歐美指南在中國人群尤其是老年人群的適用情況尚不清楚[13,27,28]。因此開展臨床研究，為我國老年房顫患者選擇合適劑量的利伐沙班，臨床意義重大。

就臨床結局而言，低劑量利伐沙班組與高劑量組比較未發(fā)現(xiàn)明顯的全因死亡率增加，且累積生存率無顯著差異。2組大多數(shù)患者死亡原因歸結于肺部感染及呼吸衰竭，這主要與老年患者的相關基礎疾病及自身基礎免疫功能減退相關。低劑量組中有1例患者死于腦卒中。追查病史得知，是因患不全腸梗阻后停服利伐沙班4 d，而出現(xiàn)了大面積腦梗死。故需再次強調(diào)老年房顫患者抗凝治療的重要性。而高劑量組中，有1例患者死于顱內(nèi)出血，可以看出≥15 mg劑量的利伐沙班有導致我國老年患者出現(xiàn)致死性出血事件的可能。低劑量組有5例患者出現(xiàn)血尿，明顯多于高劑量組。按照藥物自身機制解釋，低劑量的利伐沙班導致出血風險應更低。對5例患者進行回顧分析，發(fā)現(xiàn)可能與血尿、尿路結石、尿路感染及尿管置入時間過長密切相關。一項有關亞洲人群的調(diào)查研究證實，相同治療劑量的利伐沙班在黃種人群暴露濃度較白種人高[27]，且低劑量的利伐沙班在非瓣膜性房顫患者預防腦卒中和血栓事件較華法林具有更高的安全性及有效性[11,13,24,25,27]。因此，不應照搬國外抗凝指南方案應用于我國老年房顫人群，應提高綜合考量水平，加強個體化評估，優(yōu)先推薦使用低劑量的利伐沙班抗凝治療[14,27,28]。

本研究具有一定局限性。(1)納入患者年齡偏大、合并基礎疾病較多，觀察到的缺血或卒中死亡率并不高。在Kaplan-Meier生存分析中由于刪失數(shù)據(jù)較多，2組累積生存率均受到一定程度的影響。而老年人群預期生存期短，1年的隨訪期不能完全觀察記錄到明顯的抗凝獲益或潛在風險。(2)為單中心非劣性隨機對照性試驗，納入排除標準比較嚴格，在有限的樣本量下，可以觀察到低劑量的利伐沙班抗凝治療將更適合我國老年房顫群體。但仍需增大樣本量，擴大研究規(guī)模，擴展至多中心研究，將會增加研究結果的可靠性。

綜上，在充分評估缺血及出血風險、權衡獲益的前提下，推薦老年非瓣膜房顫患者使用低劑量的利伐沙班防治卒中及血管栓塞風險，提升老年患者的生存質量及遠期預后。