丹參注射液聯(lián)合磷酸肌酸鈉治療妊娠期頻發(fā)期前收縮的療效及對母嬰結(jié)局的影響

王曉君，夏劍清，侯 潔，張烈民，王 平，薛 艷，徐志平，周曉陽

頻發(fā)期前收縮是妊娠期最常見的心律失常，病人常有心悸、胸悶、氣短、活動(dòng)耐力下降等不適，重者可進(jìn)展為快速性心律失常，進(jìn)而造成不良母嬰結(jié)局。然其處理頗為棘手，抗心律失常藥物除可導(dǎo)致新的心律失?；蚴乖行穆墒С＜又氐炔涣挤磻?yīng)外，更可能影響胎兒安全，使孕婦難以接受。因此，本研究觀察丹參注射液聯(lián)合磷酸肌酸鈉治療頻發(fā)期前收縮孕婦的有效性、安全性及對母嬰結(jié)局的影響，為中藥治療妊娠期心律失常提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年9月—2018年10月在湖北省婦女兒童醫(yī)院及武漢市中心醫(yī)院新洲區(qū)分院內(nèi)科門診治療的正常妊娠合并有頻發(fā)期前收縮的孕婦200例，均為初產(chǎn)婦。隨機(jī)分為對照組和觀察組。觀察組100例，中孕46例，晚孕54例；年齡22～34(27.9±6.6)歲；體重52.7～64.3(58.8±7.2)kg；心率(92.6±10.3)次/min；誘因：情緒波動(dòng)9例，消化不良6例，失眠10例；雙下肢輕度凹陷性水腫11例，輕度貧血13例；24 h動(dòng)態(tài)心電圖：房性期前收縮32例，交界性期前收縮18例，室性期前收縮50例(二聯(lián)律、三聯(lián)律8例，成對室性期前收縮3例)。對照組100例，中孕44例，晚孕56例；年齡21～35(28.3±6.8)歲；體重53.6～64.7(58.3±7.1)kg；心率(91.4±10.1)次/min；誘因：情緒波動(dòng)11例，消化不良8例，失眠11例；雙下肢輕度凹陷性水腫12例，輕度貧血11例；24 h動(dòng)態(tài)心電圖：房性期前收縮30例，交界性期前收縮15例，室性期前收縮55例(二聯(lián)律6例，三聯(lián)律7例，成對室性期前收縮5例)。兩組病人一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 健康孕婦，孕前、孕后檢查正常，既往體??；24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查顯示期前收縮達(dá)3 000次以上，無快速性心律失常；以明顯心悸、胸悶等癥狀首次就診內(nèi)科。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 各種感染、高血壓、器質(zhì)性心臟病(含心肌炎、二尖瓣脫垂)、缺血缺氧及藥物所致的期前收縮，亦無內(nèi)分泌失調(diào)、電解質(zhì)紊亂等，合并嚴(yán)重肝、腎及呼吸系統(tǒng)、造血系統(tǒng)疾病及藥物過敏者。

1.4 治療方法 觀察組給予丹參注射液(正大青春寶藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：Z33020177，規(guī)格：每支10 mL)20 mL，加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈輸注，每日1次，同時(shí)磷酸肌酸鈉(吉林英聯(lián)生物制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H20058621，規(guī)格：每瓶0.5 g)1 g，加入生理鹽水200 mL中靜脈輸注，45 min內(nèi)輸完。對照組單用磷酸肌酸鈉，用法用量同觀察組。兩組療程均為1周，其間密切觀察心率、心律及心電圖、24 h動(dòng)態(tài)心電圖變化，如期前收縮加重或出現(xiàn)新的心律失常，則停止用藥。盡可能除去誘發(fā)因素。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照中華心血管病雜志編委會(huì)心血管藥物對策專題組制訂的《心血管藥物臨床實(shí)驗(yàn)評價(jià)方法的建議》[1]。治愈：期前收縮完全消失；顯效：期前收縮減少90%以上；有效：期前收縮減少50%～90%；無效：期前收縮減少<50%，或無變化甚至加重。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療1周后，觀察組臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.785，P<0.01)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組不良反應(yīng)及母嬰結(jié)局比較 兩組未出現(xiàn)任何藥物不良反應(yīng)，但對照組2例產(chǎn)婦在24 h動(dòng)態(tài)心電圖中出現(xiàn)非持續(xù)性室性心動(dòng)過速，妊娠過程順利，除胎盤早剝、胎膜早破行剖宮產(chǎn)外，余均足月順產(chǎn)，無胎兒畸形等。兩組胎齡及新生兒體重比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但兩組新生兒Apgar評分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。產(chǎn)后堅(jiān)持母乳喂養(yǎng)，隨訪6個(gè)月，母子無恙，多次復(fù)查心電圖均正常。

表2 兩組母嬰結(jié)局比較

3 討 論

期前收縮包括房性期前收縮、交界性期前收縮和室性期前收縮，都可能是快速性心律失常的先兆。妊娠狀態(tài)下，心臟發(fā)生代償，心率加快，血容量及心排出量增加，導(dǎo)致心室舒張末期壓力升高；血液兒茶酚胺濃度增加，腺苷受體敏感性增加；妊娠狀態(tài)下，機(jī)體應(yīng)激及神經(jīng)、內(nèi)分泌發(fā)生變化，引起自主神經(jīng)功能紊亂，交感神經(jīng)興奮，迷走神經(jīng)張力受損，導(dǎo)致心臟復(fù)極離散增加，心肌細(xì)胞電活動(dòng)不穩(wěn)定[2]；部分孕婦由于母胎雙向免疫調(diào)節(jié)動(dòng)態(tài)失衡，而致其體內(nèi)白介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNF)等炎性因子水平增加，伴隨心臟應(yīng)激性增高、易感性增強(qiáng)[3]，可能也與妊娠期心律失常發(fā)生或復(fù)發(fā)有關(guān)。加之孕期以細(xì)胞外液增加為主及糖和蛋白質(zhì)組成的需要，使得孕期血漿鉀、鎂平均值較非孕期稍低，一旦攝入量不夠等，較易出現(xiàn)低鉀、低鎂血癥，導(dǎo)致正常妊娠期婦女心肌細(xì)胞膜電位不穩(wěn)定、心臟異位自律性增高和/或引起心臟局部觸發(fā)活動(dòng)而發(fā)生期前收縮。本研究表明，丹參注射液聯(lián)合磷酸肌酸鈉的療效及母嬰結(jié)局優(yōu)于單用磷酸肌酸鈉，并能預(yù)防期前收縮進(jìn)展為快速性心律失常，安全性較好，可取代不良作用較多且對母嬰安全性不高的抗心律失常藥物，母嬰結(jié)局佳，凸顯中西醫(yī)結(jié)合治療妊娠期心律失常的特色與優(yōu)勢。

磷酸肌酸鈉的分子式為C4H8N3O5PNa2·4H2O，是心臟的化學(xué)能量儲(chǔ)備，并用于三磷酸腺苷(ATP)的再合成，具有保護(hù)心臟代謝的作用。本研究中1 g磷酸肌酸鈉在45 min內(nèi)完成靜脈輸注，因其在人體血液中的消除半衰期為0.09～0.20 h，血中ATP水平可在較短時(shí)間內(nèi)達(dá)到峰值，且分布在心肌組織中的濃度很高，對以折返機(jī)制形成的快速心動(dòng)過速呈現(xiàn)較好療效。此外，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，磷酸肌酸鈉分子能直接透過心肌細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，抑制膜磷脂降解，降低膜通透性，調(diào)節(jié)炎性因子水平，增強(qiáng)超氧化物歧化酶(SOD)活性，抑制核苷酸分解酶，改變細(xì)胞膜孔道的開放，保護(hù)線粒體，減少細(xì)胞凋亡，從而維護(hù)心肌纖維及膜系統(tǒng)的穩(wěn)定性，抑制心律失常[4-6]。丹參注射液具有改善微循環(huán)和抗氧化、清除氧自由基而穩(wěn)定細(xì)胞膜及降低血清炎性因子水平、抑制炎癥反應(yīng)的作用[7-19]。丹參注射液中主要的脂溶性成分丹參酮具有鈣通道阻滯劑樣效應(yīng)[10，20]，能降低心臟異位起搏點(diǎn)興奮性，抑制折返激動(dòng)形成，但無鈣通道拮抗劑的不良反應(yīng)，聯(lián)用磷酸肌酸鈉后，因機(jī)制不同，作用互補(bǔ)，改善妊娠狀態(tài)下對孕婦不利的血流動(dòng)力學(xué)和血液流變學(xué)，抑制自主神經(jīng)系統(tǒng)興奮性改變等所致的不適當(dāng)?shù)男碾姏_動(dòng)，進(jìn)而使心臟異位自律性不能形成，抑或抑制局部兒茶酚胺濃度增高、電解質(zhì)紊亂等所致的觸發(fā)活動(dòng)，使后除極不能發(fā)生或振幅較小而不能抵達(dá)閾值，使期前收縮不能形成，從而起到消除期前收縮、預(yù)防快速性心律失常的療效，丹參注射液聯(lián)合磷酸肌酸鈉治療有癥狀的妊娠期頻發(fā)期前收縮的最佳組分劑量、最佳療程及其抗心律失常的細(xì)胞學(xué)、分子生物學(xué)作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。