葉酸給藥劑量與H型高血壓患者同型半胱氨酸改善效果的相關(guān)性分析

黎國德 許慶波 韓克棟 閆文荷 黃朝沛

高血壓已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)十分常見的慢性病之一，我國原發(fā)性高血壓患者數(shù)量超過1.5 億且發(fā)病率仍然處于進(jìn)一步上升態(tài)勢［1］。在原發(fā)性高血壓患者中75%為H 型高血壓，即：合并有高同型半胱氨酸血癥的原發(fā)性高血壓［2］。目前研究明確指出，高同型半胱氨酸血癥為動脈粥樣硬化、腦卒中的獨立風(fēng)險因素之一［3］。H 型高血壓的發(fā)生與葉酸缺乏導(dǎo)致的細(xì)胞甲基化反應(yīng)抑制、同型半胱氨酸異常堆積有關(guān)，故通過外源性途徑補充葉酸有助于調(diào)節(jié)H型高血患者同型半胱氨酸水平，但葉酸給藥劑量與同型半胱氨酸改善效果是否有關(guān)卻缺少臨床研究證實，故本次研究選取我院2018 年1 月-2020 年1 月收治的120 例H 型高血壓患者為研究對象，對葉酸給藥劑量與其同型半胱氨酸改善效果的相關(guān)性展開探討，內(nèi)容如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國高血壓防治指南2010》［4］中H 型高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：同型半胱氨酸≥10 μmol/L 者；（2）無本次研究所用治療藥物禁忌者；（3）簽署《知情同意書》。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性高血壓者；（2）合并多器官功能衰竭者；（3）終末期惡性腫瘤者；（4）不具備24 個月隨訪條件者；（5）正在參加其他臨床試驗者。

在獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會審批后選取我院2018 年1 月-2020 年1 月收治的120 例H 型高血壓患者為研究對象，其中男68 例、女52 例；年齡：40 歲-74 歲，平均年齡（58.20±7.35）歲；病程時間：1 年-10 年，平均病程時間（6.25±0.35）年；體質(zhì)量指數(shù)：22.8 kg/m2-28.7 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)（26.10±1.02）kg/m2。利用隨機數(shù)字表法分為對照組、小劑量葉酸組、大劑量葉酸組，每組各40 例。

1.2 方法三組均接受為期6 個月的用藥治療。對照組采取常規(guī)治療，包括食療、口服降壓藥物治療。小劑量葉酸組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用葉酸（江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20044917）0.8 mg/d 治療。大劑量葉酸組在常規(guī)基礎(chǔ)上加用葉酸5 mg/d 治療。

1.3 觀察指標(biāo)選取收縮壓、舒張壓、同型半胱氨酸、頸動脈內(nèi)膜中層厚度、腦卒中發(fā)生率為觀察指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，符合正態(tài)分布的計量資料采用（）表示，三組間以F檢驗，組間以LSD?t檢驗，組內(nèi)以配對t檢驗，計數(shù)資料采用率（%）表示，以χ2檢驗，P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 三組H 型高血壓患者一般資料比較見表1。

表1 三組H 型高血壓患者一般資料比較

2.2 三組血壓、同型半胱氨酸、頸動脈內(nèi)膜中層厚度比較見表2、表3。

表2 三組血壓比較（±s，mmHg）

表2 三組血壓比較（±s，mmHg）

注：與對照組相比較，*P<0.05。

組別對照組小劑量葉酸組大劑量葉酸組n 收縮壓舒張壓40 40 40治療前160.25±12.25 160.20±12.30 160.30±12.20治療后132.50±5.50 127.00±5.00*125.75±5.35*治療前108.85±7.35 108.60±7.20 108.72±7.41治療后82.33±5.37 76.40±5.25*76.11±5.29*

表3 三組同型半胱氨酸、頸動脈內(nèi)膜中層厚度比較（±s，mmHg）

表3 三組同型半胱氨酸、頸動脈內(nèi)膜中層厚度比較（±s，mmHg）

注：與對照組相比較，*P<0.05。

組別對照組小劑量葉酸組大劑量葉酸組n 40 40 40同型半胱氨酸（μmol/L）治療前20.55±3.25 20.52±3.28 20.57±3.21治療后15.74±1.06 8.78±1.02*8.59±1.11*頸動脈內(nèi)膜中層厚度治療前1.41±0.11 1.42±0.12 1.40±0.10治療后1.47±0.13 1.01±0.11*0.98±0.12*

2.3 三組腦卒中發(fā)生率比較見表4。

表4 三組腦卒中發(fā)生率比較［n（%）］

2.4 三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較見表5。

表5 三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較［n（%）］

2.5 葉酸給藥劑量與H 型高血壓患者同型半胱氨酸改善效果的相關(guān)性Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果提示：葉酸給藥劑量與H 型高血壓患者同型半胱氨酸改善效果無相關(guān)性（r=0.12，P=0.433）。

3 討 論

國外研究［5，6］總結(jié)H 型高血壓的發(fā)病機制如下包括以下幾點：（1）同型半胱氨酸在代謝過程中形成的硫化氫將會激活位于血管內(nèi)皮平滑肌細(xì)胞表面的腺嘌呤核苷三磷酸敏感性鉀通道通路，源源不斷釋放的腺嘌呤核苷三磷酸舒張血管，而當(dāng)高同型半胱氨酸血癥發(fā)生后將會抑制該信號通路活性，腺嘌呤核苷三磷酸含量以及血管舒張功能下降，使得動脈血管壁承受的壓力隨之提高。同時硫化氫還能夠與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶結(jié)構(gòu)中的鋅離子發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性，一旦硫化氫含量降低，其所發(fā)揮的抑制效果下降，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性提升之下形成大量的血管緊張素，導(dǎo)致血壓大幅提高。（2）同型半胱氨酸自身能夠誘導(dǎo)血管緊張素Ⅱ受體Ⅰ型相關(guān)的基質(zhì)金屬蛋白酶大量釋放，而后者則是血管重塑的依賴物質(zhì)，由此誘發(fā)高血壓。此外，同型半胱氨酸還可以促進(jìn)鈣離子內(nèi)流，大量的鈣離子進(jìn)入血管內(nèi)皮細(xì)胞后干擾其生理功能的正常運轉(zhuǎn)，導(dǎo)致血管壁彈性降低，血管阻力提高。（3）同型半胱氨酸促進(jìn)腎臟血管重構(gòu)，在血管重構(gòu)過程中腎臟微結(jié)構(gòu)以及功能異常改變，鈉離子的重吸收效率下降，水鈉潴留下誘發(fā)高血壓。因此，《中國卒中一級預(yù)防指南2010》［7］明確指出，要想預(yù)防腦卒中的發(fā)生，H 型高血壓不僅需要將血壓控制在正常范圍，還需要降低同型半胱氨酸水平，以消除高危因素帶來的潛在風(fēng)險。然而，柳楨等［8］指出，日常生活中雖然含有葉酸的食物種類多樣，如新鮮果蔬、動物肝臟、蛋類等，但由于含量以及機體利用效率較低，故普遍存在著葉酸攝入不足的情形，此點也是高血壓人群降壓效果不佳的重要原因之一。

H 型高血壓患者外源性補充葉酸已經(jīng)成為臨床治療的重要內(nèi)容，薈萃分析［9］結(jié)果表明，葉酸與降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用腦卒中發(fā)生率（相對危險度=0.35、95%CI：0.24-0.51）、收縮壓（加權(quán)均數(shù)差=-6.42、95%CI：-7.79-5.05）、頸動脈內(nèi)膜中層厚度（加權(quán)均數(shù)差=-0.12、95%CI：-0.18-0.06）均顯著低于單獨使用降壓藥物。本次研究中兩組加用葉酸治療的H 型高血壓患者治療后收縮壓、舒張壓、同型半胱氨酸、頸動脈內(nèi)膜中層厚度均較治療前顯著下降，并且各指標(biāo)數(shù)值均低于同期未使用葉酸的對照組，隨訪24個月，三組腦卒中發(fā)生率分別為15.00%、5.00%、2.50%，小劑量葉酸組、大劑量葉酸數(shù)值明顯低于對照組，但二者之間數(shù)值相近，表明加用葉酸更有助于控制血壓、下調(diào)同型半胱氨酸水平、縮小頸動脈內(nèi)膜中層厚度，降低腦卒中發(fā)生率，所得結(jié)果與薈萃分析結(jié)果相吻合。進(jìn)一步研究提示，小劑量葉酸組與大劑量葉酸組在收縮壓、舒張壓、同型半胱氨酸、頸動脈內(nèi)膜中層厚度比較上并無明顯統(tǒng)計學(xué)差異性，提示葉酸給藥劑量與血壓、同型半胱氨酸、頸動脈內(nèi)膜中層厚度改善效果之間并不存在線性相關(guān)。Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果提示：葉酸給藥劑量與H 型高血壓患者同型半胱氨酸改善效果無相關(guān)性（r=0.12，P>0.05），亦證實此點，推測原因可能與H型高血壓患者細(xì)胞甲基化反應(yīng)速率恒定，補充大劑量的葉酸并不會從本質(zhì)上提升其反應(yīng)速度。在不良反應(yīng)發(fā)生率比較上，三組數(shù)值相接近，提示葉酸的使用并不會大幅增加不良反應(yīng)發(fā)生率，具備較高的安全性。外源性葉酸補充后能夠維持H 型高血壓患者正常的細(xì)胞甲基化反應(yīng)，提高同型半胱氨酸的降解效率［10］。而葉酸之所以能夠起到調(diào)節(jié)血壓的作用，則可能與下調(diào)同型半胱氨酸水平、改善血管內(nèi)皮功能、促進(jìn)血管舒張，降低血管阻力有關(guān)，但此方面的具體作用機制仍然有待于進(jìn)一步明確。

綜上所述，小劑量葉酸與大劑量葉酸均有助于改善H型高血壓患者同型半胱氨酸水平，降低腦卒中風(fēng)險且二者療效相當(dāng)，給藥劑量高低與同型半胱氨酸改善效果無明顯相關(guān)性。