硼替佐米致多發(fā)性骨髓瘤患者急性肺損傷1例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李 俏,蘇振中,王兆永,徐艷玲,張 群,高 鵬,張 捷

（1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，吉林 長春130041；2.吉林大學(xué)第二醫(yī)院病理科，吉林 長春130041）

硼替佐米（商品名：萬珂）是一種蛋白酶體抑制劑，能夠有效抑制骨髓瘤細(xì)胞增殖和促使骨髓瘤細(xì)胞凋亡，目前被廣泛用于多發(fā)性骨髓瘤患者的一線治療，其常見的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、外周血小板減少和周圍神經(jīng)毒性等［1-3］。硼替佐米致急性肺損傷的發(fā)病率低，但致死率高。有研究［4-5］顯示：硼替佐米致急性肺損傷的發(fā)生率約為4.5%，致死率可高達(dá)50.0%。由于硼替佐米致急性肺損傷的發(fā)生率低，加之臨床表現(xiàn)無特異性，因此臨床上極易被漏診和誤診，從而延誤診治。本文作者現(xiàn)就本院收治的1例硼替佐米致多發(fā)性骨髓瘤患者急性肺損傷的臨床診治過程報(bào)道如下，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)的歸納總結(jié)，探討硼替佐米致急性肺損傷的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)和治療策略等，旨在增進(jìn)臨床醫(yī)師對(duì)該類疾病的認(rèn)識(shí)和了解，同時(shí)為其診治提供參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料患者，男性，48歲。因發(fā)熱伴呼吸困難15 d于2018年5月9日入院。該患者于15 d前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.0℃，發(fā)熱時(shí)間不固定，熱型不規(guī)律，不伴寒顫，無明顯咳嗽和咳痰，伴呼吸困難且活動(dòng)后明顯，呼吸困難進(jìn)行性加重，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸部CT診斷提示雙側(cè)肺炎，給予抗感染（氟康唑、莫西沙星、頭孢哌酮舒巴坦、阿米卡星、美羅培南、替考拉寧和伏立康唑等藥物，具體用法和劑量不詳）治療15 d，病情無緩解，呼吸困難進(jìn)行性加重，為求進(jìn)一步診治急診收入于本院呼吸內(nèi)科。既往史：多發(fā)性骨髓瘤病史4個(gè)月，現(xiàn)規(guī)律應(yīng)用VCD方案（硼替佐米、環(huán)磷酰胺和地塞米松）行第4療程化療，第4療程尚未完成。否認(rèn)其他特殊病史。

1.2 查體體溫（temperature，T）38.3℃，心率（heart rate，HR）101 min－1，血 壓（blood pressure， BP） 85/50 mmHg，呼 吸 頻 率（respiratory rate，RR）30 min－1，一般狀態(tài)差，口唇及顏面發(fā)紺，胸廓對(duì)稱無畸形，肋間隙正常，呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)稱，雙側(cè)語音震顫減弱，雙肺叩診清音，聽診雙肺呼吸音粗，可聞及支氣管呼吸音，雙下肺可聞及散在濕羅音，未聞及干啰音及胸膜摩擦音。

1.3 影像學(xué)檢查自帶胸部CT片（2018-04-25）（圖1A和1B）顯示：雙肺散在片狀、斑片狀密度增高影，左肺上葉為著，可見空氣支氣管征，左側(cè)為著，雙側(cè)胸腔積液。自帶胸部CT片（2018-05-07）（圖1C和1D）顯示：多發(fā)片狀、斑片狀密度增高影，較2018-04-25胸部CT片病變范圍擴(kuò)大，密度增高，雙肺下葉明顯受累；雙側(cè)胸腔積液、心包積液、胸腹壁皮下水腫。入院行胸部X線檢查（圖2）顯示：雙肺片狀斑片狀密度增高影，右側(cè)肋膈角變鈍。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查入院時(shí)動(dòng)脈血?dú)夥治觯ㄎ胙鯘舛?1%）顯示：p H值7.50，動(dòng)脈血氧分壓48 mmHg，動(dòng)脈血二氧化碳分壓31 mmHg，氧和指數(shù)94.1 mmHg。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.3×109L－1，中性粒細(xì)胞百分比85.3%，淋巴細(xì)胞百分比5.2%，嗜酸性粒細(xì)胞百分比1.0%，中性粒細(xì) 胞 計(jì) 數(shù)4.5×109L－1，淋 巴 細(xì) 胞 計(jì) 數(shù)0.3×109L－1。肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶13 U·L－1，天 冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶41 U·L－1，白蛋白29.2 g·L－1。超敏C反應(yīng)蛋白64.99 mg·L－1。凝血常規(guī)：D-二聚體14.39μg·L－1。B型鈉尿肽（B-type natriuretic peptide，BNP）244.0 ng·L－1。血 沉、腫 瘤 標(biāo) 志物、心肌損傷標(biāo)志物、降鈣素原、真菌D-葡聚糖、內(nèi)毒素和風(fēng)濕免疫相關(guān)指標(biāo)檢查未見明顯異常。支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、流感/副流感病毒、巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒、腺病毒和呼吸道合胞病毒IgM抗體檢測均為陰性。結(jié)核桿菌感染T細(xì)胞檢測和痰抗酸桿菌涂片檢測陰性。痰真菌/細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果及3套血培養(yǎng)結(jié)果為陰性。

1.5 超聲檢查超聲心動(dòng)圖顯示：二、三尖瓣輕度返流，心包積液。雙下肢深靜脈和髂靜脈彩超顯示：雙側(cè)髂靜脈及雙側(cè)下肢深靜脈未見明顯異常。

1.6 支氣管鏡檢查行床旁電子支氣管鏡檢查，鏡下見：各氣道管腔通暢，黏膜充血，表面光滑，氣道分泌物較少。進(jìn)一步于左肺上葉、下葉行經(jīng)支氣管鏡肺活檢（transbronchial lung biopsy，TBLB）及支氣管肺泡灌洗。TBLB病理顯示（左肺上葉及下葉）：支氣管黏膜下及肺組織內(nèi)見少許慢性炎細(xì)胞浸潤，肺泡腔內(nèi)可見纖維素樣壞死，間質(zhì)纖維組織輕度增生，肺泡上皮增生，并見有較多粗大的血管（圖3）。支氣管肺泡灌洗液查抗酸桿菌及一般細(xì)菌/真菌培養(yǎng)結(jié)果均為陰性。

1.7臨床診斷和治療過程結(jié)合患者病史、查體及相關(guān)輔助檢查，考慮為化療藥物硼替佐米所致急性肺損傷，治療上停用硼替佐米，加用甲潑尼龍80 mg每12 h 1次靜脈注射，同時(shí)給予無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣、祛痰和平喘等對(duì)癥支持治療。

治療第4天，患者發(fā)熱及呼吸困難癥狀有所減輕，咳嗽，咳少量白痰。查體顯示：T 37.3℃，HR 94 min－1，BP 91/50 mmHg，RR 19 min－1。雙側(cè)語音震顫減弱，聽診雙肺呼吸音弱，雙下肺可聞及散在濕啰音，左肺為著，未聞及胸膜摩擦音。復(fù)查胸部CT（2018-05-12）（圖4A和4B）顯示：雙肺肺紋理增多，兩肺散在斑片狀密度增高影，邊界不清，病灶內(nèi)見支氣管影像，較5月7日病灶范圍進(jìn)一步增大，病灶密度進(jìn)一步增高。兩側(cè)胸腔、腹腔內(nèi)見液體密度影。胸腹壁皮下組織間隙影模糊。繼續(xù)行當(dāng)前激素方案治療。

治療第9天，患者無發(fā)熱及呼吸困難，偶有咳嗽，咳少量白痰。查體顯示：T 36.2℃，HR 96 min－1，BP 113/79 mmHg，RR 19 min－1。雙側(cè)語音震顫減弱，聽診雙肺呼吸音弱，雙下肺可聞及散在濕啰音，左肺為著，較之前好轉(zhuǎn)，未聞及胸膜摩擦音。將甲潑尼龍調(diào)整為早80 mg、晚40 mg 1日2次靜脈注射。

治療第13天，患者無發(fā)熱及呼吸困難，無咳嗽、咳痰。查體示：T 36.1℃，HR 90 min－1，BP 125/80 mmHg，RR 19 min－1。雙側(cè)語音震顫減弱，聽診雙肺呼吸音弱，雙下肺可聞及散在濕啰音，左肺為著，較之前好轉(zhuǎn)，未聞及胸膜摩擦音。復(fù)查胸部CT（2018-05-21，圖4C和4D）顯示：與5月12日胸部CT片比較，雙肺病灶明顯吸收。將甲潑尼龍調(diào)整為40 mg每12 h 1次靜脈注射。

治療第17天，患者無發(fā)熱和呼吸困難，無咳嗽、咳痰。查體顯示：T 36.1℃，HR 98 min－1，BP 130/70 mmHg，RR 18 min－1。雙側(cè)語音震顫減弱，雙肺叩診清音，聽診雙肺呼吸音弱，雙下肺可聞及少許濕啰音，未聞及干啰音及胸膜摩擦音。停用甲潑尼龍，改為潑尼松片50 mg 1日1次口服?；颊呱w征平穩(wěn)，病情明顯好轉(zhuǎn)，患者及其家屬要求出院。

1.8 隨訪患者出院后繼續(xù)口服潑尼松治療，緩慢減量，8周后復(fù)查胸部CT片（患者自帶，圖5）顯示病灶基本吸收。

圖1 硼替佐米致多發(fā)性骨髓瘤患者急性肺損傷入院前胸部CT影像Fig.1Chest CT images of bortezomib-induced acute lung injury in one patient with multiple myeloma before admission

2 討 論

多發(fā)性骨髓瘤是一種漿細(xì)胞惡性疾病，其特征是單克隆免疫球蛋白異常增生，是常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤之一［6］。蛋白酶體抑制劑硼替佐米已被證實(shí)對(duì)初發(fā)/難治復(fù)發(fā)性骨髓瘤有較好的療效，目前已成為難治復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的首選藥物［7］。硼替佐米可引起一系列不良反應(yīng)，除周圍神經(jīng)病變和胃腸道癥狀等不良反應(yīng)外，致急性肺損傷的不良反應(yīng)近些年也逐漸開始被重視［8］。硼替佐米致急性肺損傷起病較急，病情進(jìn)展快，臨床表現(xiàn)無特異性，常表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、漸進(jìn)性呼吸困難和呼吸衰竭等，中位發(fā)生時(shí)間為開始用藥后第14.5天，死亡中位時(shí)間約為起病后第4天［9］。有研究［10］顯示：硼替佐米致多發(fā)性骨髓瘤患者急性肺損傷具有一定的遺傳易感性，其他的危險(xiǎn)因素可能包括男性、IgG型、多發(fā)性骨髓瘤復(fù)發(fā)者和既往自體外周血干細(xì)胞移植史。

硼替佐米能夠特異性抑制骨髓瘤細(xì)胞蛋白酶體26S亞基的活性，阻礙核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的抑制因子κB（inhibitory-κB，I-κB）降解，使NF-κB的活性被有效抑制，從而抑制腫瘤細(xì)胞相關(guān)增殖基因的表達(dá)，最終發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖及促腫瘤細(xì)胞凋亡的作用［11-12］。目前，硼替佐米致急性肺損傷的發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，可能與以下機(jī)制有關(guān)：①NF-κB是一個(gè)高度保守的多功能轉(zhuǎn)錄因子家族，分布廣泛，除能夠調(diào)控細(xì)胞的生長和凋亡過程外，還參與人體的免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)。當(dāng)停用硼替佐米后，長期受抑制的NF-κB可能被再次激活，引起大量炎癥因子如白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等釋放，進(jìn)而造成炎癥性肺損傷［13-14］。②有研究［15-16］顯示：應(yīng)用硼替佐米治療的骨髓瘤患者其體內(nèi)的IL-6和TNF-α等炎癥因子水平明顯升高，推測硼替佐米除能夠影響NF-κB信號(hào)通路外，還可能對(duì)其他細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路產(chǎn)生一定影響，使得細(xì)胞炎癥因子過度產(chǎn)生和積累，最終引發(fā)一系列炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引發(fā)肺損傷。③有學(xué)者［17］認(rèn)為：硼替佐米代謝產(chǎn)物能夠在肺部大量聚集，對(duì)肺部造成直接損傷，也可能是硼替佐米致急性肺損傷的另一機(jī)制。進(jìn)一步對(duì)硼替佐米致急性肺損傷死亡患者的肺尸檢［18］結(jié)果顯示：病變主要表現(xiàn)為彌漫性肺泡損傷，損傷早期病理改變主要為彌漫性透明膜形成；隨著病程發(fā)展，纖維蛋白和血細(xì)胞大量滲出，肺泡毛細(xì)血管充血；至病程終末期，病理表現(xiàn)主要為彌漫性肺出血、肺纖維化和肺重構(gòu)。

圖2 硼替佐米致多發(fā)性骨髓瘤患者急性肺損傷入院時(shí)胸部X線影像Fig.2 Chest X ray image of bortezomib-induced acute lung injury in one patient with multiple myeloma at admission

圖3 硼替佐米致多發(fā)性骨髓瘤患者急性肺損傷經(jīng)支氣管鏡活檢肺組織病理形態(tài)表現(xiàn)（HE，×200）Fig.3 Pathomorphology of lung tissue by transbronchial lung biopsy of bortezomib-induced acute lung injury in one patient with multiple myeloma（HE，×200）

硼替佐米致急性肺損傷患者的影像學(xué)表現(xiàn)包括肺浸潤、胸腔積液、肺水腫、毛玻璃影、彌漫性肺泡出血、網(wǎng)狀陰影、肺動(dòng)脈高壓和間質(zhì)性肺炎。根據(jù)臨床病程和影像學(xué)改變，可將硼替佐米致急性肺損傷分為間質(zhì)性肺炎型、毛細(xì)血管滲漏綜合征型和無浸潤性陰影的缺氧型。間質(zhì)性肺炎是其中最為常見的類型。依據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)，間質(zhì)性肺炎型又可進(jìn)一步被劃分為彌漫性肺泡損傷型（diffuse alveolar damage，DAD）、過敏性肺炎型（hypersensitivity pneumonitis，BP）和非DAD/BP型。DAD型間質(zhì)性肺炎的主要影像學(xué)表現(xiàn)為斑片狀和彌漫性陰影，并伴有結(jié)構(gòu)變型；BP型間質(zhì)性肺炎主表現(xiàn)為兩肺彌漫性斑點(diǎn)狀玻璃樣混濁，而無肺體積減少或支氣管擴(kuò)張和收縮；非DAD/BP型中通常觀察到肺動(dòng)脈附近有輕微的毛玻璃樣混濁、血管直徑明顯增大和支氣管增粗［19］。

圖4 硼替佐米致多發(fā)性骨髓瘤患者急性肺損傷入院后胸部CT影像Fig.4 Chest CT images of bortezomib-induced acute lung injury in one patient with multiple myeloma after admission

圖5 硼替佐米致多發(fā)性骨髓瘤患者急性肺損傷出院8周后胸部CT影像Fig.5 Chest CT images of bortezomib-induced acute lung injury in one patient with multiple myeloma at 8 weeks after discharge

硼替佐米用藥后新發(fā)的呼吸系統(tǒng)癥狀（如咳嗽、呼吸困難）及相應(yīng)的影像學(xué)表現(xiàn)有助于診斷該病，同時(shí)應(yīng)注意排除感染和其他非感染相關(guān)因素如過敏性肺炎、多發(fā)性骨髓瘤肺內(nèi)侵犯、心力衰竭心源性肺水腫、結(jié)締組織病相關(guān)性肺間質(zhì)病、哮喘及慢阻肺等原有疾病的急性加重和特異性間質(zhì)性肺炎等。疑診患者應(yīng)及早完善影像學(xué)、病原學(xué)和病理學(xué)等檢查，必要時(shí)可檢測肺間質(zhì)性疾病系列生物標(biāo)志物。關(guān)于硼替佐米致急性肺損傷的治療，目前國內(nèi)外尚無明確的指南共識(shí)推薦，但及時(shí)停用硼替佐米，同時(shí)盡早給予糖皮質(zhì)激素以及呼吸循環(huán)支持，或許對(duì)于硼替佐米致急性肺損傷患者有較好的療效。關(guān)于糖皮質(zhì)激素的用藥劑量、療程及減量方案仍需進(jìn)一步明確，有研究［10］顯示：低劑量糖皮質(zhì)激素（1 mg·kg－1·d－1甲強(qiáng)龍或潑尼松龍）的治療效果可能要優(yōu)于大劑量糖皮質(zhì)激素（500～1 000 mg·d－1甲強(qiáng)龍）。

本例患者于入院前15 d因多發(fā)性骨髓瘤在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行硼替佐米第4療程化療治療期間出現(xiàn)發(fā)熱和急性呼吸困難癥狀，呼吸困癥狀呈進(jìn)行性加重，體征為雙下肺可聞及散在濕啰音，出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸窘迫，氧合指數(shù)94 mmHg；影像學(xué)表現(xiàn)為兩肺見散在片狀、斑片狀密度增高影，邊界不清，病灶內(nèi)見支氣管影像，兩側(cè)胸腔、腹腔積液，隨著病情進(jìn)展，雙肺斑片影面積增大并融合成大片，仍存在空氣支氣管征；感染病原體、風(fēng)濕系列和腫瘤相關(guān)檢測均陰性，廣譜抗生素及抗真菌藥物治療效果不佳；病理特點(diǎn)為輕度肺間質(zhì)損害伴有終末小血管增粗、壁增厚及管壁玻璃樣變等小血管炎改變。結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，初步考慮該例患者為硼替佐米所致急性肺損傷。停用硼替佐米，同時(shí)應(yīng)用甲潑尼龍80 mg每12 h 1次 靜注治療3 d后，該患者呼吸困難及發(fā)熱癥狀及迅速緩解，提示對(duì)激素治療反應(yīng)較好。之后，糖皮質(zhì)激素緩慢減量，患者病情逐漸好轉(zhuǎn)，出院8周后復(fù)查CT肺部病灶基本吸收。綜合以上資料，本例患者可明確硼替佐米所致急性肺損傷的臨床診斷，治療上應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有效。

結(jié)合本病例的特點(diǎn)和相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，本文作者認(rèn)為：硼替佐米致急性肺損傷具有發(fā)病率低和病死率高的特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)為咳嗽和呼吸困難等非特異性癥狀，易被臨床醫(yī)師忽視。因此，在實(shí)際臨床工作中，當(dāng)應(yīng)用硼替佐米化療的多發(fā)性骨髓瘤患者出現(xiàn)上述癥狀應(yīng)警惕硼替佐米致急性肺損傷的可能。此外，對(duì)于行硼替佐米化療且并發(fā)有高危因素（男性、IgG型及既往有自體外周血干細(xì)胞移植史等）的骨髓瘤患者，血液科和腫瘤科醫(yī)師尤其應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測和管理。對(duì)硼替佐米所致肺損傷的早期診斷和及時(shí)治療能夠明顯降低患者病死率，改善患者預(yù)后。