生酮飲食在幾種常見內(nèi)分泌代謝病中的臨床應用進展

梁茂珊 綜述 陳曉銘 審校

廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 湛江 524000

生酮飲食(ketogenic diet，KD)是一種以高脂肪含量且低碳水化合物為主要特點的飲食模式。它通過減少碳水化合物的攝入模擬人體的饑餓狀態(tài)，使身體的能量需求從分解碳水化合物轉(zhuǎn)化為脂肪分解和脂肪酸的氧化并產(chǎn)生酮體來滿足，任何通過脂肪氧化使機體產(chǎn)生酮來滿足身體能量需求的飲食都可以被稱為“生酮飲食”。經(jīng)典KD的組成以脂肪與蛋白質(zhì)的比例表示，它們的重量比是4(脂肪)：1(碳水化合物+蛋白質(zhì))，蛋白質(zhì)的推薦量通常不超過1 g/kg，而總熱量攝入是根據(jù)年齡調(diào)整的。這意味著一天中90%的飲食卡路里來自脂肪，不超過2%～3%來自碳水化合物[1]。但是由于經(jīng)典的KD脂肪含量過高導致的口感欠佳，胃腸道反應及副作用較多，目前已經(jīng)引入了不同的飲食配方，比如改良阿特金斯飲食、低血糖指數(shù)飲食、中鏈甘油三酯飲食，這些飲食方案與經(jīng)典的KD相比，納入了更大比例的蛋白質(zhì)和碳水化合物，以提供更多食物選擇，具有更好的耐受性和依從性，并且被證明與經(jīng)典的KD有相似的益處[2]。

近年來隨著飲食療法對機體代謝研究的不斷深入，KD作為當前熱門的飲食模式，它被證明對血糖指數(shù)和胰島素敏感性、體質(zhì)量、血脂參數(shù)有有利作用，使其成為代謝綜合征、肥胖和2型糖尿病等代謝性疾病的一種治療選擇。本文對KD在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、肥 胖、多 囊 卵 巢 綜 合 征(polycystic ovary syndrome，PCOS)、非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)這幾種常見內(nèi)分泌代謝疾病中的臨床應用進行綜述，為進一步了解KD在上述疾病中的作用，使KD在疾病治療中發(fā)揮更好的療效。

1 KD與T2DM

T2DM的發(fā)病率逐年攀升，生活方式管理是糖尿病管理的基石，貫穿糖尿病治療的整個過程。歐洲糖尿病研究協(xié)會及美國糖尿病協(xié)會發(fā)布的最新指南指出，低碳水化合物飲食可作為T2DM的標準治療[3]。

有臨床隨機對照試驗將24例肥胖T2DM患者隨機分配到KD與低脂飲食組進行為期32周的飲食治療，KD組將每天的碳水化合物攝入量減少到20～50 g并且要求受試者每周至少測一次尿酮體以保證達到KD飲食的要求。結(jié)果顯示，KD組的HbA1C較對照組降低了0.3%，有一半以上的參與者HbA 1c降至6.5%以下，而對照組HbA 1c降至6.5%以下的為0，KD組有90%的參與者體質(zhì)量減少超過5%，而對照組只有29%。得出的結(jié)論是，KD改善了T2DM患者的血糖控制和減輕了體質(zhì)量并提倡KD作為肥胖T2DM的飲食方式[4]。另一項研究納入了34例超重的T2DM患者，隨機分配到低碳水化合物KD飲食組和中碳水化合物飲食組，低碳水化合物KD飲食組每天將碳水化合物的攝入量減少至20～50 g使血酮水平控制在0.5～3 mmol/L，對照組碳水化合物供能比為45%～50%，12個月后結(jié)果顯示，KD組HbA1C由基線時的6.6%下降至6.1%，對照組由基線時6.9%下降至6.7%，兩組比較KD飲食組HbA1C下降更明顯，且差異有統(tǒng)計學意義[5]。國內(nèi)的一篇有關(guān)評價KD干預T2DM療效的Meta分析，總共納入了9篇文獻，納入的文獻中KD飲食的碳水化合物的攝入量小于50 g/d，以保證機體產(chǎn)生酮體，結(jié)果顯示：與其他飲食對照組相比KD飲食組降糖效果優(yōu)越[6]。然而，有動物實驗顯示，經(jīng)一定時間低碳水化合物喂養(yǎng)干預后的糖尿病前期的小鼠，血漿甘油三酯降低，但增加了體質(zhì)量、脂肪組織質(zhì)量、低密度脂蛋白膽固醇和加重了葡萄糖耐受性。盡管空腹胰島素水平傾向于更高，但胰島素分泌功能沒有得到改善，β細胞質(zhì)量也沒有得到改善[7]。

多項研究表明KD在T2DM患者血糖、血脂及體質(zhì)量控制中有較好的療效，但是經(jīng)KD干預后患者血糖得到改善的同時大多都伴有體質(zhì)量的下降，這種改善是體質(zhì)量下降帶來的好處還是KD本身的作用是個值得探究的問題。

2 KD與肥胖癥

環(huán)境因素和生活水平的提高使肥胖癥成為一種全球性的流行性疾病[8]。肥胖影響到全世界20多億人，每年約有400萬人死于肥胖相關(guān)性疾病，目前估計肥胖造成的經(jīng)濟損失約占世界GDP的2.8%[9]。如何降低肥胖癥的發(fā)病率已經(jīng)成為全球性共同面對的問題。

近年來被用于肥胖患者減重的飲食療法層出不窮，包括地中海飲食、低脂飲食、低熱量飲食、強性飲食、得舒飲食等，但KD似乎具有更好的減重效果。多項研究表明，短期KD可有效降低肥胖成年人的體質(zhì)量、腰圍、血壓和胰島素抵抗[10-13]。一個包括12項研究的Meta分析顯示，這些研究中KD飲食的碳水化合物小于30～50 g/d，蛋白質(zhì)的含量為每公斤理想體質(zhì)量0.8～1.2 g/d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用長達至少4個星期的KD干預后，肥胖患者體質(zhì)量明顯下降，并在隨后長達兩年的隨訪中維持體質(zhì)量的穩(wěn)定[14]。

KD減重的機制一方面是通過減少碳水化合物的攝入模擬饑餓狀態(tài)，從而將機體的供能模式從原來的以葡萄糖為主切轉(zhuǎn)換為以分解脂肪產(chǎn)生酮體來供能達到減肥的作用[15]；另一方面是酮體的升高還具有抑制食欲的作用[16]。也有文獻顯示，配合抗阻鍛煉KD在減脂的同時不但沒有減輕瘦體體質(zhì)量，甚至有增加肌肉的效果，此種減重原理有助于體質(zhì)量的維持[17]。所以，生酮減脂的原理是復合的、多方面的，這也是其減脂效率較其他飲食模式更高的原因。

KD的減重效果顯著且安全，在短期內(nèi)能維持減重后體質(zhì)量的穩(wěn)定，值得臨床推薦用作治療超重和肥胖的有效策略。但KD作為非常態(tài)的飲食方式，其長期的減重效果、安全性及體質(zhì)量的反彈情況缺乏相關(guān)臨床研究證據(jù)。

3 KD與PCOS

PCOS是育齡期女性常見的內(nèi)分泌代謝性疾病，肥胖癥、胰島素抵抗、FSH/LH比值異常是PCOS的重要臨床特征[18]。生活方式的改變，例如飲食和運動，被認為是PCOS的一線治療方法[19]。有文獻顯示，炎癥反應、雄激素過多、胰島素抵抗、攝入過量的碳水化合物都是導致PCOS出現(xiàn)代謝紊亂的因素[20]。KD是一種特殊類型的低碳水化合物飲食，多數(shù)研究表明它可作為PCOS的飲食管理辦法。

KD可用于PCOS的治療的原因是：一方面，KD可以改善PCOS患者胰島素抵抗和減輕體質(zhì)量，同時也可以通過改善患者胰島素抵抗來調(diào)節(jié)PCOS患者的性激素水平[19]；另一方面，肥胖可導致PCOS患者體內(nèi)雄激素水平增高，而雄激素水平升高表現(xiàn)為多毛、不孕[21]，KD可改善肥胖從而緩解PCOS患者多毛、不孕、痤瘡等相關(guān)臨床特征[22]。

PAOLI等[23]通過對14例診斷為超重/肥胖的PCOS患者進行為期12周的KD干預后，觀察到患者體質(zhì)量下降、血脂譜改善、胰島素敏感性增加，促黃體生成素、游離睪丸激素以及脫氫表雄酮水平也顯著降低，雌二醇、孕酮和性激素結(jié)合球蛋白水平增加。另一項研究對24例超重/肥胖的PCOS婦女進行為期8周的KD飲食干預，結(jié)果顯示8周后患者體質(zhì)量減輕、胰島素敏感性改善、睪酮水平降低[24]。

KD是一種較為高效的體質(zhì)量管理模式，KD的臨床應用正處于起步階段，鑒于現(xiàn)有的臨床樣本量小，干預時間長短不同而引起的嚴重偏差，目前尚無法就這些干預的有效性得出確切的結(jié)論，未來的縱向隊列研究以及前瞻性干預試驗可能有助于更好地闡明KD在PCOS治療中的作用。

4 KD與NAFLD

NAFLD是一個日益受到認可的公共衛(wèi)生問題，影響了全球1/4的成年人口[25]。NAFLD的定義是指排除過量飲酒、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等因素后，在沒有任何繼發(fā)原因的情況下出現(xiàn)肝脂肪積累≥5%的疾病[26]。NAFLD發(fā)病是由多因素導致的，肥胖、胰島素抵抗、生活方式的差異被認為是導致NAFLD的高危因素，它的病理生理學基礎(chǔ)是肝細胞對胰島素的抵抗[27]。

近年來有臨床研究及動物實驗表明KD可用于改善NAFLD，DOURIS等[28]以生酮模式的飲食方式長期喂養(yǎng)小鼠，與普通飲食組的小鼠對比，發(fā)現(xiàn)KD組小鼠的肥胖癥和脂肪性肝炎得到改善，其機制認為是KD通過調(diào)節(jié)小鼠體內(nèi)的氨基酸水平從而改善肝的脂肪變性。另有動物實驗顯示，KD可減少新生脂肪的生成并減少脂肪生成基因的表達來預防NAFLD的發(fā)生[29]。

有臨床研究通過分析38例經(jīng)5個月的KD干預的NAFLD患者，與基線及常規(guī)飲食組對比，發(fā)現(xiàn)KD組血脂、胰島素抵抗等代謝指標及肝脂肪變性得到改善[30]。但也有病例報道顯示KD可升高肝轉(zhuǎn)氨酶和血脂水平并誘導NAFLD的形成，停止KD后可使轉(zhuǎn)氨酶下降和肝的脂肪變性得到緩解[31]。同樣也有動物實驗顯示，使用KD喂養(yǎng)小鼠最初可使體質(zhì)量減輕，但在22周后并未導致體質(zhì)量減輕且與血脂異常和炎癥相關(guān)的血漿標志物(膽固醇，甘油三酸酯，瘦素，單核細胞趨化蛋白-1，IL-1β和IL-6)增加，并觀察到小鼠肝脂肪變性的跡象[32]。

KD作為脂肪含量相對較高的飲食模式，對于NAFLD是起到保護性的作用或是促進其形成的作用目前是存在爭議的。臨床中使用KD干預NAFLD患者需要密切關(guān)注患者的肝功能指標。

5 KD的不良反應

盡管多項研究顯示KD是一個相對安全的飲食方式，也有研究提供了KD在許多病理狀況下具有的治療潛力的證據(jù)，包括T2DM、PCOS、癲癇、阿爾茨海默氏病、腫瘤性疾病等[33]。但隨著它在臨床的廣泛應用，其帶來的不良反應也是不可忽視的。

KD的不良反應可分為輕度、中度和嚴重不良反應。常見的副作用是輕度的，包括腰背部疼痛、頭痛、便秘、腹瀉、失眠等[34]。KD中高水平的中鏈甘油三脂(MCT)可能導致胃腸道不適、腹部絞痛、腹瀉和嘔吐等癥狀[35]。中度不良反應包括血脂異常、礦物質(zhì)缺乏、代謝性酸中毒和腎結(jié)石風險增加[36]，再者是KD中蛋白質(zhì)含量較少可造成低蛋白血癥[37]。嚴重的不良反應與酮體水平升高有關(guān)，酮體水平升高會導致氧化還原失衡增加，從而增加糖尿病患者酮癥酸中毒的發(fā)病率和死亡率[38]。對于非糖尿病受試者而言，因KD飲食期間血酮體的濃度從未超過8 mmol/L，所以在胰島素功能正常的受試者中幾乎沒有出現(xiàn)酮癥酸中毒的風險。

針對KD的不良反應，較少量的中鏈甘油三脂和長鏈甘油三酯結(jié)合食用和增加進餐頻率可以改善飲食耐受性，也可以使用β-受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑來預防胃腸道動力障礙和胃食管反流[35]。此外，建議攝食高纖維蔬菜，補充足夠水分，如有必要，建議使用不含碳水化合物的瀉藥以改善便秘。KD帶來的不良反應大多都是短暫性的，經(jīng)過對癥處理、密切觀察及隨訪即可[39]。

6 結(jié)語

綜上所述，KD對上述幾種內(nèi)分泌代謝疾病的短期治療效果取得了令人信服的證據(jù)，但同時也存在一定的爭議。目前有關(guān)KD對內(nèi)分泌代謝疾病有關(guān)的臨床研究存在的問題是：納入研究的樣本量少、研究時間短和隨訪的周期不夠長，再者就是缺乏其對疾病作用機制的研究。KD作為一種飲食治療方法，相比于藥物治療是相對安全的，但由于它是一種非常規(guī)的飲食方法且改變了人體的供能模式，所以必然會有一定的不良反應。因此在臨床中不能盲目使用，使用時要密切觀察及定期隨訪，以最大程度減少或預防不良反應的發(fā)生。隨著KD的廣泛應用，未來需要更多長期性的研究及更多的臨床對照研究進一步去闡明和探索它對疾病的長期影響和安全性評估。