伊沙佐米治療多發(fā)性骨髓瘤的研究進(jìn)展

張 萌，馬歡欣，廖愛軍

0 引言

多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)是漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，約占血液惡性腫瘤的10%左右。臨床主要表現(xiàn)為貧血、腎功能損害、高鈣血癥、骨破壞。盡管目前MM仍不能治愈，但近20年來，隨著PI、免疫調(diào)節(jié)藥物等新藥的進(jìn)展，MM患者生存率得到顯著延長(zhǎng)。第一代蛋白酶體抑制劑(Proteasome inhibitor，PI)硼替佐米在2003年由美國(guó)FDA獲批用于治療復(fù)發(fā)難治的MM，隨后2004年在歐洲也被批準(zhǔn)使用。目前，硼替佐米聯(lián)合其他抗腫瘤藥物已作為MM一線用藥，但經(jīng)常由于其不可耐受的周圍神經(jīng)損傷等不良反應(yīng)而被迫中止用藥。第2代PI卡菲佐米為不可逆的蛋白酶體抑制劑，在2012年被FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)難治的MM[1]。伊沙佐米為新一代可逆的PI，于2015年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，突破硼替佐米及卡菲佐米需皮下或靜脈使用的限制，成為首個(gè)可口服的蛋白酶體抑制劑，且周圍神經(jīng)病變等不良反應(yīng)少。本文就伊沙佐米的基礎(chǔ)、臨床研究及真實(shí)世界的研究進(jìn)行總結(jié)概述。

1 伊沙佐米對(duì)MM細(xì)胞的作用機(jī)制

蛋白酶體是1個(gè)26S的蛋白質(zhì)復(fù)合物，由20S的核心復(fù)合物(Core partical，CP)和19S (Regulatory partical，RP)的調(diào)節(jié)復(fù)合物組成。細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的降解是通過一系列蛋白酶和肽酶完成的。蛋白酶體抑制劑可影響細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)通路而引起細(xì)胞凋亡。這可能是由于大多數(shù)細(xì)胞蛋白質(zhì)通過蛋白酶體降解，阻斷蛋白酶體可導(dǎo)致異常蛋白質(zhì)積累，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡[2]。

伊沙佐米是一種口服的、具有高選擇性的蛋白酶體抑制劑，主要抑制MM細(xì)胞中胰凝乳蛋白酶樣20S蛋白酶體的β5亞單位的活性，并誘導(dǎo)泛素化蛋白的積累。與硼替佐米相比，伊沙佐米與20S蛋白酶體的解離半衰期短，因此，具有較好的組織滲透性，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可以更好地抑制腫瘤。在移植MM.1細(xì)胞的小鼠模型中，接受硼替佐米治療的小鼠與接受伊沙佐米治療的小鼠相比存活時(shí)間更長(zhǎng)[2]。體外實(shí)驗(yàn)表明，伊沙佐米對(duì)硼替佐米耐藥的腫瘤細(xì)胞仍有殺傷作用[3]。伊沙佐米可能通過如下途徑誘導(dǎo)MM細(xì)胞凋亡：激活caspase-3、caspase-8和caspase-9；增加腫瘤抑制因子p53、p21、Noxa、PUMA和E2F含量；誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)蛋白eIf2-α激酶活性；增加Bip和CHOP/GADD153的蛋白質(zhì)水平等途徑。此外，伊沙佐米活性形式MLN2238也可克服MM骨髓微環(huán)境的細(xì)胞保護(hù)作用并抑制體外毛細(xì)血管形成。

伊沙佐米經(jīng)口服后可被迅速吸收，達(dá)到峰值血漿濃度時(shí)間中位數(shù)為1 h，平均生物利用度為58%[4]。根據(jù)食物相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在高脂飲食后予4 mg伊沙佐米，AUC(曲線下面積)減少約30%，因此，建議患者在伊沙佐米使用前2 h及使用后1 h禁止口服任何食物[5]。

2 伊沙佐米的臨床應(yīng)用

2.1 復(fù)發(fā)難治MM的治療 Richardson等[6]對(duì)伊沙佐米進(jìn)行了Ⅰ期臨床試驗(yàn)，共入組60例晚期復(fù)發(fā)MM患者，入組患者既往接受化療的中位療程數(shù)為4個(gè)，部分患者既往接受過硼替佐米的治療，僅予每2周口服1次伊沙佐米，用法與硼替佐米類似，劑量0.24～2.23 mg/m2(d1、d4、d8、d11)，21 d為1個(gè)療程，共完成12個(gè)療程。當(dāng)劑量增加至2.23 mg/m2時(shí)，出現(xiàn)了2個(gè)劑量依賴性不良反應(yīng)(3級(jí)皮疹和4級(jí)血小板減少)，因此，患者最大耐受劑量為2 mg/m2。Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，在治療方案中僅加入地塞米松。納入70例復(fù)發(fā)的MM患者，隨機(jī)分為2組，分別予4 mg、5.5 mg的伊沙佐米和40 mg地塞米松，結(jié)果表明，總的1年OS為96%，43%患者達(dá)到≥PR，其中31%的患者口服4 mg伊沙佐米，54%為5.5 mg。而5.5 mg伊沙佐米組3或4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于4 mg組(60% vs.32%)[7]。

鑒于硼替佐米聯(lián)用環(huán)磷酰胺、地塞米松(VCd)可提高復(fù)發(fā)難治MM患者的預(yù)后，Kumar等[8]的Ⅱ期臨床試驗(yàn)入選78例復(fù)發(fā)難治的MM患者，均接受ICd方案(伊沙佐米、環(huán)磷酰胺、地塞米松)，結(jié)果顯示，總反應(yīng)率(ORR)為48%；中位隨訪15.2個(gè)月，PFS 為14.2個(gè)月，ICd耐受性良好。此外，既往試驗(yàn)表明，蛋白酶體抑制劑聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑，可顯著改善復(fù)發(fā)難治MM患者的預(yù)后，因此，Gupta等[9]進(jìn)行Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)，共納入43例既往接受1～3個(gè)療程的復(fù)發(fā)難治MM患者，第1階段明確了伊沙佐米最佳劑量為4 mg，第2階段予患者IRd方案，具體用藥為：伊沙佐米4 mg (d1、d8、d15)、來那度胺25 mg (d1-21)、地塞米松40 mg (d1、d8、d15、d22)，28 d為1個(gè)周期。ORR為65%，其中CRs 9%，14% VGPRs。Krishnan等[10]的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了伊沙佐米聯(lián)合泊馬度胺及地塞米松對(duì)復(fù)發(fā)難治MM患者的安全性和有效性，共納入32例對(duì)來那度胺耐藥的MM患者，48%≥PR，其中VGPR為20%，PFS為8.6個(gè)月，1年的OS為82%。上述臨床試驗(yàn)中，患者的總反應(yīng)率可能逐漸提高，但由于缺乏比較，需進(jìn)一步進(jìn)行臨床試驗(yàn)比較上述方案的療效。

Ⅲ期臨床試驗(yàn)TOURMALINE-MM1選取既往接受1～3次規(guī)范治療后復(fù)發(fā)的MM患者共772例，其中接受IRd方案360例(伊沙佐米4 mg/d口服，d1、d8、d15，1次/d，28 d為1個(gè)療程；來那度胺25 mg/d口服，1次/d，d1-21；地塞米松40 mg口服，每周1次)，接受Rd方案412例(來那度胺25 mg/d口服，1次/d，d1-21；地塞米松40 mg口服，每周1次)。結(jié)果表明，IRd組與Rd組PFS分別為20.6、14.6個(gè)月(P=0.01)；ORR分別為78.3%和71.5%(P=0.04)；完全緩解率(CR)分別為11.7%和6.6%(P=0.02)[11]。實(shí)驗(yàn)中可觀察到伊沙佐米對(duì)未經(jīng)過硼替佐米治療和經(jīng)過硼替佐米治療的患者均有效。這可能因?yàn)?種藥物耐藥機(jī)制不同，有非蛋白酶體途徑參與蛋白酶體抑制劑的耐藥機(jī)制。上述722例MM患者中，552例患者完善了細(xì)胞遺傳學(xué)檢查，高?；颊?37例，存在del(17p)、t(4；14)或t(14；16)(IRd組75例，Rd組62例)；172例伴有1q21擴(kuò)增(IRd組80例，Rd組92例)。對(duì)上述2組患者進(jìn)一步分析表明，高?；颊逫Rd組與Rd組PFS分別為21.4、9.7個(gè)月(P<0.05)；1q21擴(kuò)增患者IRd組與Rd組PFS分別為15.4、11.3個(gè)月(P<0.05)。此外，高風(fēng)險(xiǎn)組患者的ORR、VGRP、CR在接受IRd的患者組也明顯改善[11-12]。結(jié)果表明，伊沙佐米聯(lián)合來那度胺、地塞米松不僅對(duì)標(biāo)?；颊哂行В瑢?duì)高?；颊咄瑯佑行А５捎趶?fù)發(fā)前患者接受方案的不同及化療的次數(shù)可能會(huì)影響該實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，且該實(shí)驗(yàn)僅包含了復(fù)發(fā)的MM患者，并未包括難治性的MM患者，因此，仍需進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究。國(guó)內(nèi)繼續(xù)伊沙佐米的雙盲實(shí)驗(yàn)，以相同的入組標(biāo)準(zhǔn)選取115例中國(guó)MM患者，隨機(jī)將患者分為2組，IRd組和Rd組(與上述方案相同)。結(jié)果表明，PFS在兩組中分別為6.7、4.0個(gè)月(P=0.035)，OS分別為25.8、15.8個(gè)月(P=0.001)[13]。兩組中PFS均較國(guó)外實(shí)驗(yàn)縮短，這可能因?yàn)閲?guó)內(nèi)入組的MM患者ISS分期高、伴腎功能損害及骨破壞的患者比例高，造成入組時(shí)基線水平不同。

除上述臨床試驗(yàn)外，還有關(guān)于伊沙佐米在真實(shí)世界治療MM的多中心回顧性研究報(bào)道。該研究共納入155例復(fù)發(fā)/難治的MM患者，既往接受化療的療程數(shù)為1～7個(gè)，部分患者既往接受過硼替佐米或來那度胺的治療，中位年齡68歲，均予IRd方案，總有效率為74%，其中35%≥VGPR。研究發(fā)現(xiàn)，接受IRd方案的療程數(shù)≥6個(gè)患者，PFS明顯延長(zhǎng)，與上述Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果一致[14]。同時(shí)，Cohen等[15]展開IRd方案的真實(shí)世界的研究，結(jié)果與上述實(shí)驗(yàn)一致，并且發(fā)現(xiàn)遺傳學(xué)異常、ISS分期和既往接受的治療對(duì)PFS無顯著影響。兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)均證實(shí)了IRd方案在實(shí)際中治療復(fù)發(fā)/難治MM患者的有效性和安全性。

目前，伊沙佐米與硼替佐米、卡菲佐米療效對(duì)比較少。對(duì)2 845例復(fù)發(fā)難治MM的Meta分析表明，伊沙佐米+來那度胺+地塞米松與卡菲佐米+來那度胺+地塞米松的ORR分別為85%、78%(P=0.55)、≥VGPR(37%、53%，P=0.19)、CR(18%、12%，P=0.70)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。但仍需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)證實(shí)該觀點(diǎn)。

2.2 初診MM的治療 Lee等[17]證實(shí)，對(duì)自發(fā)MM的小鼠，伊沙佐米與硼替佐米具有相似的抗腫瘤活性，但伊沙佐米可防止溶骨性疾病的發(fā)生。該實(shí)驗(yàn)可為伊沙佐米治療初診MM提供臨床前證據(jù)。既往臨床試驗(yàn)表明，蛋白酶體抑制劑聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑可顯著改善初診MM患者的預(yù)后[18]。Kumar等[19]Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，首先對(duì)15例MM患者給予不同劑量的伊沙佐米(1.68～3.95 mg/m2)，4例患者出現(xiàn)劑量限制性毒性，其中1例使用的劑量為2.97 mg/m2，其余為3.95 mg/m2。因此，認(rèn)為伊沙佐米最大耐受劑量為2.97 mg/m2，并建議在第2階段實(shí)驗(yàn)中劑量為2.23 mg/m2。進(jìn)而，50例初診MM的患者接受IRd方案，具體方案：伊沙佐米4 mg (d1、d8、d15)、來那度胺25 mg (d1-21)、地塞米松40 mg (d1、d8、d15、d22)。經(jīng)12個(gè)療程后用來那度胺單藥維持。部分患者接受6個(gè)療程的IRd后進(jìn)行ASCT，排除ASCT對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成的影響，ORR為88%，CR為24%。結(jié)果表明，IRd方案可用于治療初診MM患者。

VCD方案治療初診MM具有較好的反應(yīng)率，Kumar等[20]進(jìn)行了Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)，研究了伊沙佐米聯(lián)用環(huán)磷酰胺、地塞米松(ICd方案)的療效。共選取51例初診MM患者，中位年齡為64.5歲(41～88歲)。具體方案：伊沙佐米4 mg(d1、d8、d15)、地塞米松40 mg (d1、d8、d15、d22)和環(huán)磷酰胺400 mg/m2(d1、d8、d15、d22)。29%的人有高或中等風(fēng)險(xiǎn)的FISH，最佳療效>PR的患者達(dá)77%，其中35%達(dá)到VGPR，3人達(dá)到sCR。經(jīng)4個(gè)療程的治療后，有效率達(dá)71%，中位隨訪時(shí)間為1.9個(gè)月。方案中3種藥物均可口服，更加便捷且減少住院費(fèi)用。IRd和ICd對(duì)初診MM患者具體療效比較，尚無臨床證據(jù)。

2.3 在MM患者自體干細(xì)胞移植(ASCT)前后的應(yīng)用 IFM的Ⅱ期實(shí)驗(yàn)證實(shí)了硼替佐米聯(lián)合來那度胺和地塞米松在符合ASCT條件的MM患者中誘導(dǎo)和鞏固治療的作用，結(jié)果表明，87%的患者達(dá)到VGPR或更好[21]。Dimopoulos等[22]對(duì)接受ASCT的MM患者進(jìn)行伊沙佐米維持治療與安慰劑的比較，共納入656例患者，中位隨訪31個(gè)月，伊沙佐米組的中位生存PFS(主要終點(diǎn))優(yōu)于安慰劑組(26.5個(gè)月vs.21.3個(gè)月，P=0.002 3)，并且在年齡>60歲、伴有高危遺傳學(xué)異常的MM患者也可看到獲益。伊沙佐米維持治療可延長(zhǎng)PFS，是新診斷的MM患者移植后維持治療的另一種選擇。

3 伊沙佐米的不良反應(yīng)

第1代蛋白酶體抑制劑硼替佐米最常見的不良反應(yīng)為外周神經(jīng)毒性，這可能與硼替佐米抑制了神經(jīng)細(xì)胞中重要蛋白HtrA2/Omi有關(guān)。伊沙佐米處理過的細(xì)胞并無明顯的HtrA2/Omi抑制[4]，這與臨床所見伊沙佐米的外周神經(jīng)毒性比硼替佐米少相符合。實(shí)驗(yàn)中造成治療終止的3～4級(jí)不良反應(yīng)包括血小板減少(19%vs.9%)；腹瀉(6%vs.3%)；皮疹(5%vs.2%)；心律不齊(6%vs.3%)；外周神經(jīng)損傷與對(duì)照組相似(各級(jí)27%vs.22%，3～4級(jí)2%vs.2%)。國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)因皮疹、心律不齊而導(dǎo)致治療終止的現(xiàn)象，胃腸道反應(yīng)除1例為3級(jí)腹瀉外，其余均為1～2級(jí)。常見不良反應(yīng)與全球?qū)嶒?yàn)相似，但治療組與對(duì)照組嚴(yán)重不良反應(yīng)包括肺炎(12%vs.7%)，肺部感染(4%vs.5%)，帶狀皰疹、支氣管炎、低鉀血癥(2%vs.0)。有病例報(bào)道表明，伊沙佐米可引起皮膚壞死性血管炎、重癥胰腺炎和心臟毒性[23-25]。

總之，伊沙佐米作為第2代PI，無論在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)或臨床實(shí)驗(yàn)，均可明顯抑制MM細(xì)胞生存。其患者依從性良好，不良反應(yīng)較少。預(yù)期伊沙佐米將來也可作為一線用藥選擇。