血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與冠心病預(yù)后關(guān)系的Meta分析

吳 瓊，靳春榮，侯清瀕，白雪琦，肖 珊

據(jù)《中國心血管病報告2018》[1]，目前我國罹患心血管疾病的人數(shù)已超過3億人，且患病率及死亡率仍在增加，2016年統(tǒng)計顯示每5例因疾病死亡者中就有2例死于心血管疾病，其中冠心病位居首位。近年來，眾多學(xué)者認(rèn)為慢性炎癥反應(yīng)是動脈粥樣硬化的重要發(fā)病機(jī)制[2]，因此，尋找與冠心病密切相關(guān)的炎性標(biāo)志物成為研究熱點。血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)[3]是一種新型的炎癥生物標(biāo)志物，有研究表明，在多變量調(diào)整后，Lp-PLA2濃度增高的冠心病病人出現(xiàn)心血管事件的風(fēng)險顯著增加，也有研究表明，在調(diào)整傳統(tǒng)危險因素及生物標(biāo)志物之后，Lp-PLA2與冠心病預(yù)后之間無明顯相關(guān)性。一項包括了32項前瞻性研究且涉及79 036名參與者的薈萃分析顯示，血漿Lp-PLA2的質(zhì)量和活性與心血管事件風(fēng)險增加相關(guān)，但其參與者并非確診的冠心病病人，對冠心病病人的預(yù)后指導(dǎo)有限[4]。本研究通過薈萃分析血漿Lp-PLA2與冠心病病人預(yù)后的關(guān)系，以期對冠心病臨床防治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為前瞻性研究；②研究對象為冠心病病人，包括心絞痛、心肌梗死、急性冠脈綜合征(ACS)；③結(jié)局指標(biāo)為主要心血管不良事件(MACE)，包括死亡、再發(fā)心肌梗死、心力衰竭、腦卒中等；④提供風(fēng)險比(HR)及95%CI或完整原始數(shù)據(jù)或可通過計算得出上述數(shù)值。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①無法獲取全文的文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③綜述及會議摘要；④動物實驗研究；⑤數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 檢索PubMed、EMbase、Cochrane Libraty、Web of Science、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫從建庫至2020年3月的文獻(xiàn)。中文檢索關(guān)鍵詞包括：冠狀動脈性心臟病、急性冠脈綜合征、心肌梗死、心絞痛、心血管疾病、心肌缺血、動脈硬化、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2、血小板激活因子乙酰水解酶；英文檢索詞包括：“coronary disease、acute coronary syndrome、myocardial infarction、ST elevation myocardial infarction、STEMI、non-ST elevated myocardial infarction、NSTEMI、inferior wall myocardial infarction/anterior wall myocardial infarction、myocardial ischemia、coronary artery disease、angina、cardiovascular diseases、atherosclerosis、carotid artery diseases、plaque、atherosclerotic、lipoprotein-associated phospholipase A2(Lp-PLA2) 、PFA-AH。相互之間用關(guān)鍵詞“and”或“or”連接，同時通過閱讀所檢索文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)及時補(bǔ)充相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價及數(shù)據(jù)提取 通過紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)[5]從研究對象選擇、組間可比性及結(jié)局測量 3 個方面對納入 Meta 分析文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，NOS評分<5分不被納入Meta分析中。納入的研究提取數(shù)據(jù)包括：第一作者及發(fā)表時間；國家；研究對象類型及樣本量；結(jié)局事件(MACE、全因死亡、心源性死亡)；隨訪時間；調(diào)整混雜因素最多的HR以及95%CI。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Stata16.0軟件對資料進(jìn)行Meta分析，通過χ2檢驗并結(jié)合I2定量分析確定研究間的異質(zhì)性差異。若P>0.05且I2<50%認(rèn)為研究間異質(zhì)性可以接受，選用固定效應(yīng)模型；若P<0.05且I2>50%，認(rèn)為研究間異質(zhì)性較大，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。發(fā)表性偏倚則通過Egger′s檢驗判斷，P>0.05時表明無明顯的發(fā)表性偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)2 172篇文獻(xiàn)，EndNote軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)1 590篇，進(jìn)一步閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要排除58篇，剩余524篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，最終據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入23篇文獻(xiàn)[6-28]。文獻(xiàn)篩選過程見圖1，納入文獻(xiàn)的基本特征見表1、表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 Lp-PLA2質(zhì)量與冠心病病人再發(fā)心血管事件發(fā)生的關(guān)系 納入的文獻(xiàn)中有8篇[6-13]報道了Lp-PLA2質(zhì)量與冠心病病人隨訪過程中心血管事件的風(fēng)險比，對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，I2=99.9%且P<0.001，表明納入的研究間存在著高度異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：與低 Lp-PLA2質(zhì)量相比，較高 Lp-PLA2質(zhì)量發(fā)生心血管事件的風(fēng)險明顯增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[HR=1.25，95%CI(1.05，1.48)]。詳見圖2。由于納入的研究間存在高度異質(zhì)性，故進(jìn)行敏感性分析。通過逐一剔除法未能找到主要異質(zhì)性來源，逐個剔除研究后，對總合并效應(yīng)量影響不大，可以接受，說明Meta分析結(jié)果相對穩(wěn)定、可靠。將納入文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表性偏倚檢驗，Egger′s檢驗結(jié)果顯示P=0.731，因此，納入研究存在發(fā)表性偏倚的可能性較小(P>0.05)。

圖2 Lp-PLA2質(zhì)量與冠心病病人再發(fā)心血管事件關(guān)系的森林圖

2.2.2 Lp-PLA2活性與冠心病病人隨訪過程中心血管事件發(fā)生的關(guān)系 納入的文獻(xiàn)中有11篇[12-22]報道了Lp-PLA2活性與冠心病病人隨訪過程中心血管事件發(fā)生的關(guān)系，對納入的11篇研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，I2=74.5%且P<0.001，表明納入的研究間存在著明顯異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：較高 Lp-PLA2活性相比較低 Lp-PLA2活性發(fā)生心血管事件的風(fēng)險明顯增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[HR=1.37，95%CI(1.17，1.60)]。詳見圖3。由于納入的研究間存在高度異質(zhì)性，故需要進(jìn)行敏感性分析。通過逐一剔除法未能找到主要異質(zhì)性來源，逐個剔除研究后，對總合并效應(yīng)量影響不大，可以接受，說明Meta分析結(jié)果相對穩(wěn)定、可靠。將納入文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表性偏倚檢驗，Egger′s檢驗結(jié)果顯示P=0.010，因此，納入研究存在發(fā)表性偏倚的可能性較大。

圖3 Lp-PLA2活性與冠心病病人再發(fā)心血管事件關(guān)系的森林圖

2.2.3 Lp-PLA2質(zhì)量與冠心病病人隨訪過程中心源性死亡的關(guān)系 納入的文獻(xiàn)中有3篇[8，23-24]報道了Lp-PLA2質(zhì)量與冠心病病人隨訪過程中心源性死亡風(fēng)險比，對納入的3篇研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，I2=74.8%且P=0.019，表明納入的研究間存在著明顯異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：較高Lp-PLA2質(zhì)量與較低Lp-PLA2質(zhì)量的冠心病病人心臟死亡風(fēng)險無明顯相關(guān)性，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[HR=1.20，95%CI(0.77，1.86)]。詳見圖4。由于納入的研究間存在高度異質(zhì)性，故需要進(jìn)行敏感性分析。通過逐一剔除法發(fā)現(xiàn)May等[24]是導(dǎo)致異質(zhì)性升高的主要來源，在剔除該文獻(xiàn)后，對總合并效應(yīng)量影響不大，可以接受，說明Meta分析結(jié)果相對穩(wěn)定、可靠。將納入文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表性偏倚檢驗，Egger′s檢驗結(jié)果顯示P=0.618，因此，納入研究存在發(fā)表性偏倚的可能性較小。

圖4 Lp-PLA2質(zhì)量與冠心病病人心源性死亡關(guān)系的森林圖

2.2.4 Lp-PLA2活性與冠心病病人隨訪過程中心源性死亡的關(guān)系 納入的文獻(xiàn)中有4篇[19-20，23-25]報道了Lp-PLA2活性與冠心病病人隨訪過程中心源性死亡的關(guān)系，對納入的4篇研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，I2=82.9%且P=0.001，表明納入的研究間存在著高度異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：較高Lp-PLA2活性相比較低Lp-PLA2活性發(fā)生心源性死亡的風(fēng)險明顯增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[HR=1.35，95%CI(1.03，1.77)]。詳見圖5。由于納入的研究間存在高度異質(zhì)性，故需要進(jìn)行敏感性分析。通過逐一剔除法未能找到導(dǎo)致異質(zhì)性升高的主要來源，在逐一剔除文獻(xiàn)后，對總合并效應(yīng)量影響較大，說明Meta分析結(jié)果不穩(wěn)定，故較高Lp-PLA2活性相比較低Lp-PLA2活性發(fā)生心源性死亡的風(fēng)險是否明顯增加仍應(yīng)謹(jǐn)慎考慮。將納入文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表性偏倚檢驗，Egger′s檢驗結(jié)果顯示P=0.026，因此，納入的研究存在發(fā)表性偏倚的可能性較大。

圖5 Lp-PLA2活性與冠心病病人心源性死亡關(guān)系的森林圖

2.2.5 Lp-PLA2質(zhì)量與冠心病病人隨訪過程中全因死亡的關(guān)系 納入的文獻(xiàn)中有3篇[12，26-27]報道了Lp-PLA2質(zhì)量與冠心病病人隨訪過程中全因死亡的風(fēng)險比，對納入的3篇研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，I2=85.1%且P=0.001，表明納入的研究間存在著高度異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：較高Lp-PLA2質(zhì)量與較低Lp-PLA2質(zhì)量的冠心病病人全因死亡風(fēng)險無明顯相關(guān)性，觀察組與對照組之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[HR=2.03，95%CI(0.81，5.07)]。詳見圖6。由于納入的研究間存在高度異質(zhì)性，故需要進(jìn)行敏感性分析。通過逐一剔除法未能找到導(dǎo)致異質(zhì)性升高的主要來源，在逐一剔除文獻(xiàn)后，對總合并效應(yīng)量影響較小，說明Meta分析結(jié)果相對穩(wěn)定、可靠。將納入文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表性偏倚檢驗，Egger′s檢驗結(jié)果顯示P=0.189，因此，納入的研究存在發(fā)表性偏倚的可能性較小。

圖6 Lp-PLA2質(zhì)量與冠心病病人全因死亡關(guān)系的森林圖

2.2.6 Lp-PLA2活性與冠心病病人隨訪過程中全因死亡的關(guān)系 納入的文獻(xiàn)中有6篇[12，14，19-20，25，28]報道了Lp-PLA2活性與冠心病病人隨訪過程中全因死亡風(fēng)險比，對納入的6篇研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，I2=63.4%且P=0.018，表明納入的研究間存在著明顯異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：較高Lp-PLA2活性與較低Lp-PLA2活性的冠心病病人全因死亡風(fēng)險無明顯相關(guān)性[HR=1.22，95%CI(1.00，1.48)]。詳見圖7。由于納入的研究間存在高度異質(zhì)性，故需要進(jìn)行敏感性分析。通過逐一剔除法未能找到導(dǎo)致異質(zhì)性升高的主要來源，在逐一剔除文獻(xiàn)后，對總合并效應(yīng)量影響較大，說明Meta分析結(jié)果不穩(wěn)定。將納入文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表性偏倚檢驗，Egger′s檢驗結(jié)果顯示P=0.429，因此，納入的研究存在發(fā)表性偏倚的可能性較小。

圖7 Lp-PLA2活性與冠心病病人全因死亡關(guān)系的森林圖

3 討 論

最近一項研究表明在眾多新興的冠心病生物標(biāo)志物中，Lp-PLA2在多個水平參與炎癥過程，誘發(fā)動脈粥樣硬化[29]。同時有研究表明與其他炎癥相關(guān)的生物標(biāo)志物相比，Lp-PLA2不是一種急性期的反應(yīng)物質(zhì)，因此，不受全身炎癥過程的影響，具有相當(dāng)大的穩(wěn)定性和良好的重復(fù)性，這使其具有更高的敏感性[30]。

本Meta結(jié)果顯示：在調(diào)整了相關(guān)危險因素后，較高的Lp-PLA2質(zhì)量和活性增加了冠心病病人再發(fā)心血管事件的風(fēng)險，這也與之前的一項薈萃分析結(jié)果[31]一致，但一項關(guān)于Lp-PLA2特異性抑制劑的臨床Ⅲ期研究顯示抑制劑雖降低了其活性，但不良心血管事件

發(fā)生風(fēng)險較安慰劑相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義[32]。血漿Lp-PLA2與冠心病病人死亡風(fēng)險之間的關(guān)系仍存在爭議，但May等[24]研究表明Lp-PLA2水平高于310 ng/mL可預(yù)測冠心病死亡風(fēng)險增加，這種死亡風(fēng)險可能與Lp-PLA2水平相關(guān)。

本研究存在一定的局限性：首先，納入文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚；其次，納入的文獻(xiàn)中Lp-PLA2質(zhì)量和活性升高的標(biāo)準(zhǔn)并沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多因素調(diào)整未達(dá)到完全一致性，也可能對研究結(jié)果產(chǎn)生影響。

綜上所述，Lp-PLA2的質(zhì)量和活性可以預(yù)測冠心病病人再發(fā)心血管事件，但預(yù)測節(jié)點仍需進(jìn)一步研究來擬定。