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    硼替佐米致多發(fā)性骨髓瘤患者急性肺損傷1例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

    2021-07-30 08:58:12蘇振中王兆永徐艷玲
    關(guān)鍵詞:佐米間質(zhì)性骨髓瘤

    李 俏,蘇振中,王兆永,徐艷玲,張 群,高 鵬,張 捷

    (1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科,吉林 長春130041;2.吉林大學(xué)第二醫(yī)院病理科,吉林 長春130041)

    硼替佐米(商品名:萬珂)是一種蛋白酶體抑制劑,能夠有效抑制骨髓瘤細(xì)胞增殖和促使骨髓瘤細(xì)胞凋亡,目前被廣泛用于多發(fā)性骨髓瘤患者的一線治療,其常見的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、外周血小板減少和周圍神經(jīng)毒性等[1-3]。硼替佐米致急性肺損傷的發(fā)病率低,但致死率高。有研究[4-5]顯示:硼替佐米致急性肺損傷的發(fā)生率約為4.5%,致死率可高達(dá)50.0%。由于硼替佐米致急性肺損傷的發(fā)生率低,加之臨床表現(xiàn)無特異性,因此臨床上極易被漏診和誤診,從而延誤診治。本文作者現(xiàn)就本院收治的1例硼替佐米致多發(fā)性骨髓瘤患者急性肺損傷的臨床診治過程報(bào)道如下,并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)的歸納總結(jié),探討硼替佐米致急性肺損傷的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)和治療策略等,旨在增進(jìn)臨床醫(yī)師對(duì)該類疾病的認(rèn)識(shí)和了解,同時(shí)為其診治提供參考。

    1 臨床資料

    1.1 一般資料患者,男性,48歲。因發(fā)熱伴呼吸困難15 d于2018年5月9日入院。該患者于15 d前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱,體溫最高39.0℃,發(fā)熱時(shí)間不固定,熱型不規(guī)律,不伴寒顫,無明顯咳嗽和咳痰,伴呼吸困難且活動(dòng)后明顯,呼吸困難進(jìn)行性加重,于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸部CT診斷提示雙側(cè)肺炎,給予抗感染(氟康唑、莫西沙星、頭孢哌酮舒巴坦、阿米卡星、美羅培南、替考拉寧和伏立康唑等藥物,具體用法和劑量不詳)治療15 d,病情無緩解,呼吸困難進(jìn)行性加重,為求進(jìn)一步診治急診收入于本院呼吸內(nèi)科。既往史:多發(fā)性骨髓瘤病史4個(gè)月,現(xiàn)規(guī)律應(yīng)用VCD方案(硼替佐米、環(huán)磷酰胺和地塞米松)行第4療程化療,第4療程尚未完成。否認(rèn)其他特殊病史。

    1.2 查體體溫(temperature,T)38.3℃,心率(heart rate,HR)101 min-1,血 壓(blood pressure, BP) 85/50 mmHg,呼 吸 頻 率(respiratory rate,RR)30 min-1,一般狀態(tài)差,口唇及顏面發(fā)紺,胸廓對(duì)稱無畸形,肋間隙正常,呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)稱,雙側(cè)語音震顫減弱,雙肺叩診清音,聽診雙肺呼吸音粗,可聞及支氣管呼吸音,雙下肺可聞及散在濕羅音,未聞及干啰音及胸膜摩擦音。

    1.3 影像學(xué)檢查自帶胸部CT片(2018-04-25)(圖1A和1B)顯示:雙肺散在片狀、斑片狀密度增高影,左肺上葉為著,可見空氣支氣管征,左側(cè)為著,雙側(cè)胸腔積液。自帶胸部CT片(2018-05-07)(圖1C和1D)顯示:多發(fā)片狀、斑片狀密度增高影,較2018-04-25胸部CT片病變范圍擴(kuò)大,密度增高,雙肺下葉明顯受累;雙側(cè)胸腔積液、心包積液、胸腹壁皮下水腫。入院行胸部X線檢查(圖2)顯示:雙肺片狀斑片狀密度增高影,右側(cè)肋膈角變鈍。

    1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查入院時(shí)動(dòng)脈血?dú)夥治觯ㄎ胙鯘舛?1%)顯示:p H值7.50,動(dòng)脈血氧分壓48 mmHg,動(dòng)脈血二氧化碳分壓31 mmHg,氧和指數(shù)94.1 mmHg。血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.3×109L-1,中性粒細(xì)胞百分比85.3%,淋巴細(xì)胞百分比5.2%,嗜酸性粒細(xì)胞百分比1.0%,中性粒細(xì) 胞 計(jì) 數(shù)4.5×109L-1,淋 巴 細(xì) 胞 計(jì) 數(shù)0.3×109L-1。肝功能:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶13 U·L-1,天 冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶41 U·L-1,白蛋白29.2 g·L-1。超敏C反應(yīng)蛋白64.99 mg·L-1。凝血常規(guī):D-二聚體14.39μg·L-1。B型鈉尿肽(B-type natriuretic peptide,BNP)244.0 ng·L-1。血 沉、腫 瘤 標(biāo) 志物、心肌損傷標(biāo)志物、降鈣素原、真菌D-葡聚糖、內(nèi)毒素和風(fēng)濕免疫相關(guān)指標(biāo)檢查未見明顯異常。支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、流感/副流感病毒、巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒、腺病毒和呼吸道合胞病毒IgM抗體檢測均為陰性。結(jié)核桿菌感染T細(xì)胞檢測和痰抗酸桿菌涂片檢測陰性。痰真菌/細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果及3套血培養(yǎng)結(jié)果為陰性。

    1.5 超聲檢查超聲心動(dòng)圖顯示:二、三尖瓣輕度返流,心包積液。雙下肢深靜脈和髂靜脈彩超顯示:雙側(cè)髂靜脈及雙側(cè)下肢深靜脈未見明顯異常。

    1.6 支氣管鏡檢查行床旁電子支氣管鏡檢查,鏡下見:各氣道管腔通暢,黏膜充血,表面光滑,氣道分泌物較少。進(jìn)一步于左肺上葉、下葉行經(jīng)支氣管鏡肺活檢(transbronchial lung biopsy,TBLB)及支氣管肺泡灌洗。TBLB病理顯示(左肺上葉及下葉):支氣管黏膜下及肺組織內(nèi)見少許慢性炎細(xì)胞浸潤,肺泡腔內(nèi)可見纖維素樣壞死,間質(zhì)纖維組織輕度增生,肺泡上皮增生,并見有較多粗大的血管(圖3)。支氣管肺泡灌洗液查抗酸桿菌及一般細(xì)菌/真菌培養(yǎng)結(jié)果均為陰性。

    1.7臨床診斷和治療過程結(jié)合患者病史、查體及相關(guān)輔助檢查,考慮為化療藥物硼替佐米所致急性肺損傷,治療上停用硼替佐米,加用甲潑尼龍80 mg每12 h 1次靜脈注射,同時(shí)給予無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣、祛痰和平喘等對(duì)癥支持治療。

    治療第4天,患者發(fā)熱及呼吸困難癥狀有所減輕,咳嗽,咳少量白痰。查體顯示:T 37.3℃,HR 94 min-1,BP 91/50 mmHg,RR 19 min-1。雙側(cè)語音震顫減弱,聽診雙肺呼吸音弱,雙下肺可聞及散在濕啰音,左肺為著,未聞及胸膜摩擦音。復(fù)查胸部CT(2018-05-12)(圖4A和4B)顯示:雙肺肺紋理增多,兩肺散在斑片狀密度增高影,邊界不清,病灶內(nèi)見支氣管影像,較5月7日病灶范圍進(jìn)一步增大,病灶密度進(jìn)一步增高。兩側(cè)胸腔、腹腔內(nèi)見液體密度影。胸腹壁皮下組織間隙影模糊。繼續(xù)行當(dāng)前激素方案治療。

    治療第9天,患者無發(fā)熱及呼吸困難,偶有咳嗽,咳少量白痰。查體顯示:T 36.2℃,HR 96 min-1,BP 113/79 mmHg,RR 19 min-1。雙側(cè)語音震顫減弱,聽診雙肺呼吸音弱,雙下肺可聞及散在濕啰音,左肺為著,較之前好轉(zhuǎn),未聞及胸膜摩擦音。將甲潑尼龍調(diào)整為早80 mg、晚40 mg 1日2次靜脈注射。

    治療第13天,患者無發(fā)熱及呼吸困難,無咳嗽、咳痰。查體示:T 36.1℃,HR 90 min-1,BP 125/80 mmHg,RR 19 min-1。雙側(cè)語音震顫減弱,聽診雙肺呼吸音弱,雙下肺可聞及散在濕啰音,左肺為著,較之前好轉(zhuǎn),未聞及胸膜摩擦音。復(fù)查胸部CT(2018-05-21,圖4C和4D)顯示:與5月12日胸部CT片比較,雙肺病灶明顯吸收。將甲潑尼龍調(diào)整為40 mg每12 h 1次靜脈注射。

    治療第17天,患者無發(fā)熱和呼吸困難,無咳嗽、咳痰。查體顯示:T 36.1℃,HR 98 min-1,BP 130/70 mmHg,RR 18 min-1。雙側(cè)語音震顫減弱,雙肺叩診清音,聽診雙肺呼吸音弱,雙下肺可聞及少許濕啰音,未聞及干啰音及胸膜摩擦音。停用甲潑尼龍,改為潑尼松片50 mg 1日1次口服?;颊呱w征平穩(wěn),病情明顯好轉(zhuǎn),患者及其家屬要求出院。

    1.8 隨訪患者出院后繼續(xù)口服潑尼松治療,緩慢減量,8周后復(fù)查胸部CT片(患者自帶,圖5)顯示病灶基本吸收。

    圖1 硼替佐米致多發(fā)性骨髓瘤患者急性肺損傷入院前胸部CT影像Fig.1Chest CT images of bortezomib-induced acute lung injury in one patient with multiple myeloma before admission

    2 討 論

    多發(fā)性骨髓瘤是一種漿細(xì)胞惡性疾病,其特征是單克隆免疫球蛋白異常增生,是常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤之一[6]。蛋白酶體抑制劑硼替佐米已被證實(shí)對(duì)初發(fā)/難治復(fù)發(fā)性骨髓瘤有較好的療效,目前已成為難治復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的首選藥物[7]。硼替佐米可引起一系列不良反應(yīng),除周圍神經(jīng)病變和胃腸道癥狀等不良反應(yīng)外,致急性肺損傷的不良反應(yīng)近些年也逐漸開始被重視[8]。硼替佐米致急性肺損傷起病較急,病情進(jìn)展快,臨床表現(xiàn)無特異性,常表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、漸進(jìn)性呼吸困難和呼吸衰竭等,中位發(fā)生時(shí)間為開始用藥后第14.5天,死亡中位時(shí)間約為起病后第4天[9]。有研究[10]顯示:硼替佐米致多發(fā)性骨髓瘤患者急性肺損傷具有一定的遺傳易感性,其他的危險(xiǎn)因素可能包括男性、IgG型、多發(fā)性骨髓瘤復(fù)發(fā)者和既往自體外周血干細(xì)胞移植史。

    硼替佐米能夠特異性抑制骨髓瘤細(xì)胞蛋白酶體26S亞基的活性,阻礙核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)的抑制因子κB(inhibitory-κB,I-κB)降解,使NF-κB的活性被有效抑制,從而抑制腫瘤細(xì)胞相關(guān)增殖基因的表達(dá),最終發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖及促腫瘤細(xì)胞凋亡的作用[11-12]。目前,硼替佐米致急性肺損傷的發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明,可能與以下機(jī)制有關(guān):①NF-κB是一個(gè)高度保守的多功能轉(zhuǎn)錄因子家族,分布廣泛,除能夠調(diào)控細(xì)胞的生長和凋亡過程外,還參與人體的免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)。當(dāng)停用硼替佐米后,長期受抑制的NF-κB可能被再次激活,引起大量炎癥因子如白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)、白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等釋放,進(jìn)而造成炎癥性肺損傷[13-14]。②有研究[15-16]顯示:應(yīng)用硼替佐米治療的骨髓瘤患者其體內(nèi)的IL-6和TNF-α等炎癥因子水平明顯升高,推測硼替佐米除能夠影響NF-κB信號(hào)通路外,還可能對(duì)其他細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路產(chǎn)生一定影響,使得細(xì)胞炎癥因子過度產(chǎn)生和積累,最終引發(fā)一系列炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),引發(fā)肺損傷。③有學(xué)者[17]認(rèn)為:硼替佐米代謝產(chǎn)物能夠在肺部大量聚集,對(duì)肺部造成直接損傷,也可能是硼替佐米致急性肺損傷的另一機(jī)制。進(jìn)一步對(duì)硼替佐米致急性肺損傷死亡患者的肺尸檢[18]結(jié)果顯示:病變主要表現(xiàn)為彌漫性肺泡損傷,損傷早期病理改變主要為彌漫性透明膜形成;隨著病程發(fā)展,纖維蛋白和血細(xì)胞大量滲出,肺泡毛細(xì)血管充血;至病程終末期,病理表現(xiàn)主要為彌漫性肺出血、肺纖維化和肺重構(gòu)。

    圖2 硼替佐米致多發(fā)性骨髓瘤患者急性肺損傷入院時(shí)胸部X線影像Fig.2 Chest X ray image of bortezomib-induced acute lung injury in one patient with multiple myeloma at admission

    圖3 硼替佐米致多發(fā)性骨髓瘤患者急性肺損傷經(jīng)支氣管鏡活檢肺組織病理形態(tài)表現(xiàn)(HE,×200)Fig.3 Pathomorphology of lung tissue by transbronchial lung biopsy of bortezomib-induced acute lung injury in one patient with multiple myeloma(HE,×200)

    硼替佐米致急性肺損傷患者的影像學(xué)表現(xiàn)包括肺浸潤、胸腔積液、肺水腫、毛玻璃影、彌漫性肺泡出血、網(wǎng)狀陰影、肺動(dòng)脈高壓和間質(zhì)性肺炎。根據(jù)臨床病程和影像學(xué)改變,可將硼替佐米致急性肺損傷分為間質(zhì)性肺炎型、毛細(xì)血管滲漏綜合征型和無浸潤性陰影的缺氧型。間質(zhì)性肺炎是其中最為常見的類型。依據(jù)影像學(xué)表現(xiàn),間質(zhì)性肺炎型又可進(jìn)一步被劃分為彌漫性肺泡損傷型(diffuse alveolar damage,DAD)、過敏性肺炎型(hypersensitivity pneumonitis,BP)和非DAD/BP型。DAD型間質(zhì)性肺炎的主要影像學(xué)表現(xiàn)為斑片狀和彌漫性陰影,并伴有結(jié)構(gòu)變型;BP型間質(zhì)性肺炎主表現(xiàn)為兩肺彌漫性斑點(diǎn)狀玻璃樣混濁,而無肺體積減少或支氣管擴(kuò)張和收縮;非DAD/BP型中通常觀察到肺動(dòng)脈附近有輕微的毛玻璃樣混濁、血管直徑明顯增大和支氣管增粗[19]。

    圖4 硼替佐米致多發(fā)性骨髓瘤患者急性肺損傷入院后胸部CT影像Fig.4 Chest CT images of bortezomib-induced acute lung injury in one patient with multiple myeloma after admission

    圖5 硼替佐米致多發(fā)性骨髓瘤患者急性肺損傷出院8周后胸部CT影像Fig.5 Chest CT images of bortezomib-induced acute lung injury in one patient with multiple myeloma at 8 weeks after discharge

    硼替佐米用藥后新發(fā)的呼吸系統(tǒng)癥狀(如咳嗽、呼吸困難)及相應(yīng)的影像學(xué)表現(xiàn)有助于診斷該病,同時(shí)應(yīng)注意排除感染和其他非感染相關(guān)因素如過敏性肺炎、多發(fā)性骨髓瘤肺內(nèi)侵犯、心力衰竭心源性肺水腫、結(jié)締組織病相關(guān)性肺間質(zhì)病、哮喘及慢阻肺等原有疾病的急性加重和特異性間質(zhì)性肺炎等。疑診患者應(yīng)及早完善影像學(xué)、病原學(xué)和病理學(xué)等檢查,必要時(shí)可檢測肺間質(zhì)性疾病系列生物標(biāo)志物。關(guān)于硼替佐米致急性肺損傷的治療,目前國內(nèi)外尚無明確的指南共識(shí)推薦,但及時(shí)停用硼替佐米,同時(shí)盡早給予糖皮質(zhì)激素以及呼吸循環(huán)支持,或許對(duì)于硼替佐米致急性肺損傷患者有較好的療效。關(guān)于糖皮質(zhì)激素的用藥劑量、療程及減量方案仍需進(jìn)一步明確,有研究[10]顯示:低劑量糖皮質(zhì)激素(1 mg·kg-1·d-1甲強(qiáng)龍或潑尼松龍)的治療效果可能要優(yōu)于大劑量糖皮質(zhì)激素(500~1 000 mg·d-1甲強(qiáng)龍)。

    本例患者于入院前15 d因多發(fā)性骨髓瘤在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行硼替佐米第4療程化療治療期間出現(xiàn)發(fā)熱和急性呼吸困難癥狀,呼吸困癥狀呈進(jìn)行性加重,體征為雙下肺可聞及散在濕啰音,出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸窘迫,氧合指數(shù)94 mmHg;影像學(xué)表現(xiàn)為兩肺見散在片狀、斑片狀密度增高影,邊界不清,病灶內(nèi)見支氣管影像,兩側(cè)胸腔、腹腔積液,隨著病情進(jìn)展,雙肺斑片影面積增大并融合成大片,仍存在空氣支氣管征;感染病原體、風(fēng)濕系列和腫瘤相關(guān)檢測均陰性,廣譜抗生素及抗真菌藥物治療效果不佳;病理特點(diǎn)為輕度肺間質(zhì)損害伴有終末小血管增粗、壁增厚及管壁玻璃樣變等小血管炎改變。結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,初步考慮該例患者為硼替佐米所致急性肺損傷。停用硼替佐米,同時(shí)應(yīng)用甲潑尼龍80 mg每12 h 1次 靜注治療3 d后,該患者呼吸困難及發(fā)熱癥狀及迅速緩解,提示對(duì)激素治療反應(yīng)較好。之后,糖皮質(zhì)激素緩慢減量,患者病情逐漸好轉(zhuǎn),出院8周后復(fù)查CT肺部病灶基本吸收。綜合以上資料,本例患者可明確硼替佐米所致急性肺損傷的臨床診斷,治療上應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有效。

    結(jié)合本病例的特點(diǎn)和相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí),本文作者認(rèn)為:硼替佐米致急性肺損傷具有發(fā)病率低和病死率高的特點(diǎn),臨床表現(xiàn)為咳嗽和呼吸困難等非特異性癥狀,易被臨床醫(yī)師忽視。因此,在實(shí)際臨床工作中,當(dāng)應(yīng)用硼替佐米化療的多發(fā)性骨髓瘤患者出現(xiàn)上述癥狀應(yīng)警惕硼替佐米致急性肺損傷的可能。此外,對(duì)于行硼替佐米化療且并發(fā)有高危因素(男性、IgG型及既往有自體外周血干細(xì)胞移植史等)的骨髓瘤患者,血液科和腫瘤科醫(yī)師尤其應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測和管理。對(duì)硼替佐米所致肺損傷的早期診斷和及時(shí)治療能夠明顯降低患者病死率,改善患者預(yù)后。

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