初探舒蘭教授對于新冠肺炎核酸持續(xù)陽性或復陽患者的中醫(yī)用藥特點

陶洪 彭昕欣 范金茹 袁榛 張妮 馬林 呂洪利 歐陽波 舒蘭

〔摘要〕 體溫正常3 d以上、呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)、肺部影像學改善及連續(xù)兩次呼吸道標本核酸檢測陰性是新冠肺炎患者的出院標準，部分患者雖滿足前3個條件，但因核酸檢測持續(xù)陽性或轉(zhuǎn)陰后復陽而無法出院，給患者帶來很大痛苦。舒蘭教授在南華大學附屬南華醫(yī)院指導期間運用中醫(yī)辨證“專人專藥”論治處方，對新冠肺炎核酸持續(xù)陽性或復陽患者有明確療效，此類患者服用中藥后的檢測結(jié)果均能轉(zhuǎn)陰。本文通過分析10例新冠肺炎持續(xù)陽性或轉(zhuǎn)陰后復陽患者病例資料，討論核酸檢測持續(xù)陽性或轉(zhuǎn)陰后復陽的可能原因，強調(diào)扶正祛邪治療新冠肺炎的重要性，總結(jié)舒蘭教授以扶正祛邪為法的用藥特點。

〔關(guān)鍵詞〕 新型冠狀病毒肺炎;核酸檢測持續(xù)陽性;復陽;中醫(yī)辨證;用藥特點

〔中圖分類號〕R259? ? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.06.012

Preliminary Study of Professor Shu Lans Characteristics of Traditional Chinese Medicine for COVID-19 Patients with Persistent Nucleic Acid Positive or Re-positive

TAO Hong1， PENG Xinxin1， FAN Jinru1， YUAN Zhen2， ZHANG Ni2， MA Lin2， LV Hongli3， OUYANG Bo3， SHU Lan1*

（1. The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China; 2. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 3. Affiliated Nanhua Hospital， University of South China， Hengyang， Hunan 421002， China）

〔Abstract〕 The discharge standard for COVID-19 patients include temperature been normal for more than 3 days， respiratory symptoms improved， pulmonary imaging improved and respiratory tract nucleic acid detection tested negative for two consecutive times. Although some patients met the first three conditions， they could not be discharged because of continuous positive nucleic acid test or recovery of positive after negative， which brings great pain to patients. Professor Shu Lan used the prescription of "special person and special medicine" in traditional Chinese medicine syndrome differentiation during her guidance in Nanhua Hospital for the treatment of COVID-19 patients， which had a definite effect on the patients with new crown pneumonia. The results of these patients could be turned negative after taking the Chinese medicine. This paper discusses 10 cases of COVID-19 persistent or positive after negative conversion. The possible reasons for the persistent positive or negative conversion of the nucleic acid test are discussed. The importance of reinforcing the vital energy and eliminating pathogenic factors in the treatment of COVID-19 is emphasized， and the characteristics of the medication of Shu Lan are summarized.

〔Keywords〕 COVID-19; persistent nucleic acid positive; re-positive; traditional Chinese medicine syndrome differentiation;

medication characteristics

2019年12月末，武漢開始出現(xiàn)新型冠狀病毒肺炎（簡稱“新冠肺炎”）疫情，隨后疫情快速、廣泛地蔓延全國，嚴重危害人民生命健康安全。對此，我國政府迅速行動，始終以人民生命健康安全為本，堅持以“發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢、堅持中西醫(yī)結(jié)合”為理念制訂疫情防控策略，將中醫(yī)藥應用在各個環(huán)節(jié)中，取得了積極成效。作為湖南省新冠肺炎醫(yī)療救治第二梯隊省級專家組成員，舒蘭教授駐點衡陽市南華大學附屬南華醫(yī)院指導新冠肺炎中醫(yī)藥救治工作，在分析患者病例資料后發(fā)現(xiàn)部分患者在接受常規(guī)西醫(yī)治療后仍存在新冠病毒核酸檢測持續(xù)陽性，或核酸檢測轉(zhuǎn)陰后復陽的情況，對患者的情緒及預后產(chǎn)生不良影響。舒蘭教授對新冠肺炎患者進行辨證論治，并處方用藥后，發(fā)現(xiàn)患者病情可明顯改善，新冠核酸檢測可轉(zhuǎn)陰并且不再復陽，發(fā)揮了中醫(yī)藥防控急性傳染病的優(yōu)勢。本研究收集新冠核酸檢測結(jié)果持續(xù)陽性患者或在轉(zhuǎn)陰后復陽的10例患者的臨床資料并進行統(tǒng)計分析，思考此類患者的用藥特點，以期為臨床治療及進一步科學研究提供借鑒。

1 資料與方法

1.1? 數(shù)據(jù)來源

選取2020年1月29日至2020年3月1日湖南省衡陽市南華大學附屬南華醫(yī)院確診為新冠肺炎住院患者的病例資料。

1.2? 納入標準

同時滿足以下3項：（1）參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》[1]診斷標準，確診為新冠肺炎，臨床分型為“普通型”或“重型”;（2）參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》出院標準，在入院治療后滿足“體溫恢復正常3 d以上”“呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)”“肺部影像學顯示急性滲出性病變明顯改善”等條件，但未能滿足“連續(xù)兩次呼吸道標本核酸檢測陰性（采樣時間至少間隔24 h）”;（3）住院期間服用舒蘭教授中藥處方，并在服用中藥后滿足“連續(xù)兩次呼吸道標本核酸檢測陰性（采樣時間至少間隔24 h）”條件出院。

1.3? 排除標準

（1）臨床分型為“危重型”;（2）因各種原因無法配合問診;（3）拒絕服用中藥。

1.4? 觀察指標

收集患者的年齡、性別、基礎疾病、核酸檢測結(jié)果、住院天數(shù)、主要臨床癥狀、西藥用藥情況、中藥處方等。

1.5? 數(shù)據(jù)處理

使用Microsoft Office Excel 2016軟件錄入上述資料，建立數(shù)據(jù)庫，由雙人校對后進行分析。使用SPSS Modeler 18.0軟件，對中藥關(guān)聯(lián)進行Apriori數(shù)據(jù)分析。

2 結(jié)果

2.1? 患者一般資料和初發(fā)臨床主癥

共收集10例新冠肺炎患者臨床資料，其中核酸檢測結(jié)果持續(xù)陽性者5例、核酸檢測結(jié)果轉(zhuǎn)陰后復陽者5例。10例患者中，男性占6例、女性占4例，60歲以上患者占半數(shù)。有5例患者存在基礎疾病，其中，2人有3種基礎疾病，2人有2種基礎疾病。發(fā)熱是10例患者中最常見的主要癥狀，其次為乏力、咳嗽，超過半數(shù)的患者存在納差的情況?；颊咭话阗Y料和初發(fā)臨床主癥見表1。

2.2? 西藥使用情況

10例患者在住院期間全部接受了抗病毒治療，用藥至少含以下兩種：如洛匹那韋、利托那韋、阿比朵爾、利巴韋林、干擾素等;絕大多數(shù)接受過抗生素治療;超過半數(shù)患者接受過丙種球蛋白調(diào)節(jié)免疫;少數(shù)患者有過激素治療、微生物制劑治療經(jīng)歷。見表2。

2.3? 中藥處方中的高頻單味藥

本研究收集10例處方的單味中藥共59味，將出現(xiàn)頻次≥5次的藥物作為高頻藥，得到15味，其中茯苓在所有處方中均有出現(xiàn)，半夏、陳皮、甘草出現(xiàn)9次。見表3。

2.4? 中藥配伍網(wǎng)絡關(guān)系分析

設置最大前項數(shù)為3，支持度≥65%，置信度≥80%，對中藥配伍進行二階、三階、四階過濾分析。二階關(guān)聯(lián)規(guī)則涉及18條關(guān)系，其中半夏和茯苓、陳皮和茯苓、甘草和茯苓配伍的支持度均為76.9%，置信度均為90%（表4）。三階關(guān)聯(lián)規(guī)則涉及12條關(guān)系，茯苓、陳皮、甘草的配伍支持度為69.2%，置信度為100%（表5）。四階關(guān)聯(lián)規(guī)則涉及2條關(guān)系，分別為白術(shù)、陳皮、甘草、茯苓配伍及半夏、陳皮、甘草、茯苓配伍，支持度均為69.2%，置信度為88.9%（表6）。Apriori網(wǎng)絡關(guān)系顯示藥物的關(guān)聯(lián)度，連線越粗則藥物之間的關(guān)聯(lián)度越強，如圖1所示所示，茯苓、半夏、陳皮、甘草等中藥之間關(guān)系緊密。

3 討論

本研究中，新冠肺炎核酸持續(xù)陽性或復陽患者是指滿足《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》的出院標準前3項，即連續(xù)3 d以上體溫正常、呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)、肺部影像學顯示急性滲出性病變明顯改善，但不能達到“連續(xù)兩次呼吸道標本核酸檢測陰性（采樣時間至少間隔24 h）”條件的患者群體。這部分患者雖在臨床表現(xiàn)和影像學表現(xiàn)上有顯著恢復，但其核酸檢測結(jié)果尚不達標，無法出院、回到正常的生活環(huán)境，對體力、腦力、心理的康復及社交、工作等社會化活動的參與造成了不良影響，是疾病療愈過程中不可忽視的問題。

3.1? 新冠肺炎核酸持續(xù)陽性或復陽的可能原因

新冠病毒（2019-nCov）主要經(jīng)呼吸道飛沫和密切接觸傳播，其核酸可在痰、血、尿、糞等多種人體分泌物標本中檢測出，其中痰或氣道抽取物等下呼吸道標本檢測準確，但采集困難，故臨床多采用鼻咽拭子等上呼吸道標本用于檢測，若ORF lab及N基因（或E基因）通道同時陽性，或單通道陽性后再次采樣檢測仍為單通道陽性者，可判定為陽性，即確診感染新冠病毒[2]。入院治療的患者在癥狀改善后會進行呼吸道標本核酸檢測，若檢測中出現(xiàn)過結(jié)果陰性、但后續(xù)檢測再次陽性者稱“復陽”。除外，存在“假陰性”可能的復陽患者[3]，持續(xù)陽性或轉(zhuǎn)陰后復陽即證明機體尚未完全清除病毒RNA，意味著病毒仍在細胞內(nèi)復制，機體仍處于感染狀態(tài)。

核酸檢測持續(xù)陽性或復陽可能與患者的免疫狀態(tài)有關(guān)。自疫情發(fā)生以來，尚未發(fā)現(xiàn)有針對新型冠狀病毒的特效藥，當前西醫(yī)治療主要包括廣譜抗病毒藥物、抗菌藥物的使用及維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、氧療等對癥支持治療，所以機體的免疫功能才是清除病毒的關(guān)鍵。新冠病毒對淋巴細胞有直接破壞性，且新冠病毒感染誘發(fā)的炎癥反應存在抑制骨髓功能的可能，故新冠病毒能導致免疫功能減退[4]。由于新冠病毒是以細胞為宿主寄生生存的非細胞型微生物，而細胞免疫是清除病毒過程的主導者，故免疫功能的減退會給病毒的清除帶來不利影響，進而發(fā)生病毒的再次復制，以致核酸檢測不能轉(zhuǎn)陰甚至復陽。在本研究所收集的病例中，中老年患者占病例總數(shù)的一半以上，且多數(shù)患者存在糖尿病、高血壓等基礎疾病，在治療上除使用抗病毒藥物、抗生素和中藥外，還應用了免疫球蛋白調(diào)節(jié)免疫功能。關(guān)欣等[5]研究發(fā)現(xiàn)，合并糖尿病的新冠肺炎患者與非糖尿病患者相比，核酸陽性持續(xù)時間存在統(tǒng)計學差異，說明新冠肺炎患者核酸陽性持續(xù)時間的延長可能與合并糖尿病有關(guān);叢曉東等[6]研究顯示，核酸持續(xù)陽性的患者當中有較多高齡且合并基礎疾病者，并提出這種情況可能與這類人群的免疫功能下降而病毒清除速度減慢有關(guān);劉晶晶等[7]分析了41例重癥新冠肺炎患者臨床資料，得出免疫功能相對較差患者體內(nèi)的病毒清除時間相對較長的結(jié)論。

3.2? 新冠肺炎核酸持續(xù)陽性或復陽的中醫(yī)藥治療思路

中醫(yī)藥防控禽流感、流行性感冒、非典型性肺炎（SARS）等急性傳染病有相當穩(wěn)定的優(yōu)勢[8]，在本次新冠肺炎疫情中也發(fā)揮了重要作用。中醫(yī)將傳染性強、癥狀相似、暴發(fā)流行的疾病稱為“疫病”，將病因稱作“癘氣”，并有“癘氣流行，多兼穢濁”的之說[9]，癘氣侵入機體后常表現(xiàn)為渾濁、郁阻氣機、難以驅(qū)除的病理特點，故癘氣致病既耗損正氣又綿綿難絕。對于本次新冠肺炎疫情的病性特點，當下主流觀點認為是濕毒[10]。濕為疫毒陰邪，具有陰寒的屬性，毒為疫毒陽邪，具有陽熱的性質(zhì)，兩者相互混合，故病有蒙上流下之性，主要犯肺，亦可犯脾侵肝襲腎，彌漫三焦。濕者隱匿而膠著，毒者兇惡而難除，雖可以藥治之，但一時不慎又會卷土重來。癘氣纏綿的特性使其本就難以驅(qū)逐，這是原因之一。其二，正氣受損，邪氣未盡。有道是“濕易阻遏氣機”[11]，而“溫邪則熱變最速”[12]，癘氣的“濕”性牽引穢濁而阻礙氣機、損傷陽氣，“毒”遇陽熱或伏火之體可化熱、化燥而傷陰、傷津，又兼痰、瘀等病理產(chǎn)物不能盡驅(qū)，再加治療日久且核酸檢測遲遲不能轉(zhuǎn)陰或復陽，給患者造成精神壓力，有情志不遂、怫郁化火的可能，正氣損耗更甚;又因患者治療初期以“祛邪為要務”，正氣或有損傷;再者，新冠肺炎部分患者具有高齡、基礎病的特征，正氣本不充裕。由此，對于殘存的癘氣，疾病后期的正氣無力再予驅(qū)逐，且癘氣詭狡、傳變迅速，致使“正虛邪戀”的拉鋸戰(zhàn)產(chǎn)生。

基于上述考量，舒蘭教授主以扶正祛邪為法處方用藥。根據(jù)前文分析，茯苓在所有處方中均有應用，為出現(xiàn)頻次最高的藥物。茯苓味甘淡而性平，《用藥心法》言其“淡能利竅，甘以助陽，除濕之圣藥也，味甘平補陽，益脾逐水，生津?qū)狻盵13]，既能健脾和胃、扶助正氣，又能滲濕利水、祛除邪氣，確為上品，適用于濕邪未盡、正氣有虛之時。從數(shù)據(jù)分析可知，茯苓、陳皮、半夏、甘草四味關(guān)聯(lián)緊密，說明處方中多用二陳湯為基礎方。二陳湯出自《太平惠民和劑局方》，原方由半夏、陳皮、茯苓、甘草合生姜、烏梅煎水而成，原文述其“治痰飲為患”，全方共奏燥濕化痰、理氣和中之功，是呼吸系統(tǒng)疾病研究的熱點方劑[14]，在本研究中恰能驅(qū)逐新冠肺炎病程中出現(xiàn)的痰濕等病理產(chǎn)物。綜合全部處方，舒蘭教授使用北沙參、麥冬等甘涼、甘寒性味的藥物，遵葉天士“留得一分津液，便有一分生機”之語滋養(yǎng)肺胃、顧護陰液[15]，佐人參、白術(shù)、甘草等甘溫之藥，效“元氣有傷當與甘藥”之法，培補脾土助化濕邪[16-17];使用茯苓、豬苓、澤瀉、薏苡仁、蘆根等滲濕利尿的藥物，合“通陽不在溫，而在利小便”之意，導邪自小便出而通利陽氣、通暢氣機[18]，又加桃仁等化瘀、潤腸之品，更予疫毒出路[19];以半夏、陳皮、柴胡、黃芩等苦、辛之品，循“苦降以逐濕，辛香以祛穢”之法，燥濕除穢、透邪清熱[20]。諸藥以投，正氣能復，邪氣盡逐，檢測轉(zhuǎn)陰。本研究中所有患者均在服用中藥后滿足“連續(xù)兩次呼吸道標本核酸檢測陰性（采樣時間至少間隔24 h）”條件，出院后隨訪1月未再復陽，胸部影像學檢查已恢復正常。

4 結(jié)語

當前我國疫情防控工作常態(tài)化，新冠疫苗接種工作也正陸續(xù)展開，雖然在治療方面尚無特效藥物出現(xiàn)，但中醫(yī)“辨證論治”的個體化思路對新冠肺炎患者的治療效果是肯定的。本研究數(shù)據(jù)采自舒蘭教授于南華大學附屬南華醫(yī)院指導工作中，以扶正祛邪為法治療核酸持續(xù)陽性及轉(zhuǎn)陰后復陽患者，療效可見但病例資料數(shù)量有限，尚缺乏大樣本分析支持，有待更多學者研究總結(jié)。

參考文獻

[1] 新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）[J].中國醫(yī)藥，2020，15（10）：1494-1499.

[2] 鐘慧鈺，趙珍珍，宋興勃，等.新型冠狀病毒核酸臨床檢測要點及經(jīng)驗[J].國際檢驗醫(yī)學雜志，2020，41（5）：523-526.

[3] 莫? 茜，秦? 煒，傅啟華，等.正確認識新型冠狀病毒核酸檢測的影響因素[J].中華檢驗醫(yī)學雜志，2020，43（3）：213-216.

[4] 李紅鵬，張? 柳，李慶云.COVID-19免疫相關(guān)發(fā)病機制與免疫治療研究進展[J].中國臨床藥理學與治療學，2020，25（11）：1288-1294.

[5] 關(guān)? 欣，關(guān)海霞，谷? 野，等.新型冠狀病毒肺炎患者核酸陽性持續(xù)時間延長可能與合并糖尿病相關(guān)[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2020，36（8）：661-666.

[6] 叢曉東，楊金亮，李? 斌，等.30例新型冠狀病毒肺炎核酸持續(xù)陽性患者臨床特征回顧性分析[J].中醫(yī)雜志，2020，61（24）：2121-2125.

[7] 劉晶晶，劉? 兮，楊明施，等.重型新型冠狀病毒肺炎患者病毒核酸陽性持續(xù)時間的影響因素分析[J].第二軍醫(yī)大學學報，2020，41（9）：966-969.

[8] 韓克忠，王? 燕，伊博文，等.防治經(jīng)空氣傳播傳染病的中醫(yī)方藥現(xiàn)代研究概況[J].中國實驗方劑學雜志，2017，23（5）：222-228.

[9] 任培華，李振球，朱漢平，等.基于“溫疫理論”探討新型冠狀病毒肺炎的中醫(yī)證治規(guī)律[J].暨南大學學報（自然科學與醫(yī)學版），2020，41（2）：144-150，162.

[10] 黃? 明，楊豐文，張磊，等.中醫(yī)藥治療新型冠狀病毒肺炎的經(jīng)驗與策略：張伯禮院士武漢一線抗疫思考[J].中醫(yī)雜志，2020，61（24）：2117-2120.

[11] 韓紅梅，袁建平，唐衛(wèi)華.從濕邪探討新型冠狀病毒肺炎的診治[J].中國民族民間醫(yī)藥，2020，29（21）：88-92.

[12] 趙安然，劉? 濤.《溫熱論》“溫邪則熱變最速”探析[J].中華中醫(yī)藥雜志，2018，33（2）：456-458.

[13] 于彩娜，竇德強.茯苓性味與效用源流考證[J].中華中醫(yī)藥雜志， 2015，30（1）：232-234.

[14] 包永生，謝文英，王俊月.二陳湯研究進展[J].中國實驗方劑學雜志，2019，25（23）：9-18.

[15] 王明晶，肖? 臻，姜之炎.論《溫疫論》《溫熱論》《溫病條辨》對溫病認識異同[J].遼寧中醫(yī)藥大學學報，2021，23（1）：75-79.

[16] 郭永勝，黃書婷，張? 震，等.葉天士“元氣有傷當與甘藥”理論鉤玄[J].江蘇中醫(yī)藥，2020，52（7）：4-7.

[17] 鄒? 琦，安? 柳，黎晨玉，等.基于邪伏膜原思想的新冠肺炎防治研究[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2021，17（1）：89-91.

[18] 唐日林，馮曉旭，張光榮.“通陽不在溫，而在利小便”探析[J].中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志，2019，25（6）：858-859.

[19] 郭? 斐，朱? 平.葉天士對葦莖湯的應用[J].西部中醫(yī)藥，2019，32（9）：53-55.

[20] 李昊原，張? 林.葉天士濕穢致病說及治法用方淺談[J].中醫(yī)學報，2020，35（11）：2298-2301.