疏肝理氣方聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎療效觀察

詹懷勇，梁平，秦東平

1.大荔縣醫(yī)院感染性疾病科，陜西 渭南 715100；2.蒲城縣中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科，陜西 渭南 715500

慢性乙型肝炎是由乙肝病毒感染所致的傳染性疾病，病毒感染后可引起機(jī)體免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，可逐步進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化和肝細(xì)胞癌。盡管乙肝疫苗已使用近30年，但全球仍有超過4億慢性乙型肝炎患者[1]。目前西醫(yī)臨床多采用干擾素-α、核苷類似物等藥物抗乙肝病毒，抑制病毒復(fù)制、增殖，延緩病情進(jìn)展，但每年約有100萬人死于慢性乙型肝炎相關(guān)并發(fā)癥[2]。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為慢性乙型肝炎屬于“肝著”、“脅痛”、“黃疸”等范疇，其病機(jī)為正虛邪實(shí)，正虛邪戀，其病位在肝，長(zhǎng)期肝氣郁結(jié)，使木旺乘土而致脾氣耗損。而脾失健運(yùn)，濕雍木郁，又可累及于肝，加重肝失疏泄，治則以疏肝理氣、健脾化濕為法[3]。柴胡疏肝散是中藥理氣劑之名方，主治肝氣郁滯之證[4]。本研究以此方化裁得到疏肝理氣方，觀察聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集大荔縣醫(yī)院于2015年4月至2020年4月收治的慢性乙型肝炎患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《慢性乙型肝炎防治指南》[5]中的標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、B超或CT檢查確診為慢性乙型肝炎；(2)中醫(yī)辨證分型符合《慢性乙型肝炎中醫(yī)診療專家共識(shí)》[6]肝郁脾虛證的標(biāo)準(zhǔn)；(3)年齡≥18歲、≤75歲；(4)均為初治患者，且6個(gè)月內(nèi)無相關(guān)藥物治療；(5)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴藥物性肝炎、酒精性肝病等肝病者；(2)合并心腦血管、肝腎功能不全及造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；(3)過敏體質(zhì)；(4)合并精神疾病、惡性腫瘤者；(5)嚴(yán)重酗酒者；(6)妊娠及哺乳期女性。根據(jù)治療方法分為觀察組和對(duì)照組，每組30例。觀察組患者中男性16例，女性13例；年齡26～75歲，平均(52.96±11.83)歲；病程1.5～4年，平均(2.42±0.42)年；體質(zhì)量指數(shù)(23.29±1.83)kg/m2。對(duì)照組患者中男性19例，女性11例；年齡26～73歲，平均(53.42±11.77)歲；病程1.5～4年，平均(2.46±0.37)年；體質(zhì)量指數(shù)(23.36±1.78)kg/m2。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者給予恩替卡韋(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，0.5 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20120039)治療，口服0.5 mg/次，1次/d。觀察組患者給予自擬疏肝理氣方聯(lián)合恩替卡韋治療，恩替卡韋用法用量同對(duì)照組。自擬疏肝理氣方：柴胡10 g、白芍15 g、陳皮10 g、川芎10 g、香附10 g、當(dāng)歸15 g、黨參15 g、白術(shù)15 g、茯苓15 g、炙甘草6 g。肝郁氣滯者加郁金、炒梔子；瘀血阻絡(luò)者加丹參、桃仁；肝膽濕熱者加垂盆草、虎杖；陰虛火旺者加生地黃、南沙參。每日1劑，水煎取汁400 mL，分2次早晚溫服。兩組均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)和檢測(cè)(評(píng)價(jià))方法 (1)中醫(yī)癥候積分：參考《慢性乙型肝炎中醫(yī)診療專家共識(shí)》[6]評(píng)價(jià)，包括脅肋脹痛、腹脹便溏、納呆食少、身倦乏力、情志抑郁等，按照癥狀嚴(yán)重程度分別計(jì)為0～3分，分?jǐn)?shù)越高，癥狀越重；(2)超聲檢測(cè)：于治療前、治療6個(gè)月后采用超聲檢測(cè)患者門靜脈直徑、脾靜脈直徑、脾厚。患者取平臥位，于空腹?fàn)顟B(tài)下檢測(cè)。檢測(cè)儀器：飛利浦IE33彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率：2.5 MHz；(3)實(shí)驗(yàn)室檢查：于治療前、治療6個(gè)月后清晨抽取患者空腹靜脈血3 mL，置于常規(guī)促凝管，以轉(zhuǎn)速2 500 r/min離心10 min，取血清采用美國(guó)BECKMAN COULTER Au5800全自動(dòng)生化分析儀及貝克曼公司配套試劑檢測(cè)丙氨酸轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)。采用ELISA-ELM3000酶標(biāo)分析儀檢測(cè)乙型肝炎e抗原(HBeAg)。另取一份靜脈血標(biāo)本置于EDTA抗凝管，采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)淋巴細(xì)胞穿孔素(PRF)、顆粒酶B(GrzB)陽(yáng)性細(xì)胞率，檢測(cè)儀器：美國(guó)BD公司C6流式細(xì)胞儀。

1.4 應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)療程 結(jié)束后參考《慢性乙型肝炎防治指南》[5]評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)指標(biāo)為HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)和ALT復(fù)常。(1)完全應(yīng)答：經(jīng)治療，兼?zhèn)渖鲜?項(xiàng)中的全部條件；(2)部分應(yīng)答：經(jīng)治療，僅達(dá)上述3項(xiàng)中的1～2項(xiàng)條件；(3)無應(yīng)答：未達(dá)上述3項(xiàng)中任何一項(xiàng)?？倯?yīng)答率=完全應(yīng)答率+部分應(yīng)答率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0處理，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的應(yīng)答情況比較 治療后，觀察組患者的HBeAg血清總應(yīng)答率為93.33%，明顯高于對(duì)照組的73.33%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.320，P=0.038＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的應(yīng)答情況比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的中醫(yī)癥候積分比較 治療后，兩組患者的中醫(yī)癥候積分逐漸下降，且觀察組中醫(yī)癥候積分明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的中醫(yī)癥候積分比較(±s，分)

表2 兩組患者治療前后的中醫(yī)癥候積分比較(±s，分)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù)30 30治療前12.24±2.02 12.31±1.96 0.136 0.892治療后6.34±0.57a 4.78±0.81a 8.627 0.001中醫(yī)癥候積分

2.3 兩組患者治療前后的肝脾影像學(xué)改變比較 治療后，兩組患者的門靜脈直徑、脾靜脈直徑、脾厚逐漸下降，且觀察組下降較對(duì)照組更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的肝脾影像學(xué)改變比較(±s，mm)

表3 兩組患者治療前后的肝脾影像學(xué)改變比較(±s，mm)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù)30 30治療前14.52±1.96 14.47±2.06 0.096 0.924治療后12.85±1.23a 11.17±1.05a 5.690 0.000門靜脈直徑治療前11.17±1.45 11.06±1.76 0.264 0.793治療后10.13±1.13a 9.66±0.57a 2.034 0.047治療前44.63±5.17 43.92±6.58 0.465 0.644治療后41.17±3.23a 37.25±3.16a 4.752 0.000脾靜脈直徑 脾厚

2.4 兩組患者治療前后的ALT、AST、HBeAg水平比較 治療后，兩組患者的ALT、AST、HBeAg逐漸下降，且觀察組患者下降較對(duì)照組更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的ALT、AST、HBeAg水平比較(±s)

表4 兩組患者治療前后的ALT、AST、HBeAg水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù)30 30治療前185.63±67.14 190.05±65.37 0.258 0.797治療后54.85±12.24a 41.25±8.33a 5.031 0.000 ALT(U/L)治療前154.23±38.65 157.05±45.81 0.258 0.798治療后48.36±6.89a 34.02±5.96a 8.622 0.000治療前978.25±241.02 961.85±274.58 0.246 0.807治療后472.25±124.02a 321.69±85.17a 5.481 0.000 AST(U/L) HBeAg(s/co)

2.5 兩組患者治療前后的外周血淋巴細(xì)胞PRF、GrzB陽(yáng)性細(xì)胞率比較 治療后，兩組患者的外周血淋巴細(xì)胞PRF、GrzB陽(yáng)性細(xì)胞率逐漸上升，且觀察組明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的外周血淋巴細(xì)胞PRF、GrzB陽(yáng)性細(xì)胞率比較(±s，%)

表5 兩組患者治療前后的外周血淋巴細(xì)胞PRF、GrzB陽(yáng)性細(xì)胞率比較(±s，%)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

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3 討論

中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，肝主疏泄，性喜條達(dá)而惡抑郁；脾主運(yùn)化，為后天之本、氣血生化之源。慢性乙型肝炎多因肝氣郁結(jié)、外感濕熱疫毒所致。郁怒傷肝，使肝失調(diào)達(dá)，橫乘脾土，日久耗損脾氣。脾失健運(yùn)則氣血生化乏源，使肝血不足，失于榮養(yǎng)[7]?！督饏T要略》認(rèn)為：“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”[8]。柴胡疏肝散方出自《醫(yī)學(xué)統(tǒng)旨》，具有疏肝理氣、活血止痛之功效，臨床常將其應(yīng)用于慢性肝炎、慢性胃炎、肋間神經(jīng)痛等證屬肝氣郁滯者[9]。

本研究以柴胡疏肝散為基礎(chǔ)進(jìn)行化裁，得到疏肝理氣方，方中柴胡為君，功擅疏肝解郁，使“木郁達(dá)之”。川芎、香附共為臣藥，川芎行氣活血、香附理氣疏肝，二藥相伍可助君藥解肝經(jīng)郁滯。佐以白芍、甘草養(yǎng)血柔肝、緩急止痛，防柴胡升散之性耗傷陰血；陳皮理氣行滯、健脾消食；當(dāng)歸活血化瘀、養(yǎng)血和營(yíng)；黨參補(bǔ)中益氣、白術(shù)、茯苓健脾除濕，三藥相伍，功擅補(bǔ)益后天之本。甘草兼為使藥，調(diào)和藥性[10-11]。肝郁氣滯者加郁金、炒梔子以疏肝解郁；瘀血阻絡(luò)者加丹參、桃仁以活血祛瘀；肝膽濕熱者加垂盆草、虎杖以清熱解毒；陰虛火旺者加生地黃、南沙參滋陰降火。諸藥合用，共奏疏肝理氣、健脾化濕之功效[12-13]。

本研究以總應(yīng)答率、中醫(yī)癥候積分以及血清ALT、AST、HBeAg作為指標(biāo)評(píng)估兩組治療效果，發(fā)現(xiàn)疏肝理氣方聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎可更好地改善肝功能，減輕不適癥狀和體征，提高HBeAg血清學(xué)應(yīng)答率。這是由于疏肝理氣方中柴胡所含的柴胡皂苷可通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力功能、抗炎、抑制生物膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)而減輕肝細(xì)胞損傷程度。補(bǔ)脾類中藥黨參、茯苓、白術(shù)所含的多糖類成分可增強(qiáng)機(jī)體特異和非特異免疫，并具有抗氧化、保肝、抗炎、抗病毒等藥理作用。茯苓多糖還能誘發(fā)Tc細(xì)胞和NK細(xì)胞活性、減輕肝組織病理?yè)p傷，并具有體外抗HBV作用?；钛鲱愔兴幍?、桃仁、當(dāng)歸可改善肝臟局部微循環(huán)、減輕脂質(zhì)過氧化損傷而保護(hù)肝細(xì)胞。柴胡、郁金、川芎、香附、炒梔子、垂盆草、虎杖等中藥具有一定的抗病毒作用。甘草所含的β-甘草酸、甘氨酸等成分具有抗炎、保肝降酶、調(diào)節(jié)免疫、抗病毒等藥理作用[14-16]。

肝脾影像學(xué)指標(biāo)門靜脈直徑可間接反映肝臟血流動(dòng)力學(xué)狀況，脾靜脈直徑、脾厚可間接反映脾臟血流動(dòng)力學(xué)變化。慢性乙型肝炎患者肝損傷、肝硬化等病理改變可導(dǎo)致脾臟功能亢進(jìn)、脾腫大[17]。本研究采用腹部超聲檢查治療前后兩組門靜脈直徑、脾靜脈直徑、脾厚的變化，發(fā)現(xiàn)疏肝理氣方聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎可更好地改善肝臟血流動(dòng)力學(xué)，可有效保護(hù)肝臟，避免脾腫大。這與疏肝理氣方通過抗病毒、改善微循環(huán)、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫等多種途徑發(fā)揮肝細(xì)胞保護(hù)作用有關(guān)。

外周血淋巴細(xì)胞PRF是由大顆粒淋巴細(xì)胞、活化的Tc細(xì)胞釋放的細(xì)胞溶素，其殺傷作用比NK細(xì)胞的細(xì)胞毒因子更快，可在靶細(xì)胞膜迅速形成孔洞[18]。GrzB是細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞釋放的細(xì)胞漿顆粒，可與靶細(xì)胞表面受體結(jié)合而使細(xì)胞穿孔[19]。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞可能通過PRF、GrzB途徑殺傷肝細(xì)胞，在病毒性肝炎肝損傷中發(fā)揮重要作用[20]。本研究通過檢測(cè)外周血淋巴細(xì)胞PRF、GrzB陽(yáng)性細(xì)胞率發(fā)現(xiàn)，疏肝理氣方聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎可通過降低外周血淋巴細(xì)胞PRF、GrzB陽(yáng)性細(xì)胞率而保護(hù)肝細(xì)胞，這是其治療慢性乙型肝炎的重要機(jī)制之一。

綜上所述，疏肝理氣方聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎可改善肝功能，降低外周血淋巴細(xì)胞PRF、GrzB陽(yáng)性細(xì)胞率，減輕癥狀，提高HBeAg血清學(xué)應(yīng)答率。