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    博納吐單抗治療急性淋巴細(xì)胞白血病的研究進(jìn)展

    2021-07-06 07:25:44鄔芝雅谷帥凡學(xué)婷綜述馮繼鋒審校
    中國腫瘤臨床 2021年11期
    關(guān)鍵詞:臨床試驗難治性單抗

    鄔芝雅 谷帥 凡學(xué)婷 綜述 馮繼鋒 審校

    急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leuk emia,ALL)是發(fā)生在骨髓造血系統(tǒng)的惡性腫瘤,最常發(fā)生于兒童,成人發(fā)病率相對較低。近年來,新診斷的ALL完全緩解率達(dá)85%~90%,長期生存率在30%~50%之間[1-2]。而復(fù)發(fā)難治性ALL預(yù)后仍然不佳,5年生存率約為10%,總生存期(overall survival,OS)為2~6個月,其中單藥治療的完全緩解率僅在5%~12%[3-4]。不同人群中ALL的預(yù)后差距大,兒童預(yù)后良好,而復(fù)發(fā)難治性ALL預(yù)后不良,新的藥物急待探尋。多項臨床試驗結(jié)果顯示blinatumomab(也稱為AMG103,MT103,MEDI-538)在復(fù)發(fā)難治性急性B淋巴細(xì)胞白血?。˙ cell acute lymphoblastic leukemia,B-ALL)中有較好的療效,且耐受性良好,目前已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)難治性和微小殘留?。╩inimal residual disease,MRD)陽性的B-ALL治療[5]。本文主要圍繞博納吐單抗的臨床試驗、不良反應(yīng)等方面的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    博納吐單抗是同時結(jié)合了CD19和CD3的雙特異性抗體,相對分子質(zhì)量為55 kD。近年來關(guān)于blinatumomab治療復(fù)發(fā)難治性B-ALL的臨床研究及療效總結(jié),見表1。blinatumomab治療初治B-ALL的臨床研究及療效總結(jié),見表2。

    表1 blinatumomab治療復(fù)發(fā)難治性ALL的臨床研究

    表2 blinatumomab用于初治ALL的臨床研究

    1 Blinatumomab治療復(fù)發(fā)難治性ALL

    1.1 Ph陰性復(fù)發(fā)難治性ALL

    1.1.1 單藥 TOPP等[6]公布的一項早期Ⅱ期blin atumomab治療成人費城染色體(Philadelphia chr omosome,Ph)陰性復(fù)發(fā)難治性ALL的研究結(jié)果顯示,36例患者治療2個周期后,25例(69%)患者獲得完全緩解(complete response,CR)或部分血液學(xué)緩解(CR with partial hematologic recovery,CRh),其中22例(88%)患者M(jìn)RD陰性。無復(fù)發(fā)生存期(relapse-free survival,RFS)為6.7個月,OS為9.8個月,6例患者產(chǎn)生3級及以上中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性,2例患者產(chǎn)生4級細(xì)胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome,CRS)。該試驗初步驗證了blinatumomab在ALL中的安全性及有效性。另一項大型多中心Ⅱ期試驗(MT103-211)[7]共招募189例Ph陰性復(fù)發(fā)難治性ALL患者。治療2個周期后,有43%患者達(dá)到CR/CRh(33% CR,10% CRh)。中位隨訪8.9個月時,中位RFS(median RFS,mRFS)為5.9個月,中位OS(median OS,mOS)為6.1個月。在獲得CR/CRh的81例患者中,其中32例進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation,ASCT)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性不良反應(yīng)的發(fā)生率為12%,CRS的發(fā)生率為2%。與傳統(tǒng)挽救性化療5.4%的長期生存率相比,blinatumo可以達(dá)到12.4%。此項試驗于2014年推動美國FDA加速批準(zhǔn)blinatumomab用于Ph陰性的復(fù)發(fā)難治性B-ALL的治療。

    由于blinatumomab展現(xiàn)出較傳統(tǒng)化療的優(yōu)越性,Kantarjian等[8]開展了一項多機(jī)構(gòu)、開放性Ⅲ期臨床試驗證實blinatumomab比常規(guī)化療更有效。該試驗將患者以2∶1比例隨機(jī)分成試驗組和化療組,267例患者采用blinatumomab方案治療,109例患者接受常規(guī)二線化療。blinatumomab組的中mOS更長(7.7個月vs. 4.0個月,P=0.01),生存率更高(34% vs. 16%,P<0.001),3級及以上中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生率分別為9.4%和8.3%,3級CRS發(fā)生率分別為4.9%和0。該結(jié)果顯現(xiàn)出blinatumomab較化療療效更佳,不良反應(yīng)更低,2017年美國FDA由此正式批準(zhǔn)blinat umomab單藥用于復(fù)發(fā)難治性B-ALL的治療。

    1.1.2 聯(lián)合用藥 前期多項研究證明blinatumomab單藥治療ALL的安全性與有效性。近年來,如酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)、CD20單克隆抗體、CD22單克隆抗體、嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法等新治療方式的出現(xiàn),為ALL多藥、多治療形式聯(lián)合開辟了新的道路,有學(xué)者嘗試blinatumomab聯(lián)合細(xì)胞毒藥物或其他靶向藥物治療復(fù)發(fā)難治性ALL可取得更大效益。奧英妥珠單抗是一種抗體藥物偶聯(lián)物(antibody-drug conjugate,ADC),相比于傳統(tǒng)化療,奧英妥珠單抗聯(lián)合化療可以有效提高ALL的緩解率。但長期應(yīng)用奧英妥珠單抗有致靜脈閉塞性病的風(fēng)險。Sasaki等[9]報道的一項mini-hyper-CVD(小劑量CVAD方案,不包括阿霉素)+奧英妥珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合blinatumomab治療復(fù)發(fā)難治性Ph陰性ALL的研究中,聯(lián)合blinatumomab可通過減少或分次間隔使用奧英妥珠單抗來降低靜脈閉塞性病的發(fā)生率(15% vs. 5%)同時提高患者生存率,2年CR為52%, OS 為39%。從該試驗長期隨訪數(shù)據(jù)來看,3年完全緩解/完全緩解伴不完全血液學(xué)恢復(fù)(complete response with incomplete hematologicrecovery,CRi)為92%,總生存率(overall survival,OS)為42%[10],不管短期還是長期均取得較好的生存數(shù)據(jù)。

    1.2 Ph陽性復(fù)發(fā)難治性ALL

    1.2.1 單藥 Ph陽性提示預(yù)后不良,與Ph陰性的患者相比,Ph陽性患者的無事件生存期(event-free survival,EFS)和OS顯著降低[11]。Rambaldi等[12]一項Ⅱ期多中心研究評估了blinatumomab治療Ph陽性的復(fù)發(fā)難治性 ALL的有效性,納入45例既往接受過TKI治療失敗患者,36%患者達(dá)到CR或CRh,其中88%患者M(jìn)RD陰性,mRFS為6.7個月,mOS為7.1個月,該試驗的結(jié)果推動了美國FDA在2017年7月批準(zhǔn)blinatumomab用于復(fù)發(fā)難治性Ph陽性ALL的治療。

    1.2.2 聯(lián)合用藥 TKI的作用機(jī)制與BCR-ABL1突變有關(guān),而blinatumomab作為CD3和CD19的雙特異性抗體,其作用機(jī)制與TKI不同。TKI在復(fù)發(fā)難治性Ph陽性ALL中具有較好的療效,將TKI聯(lián)合blinatumomab或可改變復(fù)發(fā)難治性Ph陽性ALL的治療方式。Ph陽性的ALL治療目標(biāo)不僅是達(dá)到完全緩解,而是達(dá)到分子生物學(xué)緩解。基于此Assi等[13]一項blinatumomab主要聯(lián)合普納替尼治療復(fù)發(fā)難治性Ph陽性ALL的試驗證明了其有效性及安全性,該方案分子生物學(xué)緩解率可達(dá)75%。King等[11]一項研究進(jìn)一步證實blinatumomab聯(lián)合TKI是Ph陽性ALL患者達(dá)到或維持分子生物學(xué)緩解的一種安全有效的鞏固治療方案。未來比較blinatumomab聯(lián)合TKI方案與blinatumomab聯(lián)合常規(guī)化療方案在治療Ph陽性的ALL中的優(yōu)劣,仍需要進(jìn)一步臨床試驗的驗證。

    2 Blinatumomab治療初治ALL

    2.1 誘導(dǎo)治療

    鑒于blinatumomab在治療復(fù)發(fā)難治性ALL方面顯示出的優(yōu)勢,有研究嘗試將blinatumomab用于治療初治ALL。為進(jìn)一步改善初治ALL年輕患者的預(yù)后,將HyperCVAD序貫聯(lián)合blinatumomab,即Hyper-CVAD方案治療4個周期后blinatumomab誘導(dǎo)治療4個周期,并采用POMP方案維持12個周期(3個周期POMP后1個周期blinatumomab循環(huán)交替進(jìn)行)。該試驗允許具有早期高復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者化療2個周期后提前使用blinatumomab。納入的27例患者中,完全緩解率和MRD清除率分別為100%和96%,1年后RFS和OS分別為76%和89%[14]。據(jù)SWOGS1318試驗[15]公布的結(jié)果來看,初治老年ALL患者采用blinatumomab聯(lián)合POMP方案,1個周期后CR/CRi可達(dá)到66%,92%患者可以消除MRD。據(jù)意大利GIMEMA小組[16]報道達(dá)沙替尼(誘導(dǎo))分別聯(lián)合0、2、4個周期blinatumomab(維持)治療新診斷的成人Ph陽性的B-ALL(NCT02744768),緩解率分別為29%、60%和80%,納入63例患者中CR高達(dá)98%,1年內(nèi)無病生存率(disease-free survival rate,DFS)為88%,OS為95%。

    2.2 MRD清除

    2.2.1 單藥 MRD陽性是預(yù)測疾病復(fù)發(fā)的重要標(biāo)志。經(jīng)過誘導(dǎo)鞏固治療達(dá)到CR的成人ALL患者中,有30%~50%患者仍有MRD陽性。MRD無法通過傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)檢測出病灶,僅能依靠更敏感的檢測技術(shù)如流式細(xì)胞學(xué)、PCR檢查等。早期的幾項臨床試驗表明blinatumomab有致中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性以及CRS等不良反應(yīng)的可能,而上述不良反應(yīng)或與高腫瘤負(fù)荷相關(guān)。將blinatumomab用于MRD陽性患者或可減少不良反應(yīng)的發(fā)生?,F(xiàn)已有幾項臨床試驗評估blinatumomab在MRD陽性ALL中的療效。Topp等[17]公布的數(shù)據(jù)中,無論Ph陽性或陰性,使用1個周期blinatumomab后,80%患者可取得MRD緩解,1年RFS為78%。3級及以上中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生率為19%,CRS發(fā)生率為0,這與之前blinatumomab在低腫瘤負(fù)荷疾病中不良反應(yīng)發(fā)生率低的假設(shè)相一致。G?kbuget等[18]報道一項blinatumomsb治療MRD陽性ALL的臨床試驗,入篩條件為達(dá)到CR且MRD陽性(≥0.1%),blinatumomab靜脈輸注15 μg/d,連續(xù)治療4周,暫停2周。blinatumomab治療1個周期后,78%患者達(dá)到MRD陰性。與MRD陽性相比,治療1個周期后MRD陰性患者具有更長的RFS(23.6個月vs. 5.7個月,P=0.002)和OS(38.9個月vs. 12.5個月,P=0.002)。此項試驗加速美國FDA批準(zhǔn)blin atumomab用于MRD陽性的B-ALL治療。然而上述臨床研究均屬于小樣本量研究,更具規(guī)模性及權(quán)威性的臨床試驗亟需開展。

    2.2.2 聯(lián)合用藥 目前,關(guān)于blinatumomab是否有必要聯(lián)合TKI治療MRD陽性ALL尚無明確定論。King等[11]將blinatumomab聯(lián)合TKI作為鞏固治療方案,以期減少傳統(tǒng)化療聯(lián)合TKI的不良反應(yīng)。納入11例Ph陽性的B-ALL患者接受TKI聯(lián)合blinatumomab鞏固治療方案,治療1個周期后,9例MRD陽性的患者中有8個(89%)轉(zhuǎn)為陰性,2例MRD陰性的患者仍然保持分子生物學(xué)緩解,且未觀察到3級以上不良事件,這項研究表明blinatumo mab聯(lián)合TKI是達(dá)到或者維持分子生物學(xué)緩解的一種安全有效的鞏固治療。

    3 主要不良反應(yīng)

    Przepiorka等[19]報道在療程中或治療結(jié)束30天以內(nèi),最常發(fā)生(發(fā)生率>10%)的用藥相關(guān)不良事件(treatment emergent adverse event,TEAE)有發(fā)熱(62%)、頭痛(32%)、水腫(32%)、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少(25%)、惡心(25%)、低鉀血癥(23%)、皮疹(21%)、便秘(20%)、震顫(20%)和腹瀉(20%)等。有報道blinatumomab可導(dǎo)致短暫但穩(wěn)定地促炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生,或可觸發(fā)吞噬淋巴細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥/細(xì)胞因子釋放綜合征(hemophagocytic lymphohistiocyt osis/macrophage activation syndrome,HLH/MAS)[20]。So等[21]報道的小型研究中,感染的發(fā)生率有70%,最常見的分別為下呼吸道、胃腸道、菌血癥。另有關(guān)于blinatumomab引起H1N1流感病毒相關(guān)的非典型肺炎的報道[18]??偟膩碚f,不良反應(yīng)是可控而短暫的,盡管可以發(fā)生可逆的中樞神經(jīng)系統(tǒng)事件和CRS,blinatumomab仍具有良好的安全性。

    4 結(jié)語與展望

    隨著免疫治療日益成為腫瘤治療的熱點。TKI、利妥昔單抗、奧英妥珠單抗、博納吐單抗何CART等新治療相繼出現(xiàn),近年來ALL的治療取得了突破性進(jìn)展,然而挑戰(zhàn)依然存在。blinatumomab在治療無論Ph陽性還是陰性的復(fù)發(fā)難治性ALL、MRD陽性ALL中均取得較好的療效,且耐受性良好。獲得完全緩解且MRD陽性的患者應(yīng)用blinatumomab后,80%可達(dá)到MRD水平緩解。

    blinatumomab用于初治ALL仍然存在諸多問題亟需解決,目前關(guān)于探尋blinatumomab+TKI+奧英妥珠單抗的最佳聯(lián)合劑量及用藥方式的臨床研究正在開展中。據(jù)Badar等[22]報道的除臨床試驗以外,從真實世界中應(yīng)用blinstumomab的研究結(jié)果來看,其療效性、安全性與臨床研究中的結(jié)果大致相當(dāng),未來亟需更多的臨床使用數(shù)據(jù)評價blinatumomab的療效。blinatumomab同樣也面臨著耐藥的問題,具體的機(jī)制仍未明確,有研究指出或與靶抗原缺失有關(guān)[23],也有研究表明可能與CD19基因可變剪接,形成無免疫活性的CD19有關(guān)[24],blinatumomab聯(lián)合免疫檢查點抑制劑或許能減少耐藥的發(fā)生。目前,相關(guān)的臨床試驗也正在進(jìn)行中,如NCT02879695、NCT03160079、NCT-03512405和NCT03605589等。

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