HTK液與含血St.Thomas液在風(fēng)濕性心臟病患者心臟瓣膜置換術(shù)中心肌保護(hù)作用的對(duì)比研究

趙雪屏，張軍，岳惠忠，高文燕

風(fēng)濕性心臟病（rheumatic heart disease，RHD）是由風(fēng)濕熱活動(dòng)影響心臟瓣膜引發(fā)的疾病。心臟瓣膜置換術(shù)（cardiac valve replacement，CVR）是通過(guò)人造機(jī)械或生物瓣膜替換病變心臟瓣膜的一種術(shù)式，是當(dāng)前治療RHD的首選方案［1］，但該術(shù)式創(chuàng)傷較大，在CVR操作過(guò)程中需要建立體外循環(huán)，而阻斷和開(kāi)放主動(dòng)脈的過(guò)程及氣管插管等均可能引發(fā)心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia-reperfusion injury，MIRI），進(jìn)而造成術(shù)后心肌持續(xù)受損、心功能改善不明顯等［2-3］。因此，RHD患者CVR中采取合適的心肌保護(hù)措施非常重要。目前，臨床上保護(hù)心肌功能的重要手段是使用心臟停搏液。與傳統(tǒng)心臟停搏液相比，HTK液增加了一個(gè)組氨酸緩沖系統(tǒng)，能保證機(jī)體組織pH值接近正常，進(jìn)而最大限度地保護(hù)心肌功能［4］。筆者所在醫(yī)院自2019年1月起在RHD患者行CVR過(guò)程中引入HTK液，并取得較滿意的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019—2020年山西省心血管病醫(yī)院體外循環(huán)科收治的行CVR的240例RHD患者作為觀察組，另選取2017—2018年收治的行CVR的225例RHD患者作為對(duì)照組，均符合《風(fēng)濕熱診斷和治療指南》［5］中的RHD診斷標(biāo)準(zhǔn)。兩組患者性別、年齡、病程、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、 紐 約 心 臟 病 協(xié) 會(huì)（New York Heart Association，NYHA）分級(jí)、置換位置、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率、總膽固醇及三酰甘油比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。本研究經(jīng)山西省心血管病醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（審查批準(zhǔn)號(hào)：KYLL-2020-125）。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）NYHA分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)者；（2）臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有CVR史者；（2）合并冠心病等其他類型心臟疾病者；（3）合并免疫系統(tǒng)疾病、肝腎等臟器功能異常、惡性腫瘤或血液系統(tǒng)疾病者；（4）需深低溫停循環(huán)或低流量體外循環(huán)者。

1.3 治療方法 術(shù)前所有患者給予強(qiáng)心、利尿及擴(kuò)血管藥物治療，糾正酸堿失衡及電解質(zhì)紊亂，待患者NYHA分級(jí)恢復(fù)至Ⅱ～Ⅲ級(jí)、營(yíng)養(yǎng)狀況改善后再行CVR。

1.3.1 觀察組 觀察組患者行氣管內(nèi)插管靜吸復(fù)合全身麻醉，胸骨正中開(kāi)胸，經(jīng)升主動(dòng)脈，于上、下腔靜脈插管建立體外循環(huán)，采用人工心肺機(jī)（德國(guó)MAQUET，型號(hào)：SERVO-s、SERVO-i）進(jìn)行體外循環(huán)，選擇聚明膠肽（安徽豐原藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20066745）和白蛋白（瑞士杰特貝林生物制品有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20170005）作為預(yù)充液，當(dāng)肛溫及鼻咽溫低于30 ℃時(shí)阻斷升主動(dòng)脈，行根部斜形切口，經(jīng)左、右冠狀動(dòng)脈順行灌注來(lái)誘導(dǎo)心臟停搏，灌注HTK液20～25 ml/kg，第1分鐘灌注壓控制在90～100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），然后調(diào)整為50～60 mm Hg，灌注時(shí)間為6～10 min，灌注過(guò)程中注意及時(shí)吸走冠狀靜脈竇回流的HTK液。術(shù)中監(jiān)測(cè)血?dú)?、活化凝血時(shí)間及尿量，體外循環(huán)時(shí)間為65～152 min，平均（87.43±12.79）min；主動(dòng)脈阻斷時(shí)間為58～116 min，平均（82.72±20.67）min；主動(dòng)脈開(kāi)放時(shí)間為 30～65 min，平均（43.58±14.31）min。

1.3.2 對(duì)照組 對(duì)照組患者手術(shù)方法及體外循環(huán)建立同觀察組，停搏液采用含血St.Thomas液（血液與St.Thomas 溶液的比例為4∶1），首次灌注10～15 ml/kg，每隔20～30 min再次灌注7～10 ml/kg，直到主動(dòng)脈開(kāi)放，而后心包腔內(nèi)放置冰屑輔助停搏。

1.4 質(zhì)量控制 所有手術(shù)由同一批外科醫(yī)師完成，體外循環(huán)建立采用同一型號(hào)人工心肺機(jī)，所有停搏液灌注溫度控制在4 ℃左右；納入患者的病歷由兩人獨(dú)立查閱并填寫，之后同時(shí)錄入電腦并進(jìn)行一致性分析，確認(rèn)無(wú)誤后上傳至資料庫(kù)。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床療效 兩組患者均于術(shù)后1個(gè)月評(píng)價(jià)臨床療效，參考《風(fēng)濕性心臟病患者的治療及臨床療效評(píng)價(jià)》［6］中的臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治療后患者NYHA分級(jí)改善達(dá)到Ⅱ級(jí)以上，咳嗽、呼吸困難、水腫、乏力等癥狀明顯改善，肺干、濕啰音消失為顯效；治療后患者NYHA分級(jí)有所改善，臨床癥狀有所緩解為有效；治療后患者NYHA分級(jí)無(wú)任何變化甚至出現(xiàn)惡化為無(wú)效?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5.2 心肌損傷指標(biāo) 兩組患者均于主動(dòng)脈阻斷前及術(shù)后2、12、24、48、72 h抽取靜脈血2 ml，置于含3.8%枸櫞酸鈉抗凝劑的抗凝試管中，2 500 r/min離心10 min（離心半徑16 cm），分離上清液，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzymes，CK-MB），采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)血清心肌肌鈣蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）、肌紅蛋白（myoglobin，MYO）。心肌損傷判定標(biāo)準(zhǔn)：CK-MB＞4.00 μg/L，cTnT＞0.500 μg/L，MYO＞70.00 μg/L。

1.5.3 心功能指標(biāo) 兩組患者均于術(shù)前、術(shù)后1個(gè)月采用彩色多普勒超聲儀（荷蘭Philips，ACUSON X300）檢測(cè)左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）。

1.5.4 手術(shù)情況 記錄兩組患者主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、心臟復(fù)跳時(shí)間、心臟自動(dòng)復(fù)跳發(fā)生率、心律失常發(fā)生率及術(shù)后多巴胺劑量、并發(fā)癥發(fā)生率；并發(fā)癥主要包括氣栓栓塞、低心排血量、左心室破裂等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以（±s）表示，重復(fù)測(cè)量資料采用雙因素重復(fù)測(cè)量方差分析，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者總有效率為96.67%（232/240），高于對(duì)照組的89.78%（202/225），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.857，P=0.003），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效〔n（%）〕Table 2 Clinical efficacy of the two groups

2.2 心肌損傷指標(biāo) 時(shí)間與方法在血清CK-MB、cTnT、MYO水平上存在交互作用（P＜0.05）；時(shí)間與方法均在血清CK-MB、cTnT、MYO水平上主效應(yīng)顯著（P＜0.05）。術(shù)后2、12、24 h觀察組患者血清CK-MB、cTnT水平低于對(duì)照組，術(shù)后2、24、48、72 h觀察組患者血清MYO水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)心肌損傷指標(biāo)比較（±s，μg/L）Table 3 Comparison of myocardial injury indexes between the two groups at different time points

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)心肌損傷指標(biāo)比較（±s，μg/L）Table 3 Comparison of myocardial injury indexes between the two groups at different time points

注：CK-MB=肌酸激酶同工酶，cTnT=心肌肌鈣蛋白T，MYO=肌紅蛋白；與對(duì)照組比較，aP＜0.05

CK-MB主動(dòng)脈阻斷前 術(shù)后2 h 術(shù)后12 h 術(shù)后24 h 術(shù)后48 h 術(shù)后72 h對(duì)照組 225 3.90±0.97 40.11±12.78 61.55±15.37 38.54±12.68 25.97±16.27 4.01±1.50觀察組 240 3.82±1.14 37.62±13.42a 52.89±17.97a 30.90±11.77a 23.44±11.26 3.92±1.26 F值 F組間=89.725，F(xiàn)時(shí)間=77.148，F(xiàn)交互=102.554 P值 P組間＜ 0.001，P時(shí)間＜ 0.001，P交互＜ 0.001組別 例數(shù)組別cTnT主動(dòng)脈阻斷前 術(shù)后2 h 術(shù)后12 h 術(shù)后24 h 術(shù)后48 h 術(shù)后72 h對(duì)照組 0.043±0.011 0.920±0.233 1.432±0.457 1.022±0.213 0.802±0.321 0.670±0.155觀察組 0.045±0.013 0.700±0.161a 1.218±0.206a 0.803±0.375a 0.764±0.195 0.649±0.227 F 值 F組間=23.663，F(xiàn)時(shí)間=19.875，F(xiàn)交互=25.460 P 值 P組間＜0.001，P時(shí)間=0.003，P交互＜0.001組別MYO主動(dòng)脈阻斷前 術(shù)后2 h 術(shù)后12 h 術(shù)后24 h 術(shù)后48 h 術(shù)后72 h對(duì)照組 61.22±19.65 460.23±98.77 315.85±89.04 230.39±95.61 186.75±48.54 67.31±19.75觀察組 62.31±24.78 381.56±112.62a 301.28±109.25 182.43±89.76a 113.64±21.55a 63.39±12.98a F值 F組間=89.004，F(xiàn)時(shí)間=106.587，F(xiàn)交互=103.219 P值 P組間＜0.001，P時(shí)間＜0.001，P交互＜0.001

2.3 心功能指標(biāo) 兩組患者術(shù)前LVEF、LVESD、LVEDD比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者術(shù)后1個(gè)月LVEF高于對(duì)照組，LVESD、LVEDD小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者術(shù)前及術(shù)后1個(gè)月心功能指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of cardiac function indexes before operation and 1 month after operation

表4 兩組患者術(shù)前及術(shù)后1個(gè)月心功能指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of cardiac function indexes before operation and 1 month after operation

注：LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)，LVESD=左心室收縮末期內(nèi)徑，LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑

組別 例數(shù) LVEF（%） LVESD（mm） LVEDD（mm）術(shù)前 術(shù)后1個(gè)月 術(shù)前 術(shù)后1個(gè)月 術(shù)前 術(shù)后1個(gè)月對(duì)照組 225 39.88±7.33 52.41±6.82 58.20±8.97 39.28±8.24 60.02±9.55 51.96±7.48觀察組 240 40.11±7.97 58.62±8.39 58.23±9.01 37.41±7.76 59.66±10.23 48.77±6.54 t值 0.323 8.724 0.036 2.520 0.392 4.904 P值 0.747 ＜0.001 0.971 0.012 0.696 ＜0.001

2.4 手術(shù)情況 兩組患者主動(dòng)脈阻斷時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者心臟復(fù)跳時(shí)間短于對(duì)照組，心臟自動(dòng)復(fù)跳發(fā)生率高于對(duì)照組，心律失常發(fā)生率低于對(duì)照組，術(shù)后多巴胺劑量少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。觀察組患者并發(fā)癥發(fā)生率為2.50%（6/240），低于對(duì)照組的8.89%（20/225），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.980，P=0.003），見(jiàn)表6。

3 討論

RHD是由風(fēng)濕熱活動(dòng)引發(fā)的自身免疫系統(tǒng)疾病，發(fā)病率約為2‰，可影響心包、心肌、心內(nèi)膜等所有心臟部位，其中以心臟瓣膜病變最為常見(jiàn)。長(zhǎng)期、反復(fù)的心臟瓣膜損傷可導(dǎo)致心臟瓣膜功能逐漸失調(diào)，心臟前、后負(fù)荷改變并最終發(fā)生心肌纖維化或心臟結(jié)構(gòu)異常［7-8］。針對(duì)RHD患者，目前臨床最為有效的治療方案是CVR，但該術(shù)式需要建立體外循環(huán)，即建立一種人為控制的非生理狀態(tài)下的“休克狀態(tài)”，這可能會(huì)導(dǎo)致患者心肌損傷并影響術(shù)后心功能恢復(fù)［9］。HTK液是一種仿細(xì)胞內(nèi)液停搏液，主要成分為組氨酸、色氨酸、酮戊二酸及甘露醇，該停搏液可通過(guò)抑制鈣離子內(nèi)流而消除動(dòng)作電位，進(jìn)而使心臟停搏［10］。既往有前瞻性非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)于心臟瓣膜術(shù)中分別采用HTK液與含血St.Thomas液，并觀察二者對(duì)心肌的保護(hù)效果，結(jié)果證實(shí)HTK液能夠提供更好的心肌保護(hù)作用［11］，但該研究納入的病例數(shù)僅40例，代表性不足。

本研究選取在CVR過(guò)程中引入HTK液的240例RHD患者作為觀察組，并以在CVR過(guò)程中引入含血St.Thomas液的225例RHD患者作為對(duì)照組，結(jié)果顯示，觀察組患者總有效率高于對(duì)照組。CK-MB、cTnT和MYO均為心肌細(xì)胞壞死后機(jī)體釋放的不同種類酶，能夠不同程度地反映心肌受損程度。MYO在心肌受損1.5～2.0 h內(nèi)會(huì)快速升高，具有極高的敏感性，其窗口期為 8～12 h［12］；CK-MB 最早升高時(shí)間在 2～3 h，敏感性較低，一般可反映較大面積的心肌損傷，其窗口期為24～48 h［13］。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后2、12、24 h觀察組患者血清CK-MB、cTnT水平低于對(duì)照組，術(shù)后2、24、48、72 h觀察組患者血清MYO水平低于對(duì)照組，提示與含血St.Thomas液相比，HTK液能更有效地減輕行CVR的RHD患者的心肌損傷程度，其原因可能為HTK液以三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)物α-酮戊二酸為底物，且含有緩沖蛋白質(zhì)組氨酸，而α-酮戊二酸能于停搏期間改善氧化、增強(qiáng)心肌保護(hù)作用，且具有較膠體液更好的灌注效果，能夠更有效地保存心肌中的三磷腺苷，降低心肌壞死風(fēng)險(xiǎn)［14-15］。本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者術(shù)后1個(gè)月LVEF高于對(duì)照組，LVESD、LVEDD小于對(duì)照組，提示HTK液可更有效地改善行CVR的RHD患者的心功能。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者心臟復(fù)跳時(shí)間短于對(duì)照組，心臟自動(dòng)復(fù)跳發(fā)生率高于對(duì)照組，心律失常發(fā)生率低于對(duì)照組，術(shù)后多巴胺劑量少于對(duì)照組，這可能是由于HTK液中的組氨酸/組氨酸鹽緩沖系統(tǒng)能力強(qiáng)大，不會(huì)阻礙心肌細(xì)胞糖酵解順利進(jìn)行，且組氨酸有較好的機(jī)體水溶性及分解能力，能防止心肌細(xì)胞腫脹，減少多巴胺用量；另外，HTK液還能更好地減輕心肌細(xì)胞水腫及肌原纖維結(jié)構(gòu)破壞程度，從而促進(jìn)心臟復(fù)跳［16］。本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者并發(fā)癥發(fā)生率低于對(duì)照組，提示與含血St.Thomas液相比，HTK液能有效降低行CVR的RHD患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性較高。

綜上所述，與含血St.Thomas液相比，將HTK液用于RHD患者CVR中可有效提高其臨床療效，減輕心肌損傷，促進(jìn)心功能恢復(fù)，縮短體外循環(huán)時(shí)間，且術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低。但需要注意的是，HTK液是一次性大灌注，可能會(huì)造成血液過(guò)度稀釋，故應(yīng)該強(qiáng)調(diào)術(shù)后鈣離子監(jiān)測(cè)并適當(dāng)補(bǔ)鈣。

作者貢獻(xiàn)：趙雪屏進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫論文，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；張軍、岳惠忠進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，結(jié)果分析與解釋；高文燕進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；岳惠忠進(jìn)行論文的修訂；趙雪屏、張軍負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。