恩度聯(lián)合同步放化療在局部晚期宮頸癌治療中的效果及對血清VEGF、SCCA、CYFRA21-1等的影響

李金燕

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)的常見惡性腫瘤，它是從慢性宮頸炎的癌前病變逐漸發(fā)展而來的，在國內(nèi)的發(fā)病率僅次于乳腺癌[1]。在癌癥早期，并沒有特別顯著的臨床表現(xiàn)，不易被察覺。當(dāng)患者在醫(yī)院被診斷出時，通常處于宮頸癌的中晚期[2]。目前，同步放化療是針對局部晚期宮頸癌的一項綜合治療[3]。但是，此方案具有個體差異性，化療藥物的選擇會對患者預(yù)后產(chǎn)生巨大影響。恩度可抑制腫瘤血管的生成，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞的數(shù)量，減少外來營養(yǎng)物質(zhì)對腫瘤細(xì)胞的供給，使腫瘤細(xì)胞不能夠快速生長[4-5]。腫瘤標(biāo)志物是一類能夠反映腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的物質(zhì)，VEGF是一種重要的血管內(nèi)皮因子，在腫瘤的增殖與轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用[6]。超過80%的宮頸癌患者血清中SCCA水平呈異常升高狀態(tài)，其水平也可反映患者預(yù)后[7]。CYFRA21-1是一種蛋白抗原，主要由細(xì)胞角蛋白19片段組成，來自于腫瘤上皮細(xì)胞，是某些腫瘤的診斷與預(yù)后指標(biāo)[8]。研究表明[9]，子宮頸癌患者血清中CYFRA211顯著升高，并且隨著腫瘤的發(fā)展，CYFRA211的水平顯著升高。本研究主要探討Endo聯(lián)合放療和化療治療局部晚期宮頸癌的效果以及對上述標(biāo)志物水平變化的影響。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選取2017年1月至2020年2月在我院治療的局部晚期宮頸癌患者70例。診斷與入選標(biāo)準(zhǔn)：診斷符合《婦產(chǎn)科學(xué)》第七版中的標(biāo)準(zhǔn)[10]，F(xiàn)IGO分期Ⅱb～Ⅲb期，卡氏評分≥70分，預(yù)計生存期≥3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有嚴(yán)重心、腦、肺、肝等臟器功能障礙、免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病等，既往接受過放化療者，對所研究的藥物過敏者。

1.2 方法

1.2.1 分組 根據(jù)治療方案分為觀察組(n=36)和對照組(n=34)。觀察組和對照組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)等資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2.2 治療方法 對照組：同步放化療，使用23-EX Vrian線性加速器15MvX線外部放射治療+ Ir19高劑量率，然后進行放射治療，首先照射盆腔，每4周在盆腔中心給予40 Gy/20f，然后同時進行腔內(nèi)后負(fù)荷和骨盆4次場外照射，每周1次腔內(nèi)照射，每次在A點進行6 Gy，總劑量為18～30 Gy，而宮腔側(cè)面的骨盆4場照射為4～16 Gy，每次DT 2 Gy，腔內(nèi)照射在外照射當(dāng)天停止，外照射的上限為14～15級，下邊界位于封閉孔的下邊緣，外邊緣在骨盆外側(cè)2 cm。從放療的第1天開始，順鉑靜脈注射20 mg/m2，每周1次，持續(xù)4周。觀察組：在對照組同步放化療的基礎(chǔ)上采用恩度冶療，自放療開始起連續(xù)4周每天1次靜脈輸注恩度7.5 mg/m2。

1.2.3 隨訪 觀察2組化療療效、不良反應(yīng)及無進展生存時間。近期療效判斷：完全緩解(CR)為病灶消失且維持≥4周，部分緩解(PR)為病灶體積較治療前縮小超過50%及以上，且維持≥4周，穩(wěn)定(SD)為病灶體積較治療前縮小<50%或增大≤25%，進展(PD)為病灶體積較治療前增大>25%或出現(xiàn)新病灶[11]?？陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%[12]。患者病情從確診到影像學(xué)檢查發(fā)生復(fù)發(fā)，或者出現(xiàn)死亡及到最后一次隨訪的日期為無進展生存時間。

1.2.4 血清標(biāo)志物檢測 治療前后采集2組受試者空腹靜脈血3 ml，離心(2 500 r/min，10 min)后，收集血清。使用ECLI試劑盒和Elecsys1010自動電化學(xué)發(fā)光儀，血清CYFRA211水平采用電化學(xué)發(fā)光微粒免疫分析法(ECLI)進行檢測；血清SCCA和VEGF水平則采用ELISA法檢測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組化療療效比較

觀察組ORR明顯高于對照組(χ2=12.815，P<0.05)。見表2。

表2 2組療效比較(例，%)

2.2 2組化療前后血清VEGF、SCCA、CYFRA21-1比較

觀察組和對照組化療后血清VEGF、SCCA、CYFRA21-1較化療前降低(P<0.05)；觀察組化療后血清VEGF、SCCA、CYFRA21-1明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組化療前后VEGF、SCCA、CYFRA21-1比較

2.3 2組中位無進展生存時間比較

觀察組中位無進展生存時間為21個月(95%CI：19.04～22.96)，明顯高于對照組的12個月(95%CI：11.20～12.80)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見圖1。

圖1 生存曲線圖

2.4 2組不良反應(yīng)比較

觀察組和對照組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 2組不良反應(yīng)比較(例，%)

3 討論

腫瘤發(fā)生后機體出現(xiàn)異常的應(yīng)激反應(yīng)，會促進VEGF釋放，導(dǎo)致血管生成，加重疾病[13]。CYFRA211和SCCA是常用的宮頸癌血清標(biāo)志物，研究表明[14]，60%以上的宮頸癌患者血清中具有高水平的CYFRA211。健康人血清中SCCA處于較低的水平，有癌變趨勢后，降解的細(xì)胞可產(chǎn)生大量SCCA，并能隨血液進入全身循環(huán)，在血清中可檢測出高水平的SCCA[15]。

研究結(jié)果表明，觀察組患者化療后血清VEGF，SCCA和CYFRA21-1的水平得到改善，比對照組水平低，說明恩度聯(lián)合同步放化療能顯著降低患者的腫瘤標(biāo)志物水平。恩度通過抑制形成腫瘤血管的內(nèi)皮細(xì)胞的增殖來阻斷腫瘤細(xì)胞的供應(yīng)，有效地抑制微管蛋白的分解，阻礙腫瘤細(xì)胞的生長過程。鉑類藥物被用作臨床抗癌藥物，可以通過削弱DNA修復(fù)酶的生理作用導(dǎo)致腫瘤變小，使腫瘤組織內(nèi)的營養(yǎng)供應(yīng)受阻，而鉑類藥物可以有效地促進化學(xué)療法藥物滲透到腫瘤組織中，恩度作用于腫瘤新血管內(nèi)皮細(xì)胞，尤其是微血管內(nèi)皮細(xì)胞，能夠顯著阻礙內(nèi)皮細(xì)胞的增殖過程，使其轉(zhuǎn)移與黏附能力均降低，反過來又會阻礙內(nèi)皮細(xì)胞的生長，同時恩度還有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。恩度在發(fā)揮抗血管生成作用的同時，可影響相關(guān)基因的產(chǎn)生，一定程度上阻礙腫瘤細(xì)胞表面因子發(fā)揮作用，減少血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生，從而間接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的缺乏，起到多靶點的抗腫瘤作用，加強藥物治療效果。

本研究中觀察組的患者聯(lián)合使用恩度，結(jié)果表明，觀察組客觀緩解率較對照組高。放化療方案達(dá)到了抑制腫瘤增殖與轉(zhuǎn)移的效果，但會導(dǎo)致新血管的產(chǎn)生和異常的血流灌注，這種現(xiàn)象又會進一步導(dǎo)致缺氧，形成惡性循環(huán)，對化療的效果產(chǎn)生不利影響。恩度是一種新的血管抑素，主要功能是抗血管生成作用，減少血管向內(nèi)皮細(xì)胞遷移，進而使腫瘤的營養(yǎng)供給受到影響，減少腫瘤的增殖或轉(zhuǎn)移速度。它可以阻斷內(nèi)皮細(xì)胞上的相關(guān)細(xì)胞粘附分子，抑制內(nèi)皮細(xì)胞選擇素活性，減少血管生成。在應(yīng)用恩度聯(lián)合療法后，它對一些未成熟的微血管進行了“修剪”，進一步改善主血管的結(jié)構(gòu)，改善局部缺氧，增加放療的敏感性。

觀察組患者中位無進展生存時間明顯較對照組長，不良反應(yīng)的發(fā)生情況在2組患者中未見顯著差異，分析原因是：恩度具有抗血管生成和促進癌癥細(xì)胞凋亡的作用，另外，它通過改善癌細(xì)胞的供血環(huán)境，使腫瘤血管的生長接近正常狀態(tài)，也對一些缺氧的細(xì)胞提供足夠的氧氣供應(yīng)，使缺氧癌細(xì)胞對放射線的抵抗力顯著降低。此外，恩度改善了供血微環(huán)境，使藥物完全進入腫瘤內(nèi)部，提高了機體對放化療的敏感性，從而提高了放化療效果。

作為近年來關(guān)注度較高的抗血管生成藥物，恩度在結(jié)直腸癌、肺癌等的放化療中的應(yīng)用效果受到認(rèn)可[16-18]。但是，局部晚期宮頸癌應(yīng)用恩度聯(lián)合同步放化療的方案的效果國內(nèi)研究很少，其療效評估的具體指標(biāo)仍存在爭議，其短期療效和長期療效、安全性、毒性和副作用，仍需要大量隨機對照研究樣本以進一步闡明和確認(rèn)。

綜上所述，恩度聯(lián)合同步放化療在局部晚期宮頸癌治療中有較好的效果，能夠改善患者預(yù)后，明顯降低患者血清VEGF、SCCA、CYFRA21-1水平。