養(yǎng)心氏片干預(yù)蒽環(huán)類化療藥物引發(fā)心肌損傷的臨床研究

馬曉業(yè)，高志棣，蘭立強(qiáng)

腫瘤和心血管疾病是目前影響人類生存的兩類疾病[1]。近年來，腫瘤的治療取得了突破性的進(jìn)展，經(jīng)歷了化療、靶向治療、免疫治療，但是不可否認(rèn)蒽環(huán)類藥物仍然是一種治療惡性腫瘤化療且療效確切的抗生素類藥物[2]，蒽環(huán)類藥物包括阿霉素、表柔比量、多柔比星、米托蒽醌等[3-4]，可以用于治療乳腺癌、肺癌、胃癌等多種惡性腫瘤[5]。《2016 ESC癌癥治療與心血管毒性實(shí)用指南》指出，抗腫瘤治療可引起高血壓、心律失常、冠狀動(dòng)脈疾病、心力衰竭等相關(guān)疾病[6]，同時(shí)還指出，蒽環(huán)類藥物治療策略可以使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)、β受體阻滯劑、他汀類藥物協(xié)助治療抗腫瘤藥物帶來的心臟毒性。但是以上藥物存在局限，與化療藥物合用時(shí)會出現(xiàn)副作用[6]。而中藥在治療蒽環(huán)類藥物引發(fā)的心肌損傷方面具有優(yōu)勢，更側(cè)重補(bǔ)氣活血、益氣補(bǔ)血、活血化瘀等[7-8]，常用的核心藥物有黃芪、丹參、人參、炙甘草等。養(yǎng)心氏片由人參、黃芪、丹參、炙甘草、靈芝等13味中藥組成，是基于“以補(bǔ)為養(yǎng)，以通為養(yǎng)，以安為養(yǎng)”[9]養(yǎng)心理論研制的具有益氣活血、扶正固本功效的中成藥。有研究顯示，養(yǎng)心氏片聯(lián)合曲美他嗪對5-氟尿嘧啶化療病人的心肌損傷具有保護(hù)作用[10]。本研究探討?zhàn)B心氏片干預(yù)對蒽環(huán)類化療藥物引發(fā)心肌損傷的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2017年1月—2019年2月使用蒽環(huán)類藥物化療的各類腫瘤病人為研究對象。病人化療3個(gè)周期后，觀察病人是否有心力衰竭、心律失常、心絞痛等心臟毒性表現(xiàn)。根據(jù)臨床癥狀和中醫(yī)辨證情況，選擇氣虛血瘀證的化療病人52例，隨機(jī)分為對照組和試驗(yàn)組，每組26例。兩組病人年齡、性別、吸煙史、高血壓、高血糖比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組病人一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中國臨床腫瘤學(xué)會《蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南(2013版)》[11]中關(guān)于心臟毒性的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)降低性的疾??；②有充血性心力衰竭相關(guān)癥狀；③有充血性心力衰竭相關(guān)體征；④LVEF較基線降低至少5%至絕對值小于55%，伴隨充血性心力衰竭的癥狀或體征；⑤LVEF較基線降低至少10%至絕對值小于55%，未伴有癥狀或體征。具有一項(xiàng)或多項(xiàng)即可診斷蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性[12]。

1.2.2 氣虛血瘀證中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(2002)[13]關(guān)于氣虛血瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥：胸悶、胸痛；兼癥：心前區(qū)疼痛、乏力、心悸、氣短；舌脈象：脈細(xì)弱無力，舌紫暗、瘀斑點(diǎn)，苔白。主癥有其1項(xiàng)、兼證具有2項(xiàng)可診為氣虛血瘀證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡18～75歲；符合蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合氣虛血瘀證中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；能夠完成6個(gè)化療周期；化療前無心血管病史；無明顯轉(zhuǎn)移；肝腎功能無異常；自愿參與本試驗(yàn)并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 化療前經(jīng)診斷有心血管病史；治療期間有使用其他導(dǎo)致心臟毒性的藥物；胸部放射治療；不符合氣虛血瘀證者。

1.5 治療方法 對照組繼續(xù)按照治療方案給予化療治療，試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上加服養(yǎng)心氏片(上海醫(yī)藥集團(tuán)青島國風(fēng)藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z37021102)，每次2.4 g，每日3次。觀察時(shí)間從第3個(gè)化療周期至第6個(gè)化療周期結(jié)束，其間脫落病例按照隨機(jī)方法重新補(bǔ)齊。

1.6 觀察指標(biāo) 觀察兩組第3個(gè)化療周期、第6個(gè)化療周期中醫(yī)證候積分、心電圖QTc 間期以及LVEF、肌鈣蛋白I(cTnI)、血清腦利鈉肽(BNP)、髓過氧化物酶(MPO)、血清單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)變化。

2 結(jié) 果

2.1 兩組第3個(gè)化療周期、第6個(gè)化療周期中醫(yī)證候積分比較 兩組第3個(gè)化療周期中醫(yī)證候積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組第6個(gè)化療周期中醫(yī)證候積分較第3個(gè)化療周期明顯下降(P<0.05)，而對照組第6個(gè)化療周期中醫(yī)證候積分較第3個(gè)化療周期升高；試驗(yàn)組第6個(gè)化療周期中醫(yī)證候積分較對照組明顯下降(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組中醫(yī)證候積分比較(±s) 單位：分

2.2 兩組第3個(gè)化療周期、第6個(gè)化療周期QTc 間期、LVEF比較 兩組第3個(gè)化療周期QTc 間期、LVEF比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組第6個(gè)化療周期QTc 間期較第3個(gè)化療周期縮短，LVEF較第3個(gè)化療周期升高；對照組第6個(gè)化療周期QTc 間期較第3個(gè)化療周期延長，LVEF較第3個(gè)化療周期降低。試驗(yàn)組第6個(gè)化療周期QTc 間期較對照組明顯縮短(P<0.01)，LVEF較對照組明顯升高(P<0.01)。詳見表3。

2.3 兩組第3個(gè)化療周期、第6個(gè)化療周期cTnI、BNP比較 兩組第3個(gè)化療周期cTnI、BNP比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組第6個(gè)化療周期cTnI、BNP均較第3個(gè)化療周期明顯下降(P<0.05)，而對照組第6個(gè)化療周期cTnI、BNP均較第3個(gè)化療周期升高；試驗(yàn)組第6個(gè)化療周期cTnI、BNP均較對照組明顯下降(P<0.01)。詳見表4。

2.4 兩組第3個(gè)化療周期、第6個(gè)化療周期MPO、MCP-1比較 兩組第3個(gè)化療周期MPO、MCP-1比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組第6個(gè)化療周期MPO、MCP-1均較第3個(gè)化療周期明顯下降(P<0.05)，而對照組第6個(gè)化療周期MPO、MCP-1均較第3個(gè)化療周期升高；試驗(yàn)組第6個(gè)化療周期MPO、MCP-1均較對照組明顯下降(P<0.01)。詳見表5。

3 討 論

腫瘤和心血管疾病都是發(fā)病率高、死亡率高的常見病。2015年，在“健康中國”國家戰(zhàn)略背景下，腫瘤學(xué)專家提出了“全方位提升”的管理模式，這要求既要關(guān)注腫瘤病人的治療效果，也要關(guān)注伴隨腫瘤治療發(fā)生的其他疾病，諸如因藥物治療引發(fā)的心臟毒性[14]。研究發(fā)現(xiàn)，蒽環(huán)類藥物可以導(dǎo)致多種心臟毒性，包括急性心臟毒性、慢性心臟毒性、遲發(fā)性心臟毒性[15-16]。最新的研究顯示，對蒽環(huán)類藥物治療導(dǎo)致的心臟毒性進(jìn)行心肌保護(hù)治療，將有助于改善病人的生存率[17-19]。美國的一項(xiàng)研究顯示，1988年—1994年和1999年—2004年，美國國家健康與營養(yǎng)調(diào)查的1 807例癌癥病人存活者中，心血管疾病發(fā)生率男性為63.2%，女性為66.9%，盡管癌癥是這些人的主要死亡原因，但是約有50%死于心血管疾病和呼吸系統(tǒng)疾病[20]。

中藥治療由蒽環(huán)類藥物引發(fā)的心臟毒性，兼顧局部與整體相結(jié)合，扶正與祛邪相結(jié)合。從中醫(yī)理論探討，蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性屬于“胸痹心痛”范疇[21]。孫江波等[22-23]在中藥對蒽環(huán)類藥物造成的心臟毒性藥理研究中，發(fā)現(xiàn)人參、黃芪等通過抑制心肌細(xì)胞凋亡從而發(fā)揮心肌保護(hù)作用。施洋等[24]對阿霉素致心臟毒性的作用機(jī)制及其中藥防治的研究進(jìn)展中，發(fā)現(xiàn)甘草、黃芪、人參、丹參、當(dāng)歸、三七等單味中草藥都能夠防治因化療而導(dǎo)致的心臟毒性。中成藥是我國歷代醫(yī)家的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)及智慧凝練，能夠多成分組合起效，用于治療多種臨床疾病。養(yǎng)心氏片中含有人參、黃芪、甘草、丹參，具有益氣活血、化瘀止痛、瀉火安神的功效[25]，對氣虛血瘀證心血管疾病療效確切[26]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，養(yǎng)心氏片通過降低氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)能量代謝及脂肪酸、氨基酸代謝，保護(hù)大鼠的受損心肌[27]。臨床研究證實(shí)，養(yǎng)心氏片聯(lián)合曲美他嗪防治放療相關(guān)心臟損傷臨床效果顯著，且安全性好，養(yǎng)心氏片聯(lián)合曲美他嗪可能是通過減輕氧化應(yīng)激或炎性反應(yīng)，從而達(dá)到保護(hù)心肌的作用[28]。

蒽環(huán)類藥物造成心臟毒性的機(jī)制比較復(fù)雜，很多學(xué)者認(rèn)為其機(jī)制可能是氧化應(yīng)激[29]、細(xì)胞凋亡[30]、細(xì)胞自噬[31]、鐵代謝失調(diào)[32]、心肌錨定重復(fù)序列蛋白(CARP)[33]、轉(zhuǎn)錄因子[34](GATA4)，同時(shí)其造成的損傷是不可逆的。心臟生物標(biāo)志物BNP是由心肌細(xì)胞分泌的一種多肽[35]，對于臨床心力衰竭診斷、預(yù)后有著重要意義[36]。王從軍[37]研究發(fā)現(xiàn)，血漿BNP水平可作為早期監(jiān)測柔紅霉素對心臟功能影響的指標(biāo)。國外一項(xiàng)前瞻性、多中心觀察性臨床研究納入95例多發(fā)性骨髓瘤病人，研究認(rèn)為血清BNP是檢測其心血管不良事件的重要標(biāo)志物[38]。cTnI對判斷和預(yù)測心肌損傷病情和預(yù)后有較大的應(yīng)用價(jià)值[39-40]，cTnI被認(rèn)為是心肌損傷的敏感可靠的標(biāo)志物[41]。MPO是一種含鐵溶酶體[42]，是一種新型、獨(dú)立預(yù)測急性冠脈綜合征的炎癥生物標(biāo)志物[43]，其升高會促進(jìn)急性冠脈綜合征發(fā)生的危險(xiǎn)進(jìn)程。血清MCP-1是一種炎性因子，與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展有著一定的關(guān)聯(lián)性[44]。國外藥理研究發(fā)現(xiàn)，MCP-1在巨噬細(xì)胞積累和動(dòng)脈粥樣硬化病變形成中發(fā)揮著獨(dú)立作用[45]。

本研究結(jié)果顯示，與第3個(gè)化療周期比較，試驗(yàn)組第6個(gè)化療周期血清BNP、cTnI明顯下降(P<0.05)，且試驗(yàn)組第6個(gè)化療周期血清BNP、cTnI與對照組相比也明顯下降(P<0.01)，提示養(yǎng)心氏片對于蒽環(huán)類藥物引發(fā)的心臟毒性具有防治作用。與第3個(gè)化療周期及對照組比較，試驗(yàn)組第6個(gè)化療周期中醫(yī)證候積分下降，LVEF提升，心電圖QTc 間期延長，提示養(yǎng)心氏片能夠改善因化療藥物造成的氣虛血瘀證胸痹心痛癥狀。試驗(yàn)組第6個(gè)化療周期MPO、MCP-1均低于對照組(P<0.01)，推測養(yǎng)心氏片防治蒽環(huán)類藥物造成心臟損傷的機(jī)制，可能與抑制炎性因子表達(dá)有關(guān)。