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    炎性指標(biāo)對(duì)非小細(xì)胞肺癌PD-1抗體療效預(yù)測(cè)及預(yù)后評(píng)估的初步探討*

    2021-07-06 07:25:30魏熙胤張翠翠臧鳳琳陳鵬
    中國(guó)腫瘤臨床 2021年11期
    關(guān)鍵詞:博利免疫治療單抗

    魏熙胤 張翠翠 臧鳳琳 陳鵬

    原發(fā)性肺癌依據(jù)其生物學(xué)行為分為小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(nonsmall cell lung cancer, NSCLC),其中NSCLC約占所有肺癌患者的85%,且約半數(shù)以上的NSCLC患者在確診時(shí)已處于局部進(jìn)展期或晚期,喪失了根治性手術(shù)的機(jī)會(huì),5年生存率較低[1]。近年來(lái),免疫檢查點(diǎn)抑制劑已成為晚期NSCLC重要的治療藥物,主要機(jī)理是通過抑制免疫檢查點(diǎn),重新激活患者自身的免疫細(xì)胞和免疫功能,進(jìn)而起到抗腫瘤的作用。帕博利珠單抗作為PD-1抑制劑,在晚期NSCLC治療中已取得了較好的效果,該藥聯(lián)合化療已被批準(zhǔn)用于晚期NSCLC的一線治療[2-3],并且其一線適應(yīng)證已由PD-L1表達(dá)>50%擴(kuò)展到PD-L1表達(dá)≥1%的人群[4-5]。在臨床實(shí)踐中,也觀察到晚期NSCLC患者整體均能夠從帕博利珠單抗聯(lián)合化療中獲益,且不同PD-L1表達(dá)水平的患者獲益程度相近,提示PD-L1表達(dá)水平可能無(wú)法全面或準(zhǔn)確預(yù)測(cè)NSCLC的免疫治療效果,有待發(fā)現(xiàn)其他更為有效的分子生物學(xué)標(biāo)志物。

    炎性指標(biāo)是指包括粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(ne utrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)、單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(monocyte-to-lymphocyte ratio, MLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio, PLR)及全身免疫炎癥指數(shù)(systemic immune inflammation index,SII)(粒細(xì)胞×血小板/淋巴細(xì)胞)在內(nèi)的一系列衡量外周血不同細(xì)胞成分動(dòng)態(tài)平衡的細(xì)胞學(xué)指標(biāo),能夠反映機(jī)體的炎性反應(yīng)和免疫功能,已被證實(shí)與喉癌、結(jié)直腸癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等多種惡性腫瘤預(yù)后密切關(guān)系[6-8]。在原發(fā)性肺癌中,Xiong等[9]報(bào)道在SCLC治療開始后6周,NLR能夠預(yù)測(cè)患者PD-1/PD-L1二線或末線治療效果,且NLR≥3的NSCLC患者接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療需警惕出現(xiàn)超進(jìn)展[10]。基于上述研究,本研究進(jìn)一步探討包括SII在內(nèi)的炎性指標(biāo)對(duì)晚期NSCLC患者PD-1抗體治療的療效預(yù)測(cè)及預(yù)后價(jià)值,以期從常規(guī)血液學(xué)檢測(cè)指標(biāo)中篩選出免疫治療可能更為獲益的人群,為NSCLC的個(gè)體治療和精準(zhǔn)治療提供有意義的生物標(biāo)志物。

    1 材料與方法

    1.1 病例資料

    回顧性分析2018年1月至2020年10月在天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院接受帕博利珠單抗治療的64例Ⅲb~Ⅳ期NSCLC患者(男性53例,女性11例)的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):1)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為原發(fā)性NSCLC;2)根據(jù)第8版肺癌TNM分期為Ⅲb~Ⅳ期;3)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組制定的體能狀態(tài)評(píng)分(ECOG評(píng)分)為0~2分;4)接受帕博利珠單抗單藥或帕博利珠單抗聯(lián)合化療;5)具有完整的臨床、血液學(xué)結(jié)果和隨訪記錄。排除標(biāo)準(zhǔn):1)具有其他惡性腫瘤和慢性炎性疾病的病史;2)接受免疫治療前2周內(nèi)有急性感染或炎癥的臨床證據(jù);3)臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查資料不完整者。本研究通過天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有患者均簽署知情同意書。

    1.2 方法

    1.2.1 數(shù)據(jù)采集 采用天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集患者的臨床病理特征,包括年齡、性別、病理類型、TNM分期、吸煙史、家族史、治療史、治療方式(單藥或聯(lián)合治療)及無(wú)進(jìn)展生存期(progressionfree survival,PFS)等。收集患者接受免疫治療前1周內(nèi)、取得最佳療效時(shí)及病情進(jìn)展時(shí)的血液學(xué)指標(biāo)。其中,最佳療效時(shí)為影像學(xué)檢查顯示患者腫瘤最小時(shí),若腫瘤大小無(wú)變化則選擇腫瘤標(biāo)志物最低時(shí);血液學(xué)指標(biāo)包括中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù),以及血清中炎癥相關(guān)因子γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transferase, γ-GGT)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)、纖維蛋白原(fibrin ogen,F(xiàn)bg)和D-二聚體(D-dimer),并計(jì)算NLR、MLR、PLR和SII。

    1.2.2 隨訪 根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)進(jìn)行評(píng)價(jià),治療效果包括完全緩解(complete remission,CR)、部分緩解(portion remission,PR)和疾病穩(wěn)定(stable disease,SD);若患者在接受免疫治療后第一次評(píng)估時(shí)即出現(xiàn)疾病進(jìn)展(progressive disease,PD),則最佳療效時(shí)的血液學(xué)數(shù)據(jù)為缺失。PFS為從診斷時(shí)間(一線治療)或開始接受帕博利珠單抗治療時(shí)間(二線及以上治療)至疾病進(jìn)展時(shí)間或死亡時(shí)間。最終隨訪時(shí)間為2020年12月22日。截止到最終隨訪時(shí)間患者仍未出現(xiàn)疾病進(jìn)展,則將最終隨訪時(shí)間作為截點(diǎn)。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。通過受試者工作曲線特征曲線(receiver operating characteristic curve, ROC)計(jì)算SII等炎癥相關(guān)指標(biāo)的最佳臨界值。獲得曲線坐標(biāo)數(shù)據(jù)表,計(jì)算約登指數(shù)(靈敏度+特異度?1),約登指數(shù)的最大值即為最佳臨界值。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析,Log-rank法比較生存曲線之間的差異。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析影響SCLC患者預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因素。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 炎性相關(guān)指標(biāo)的最佳臨界值

    收集并計(jì)算經(jīng)帕博利珠單抗治療的NSCLC患者的SII、NLR、PLR、MLR、γ-GGT、LDH、Fbg、D-dimer,依據(jù)患者生存狀態(tài),分別繪制ROC曲線,通過約登指數(shù)(Youden index)確定上述指標(biāo)的最佳臨界值分別為822.39、4.20、269.85、0.58、55.00和255.00 U/L,3.94 g/L和1 513.19 ng/mL。SII、NLR、PLR、MLR、γ-GGT、LDH、Fbg、D-dimer的ROC曲線下面積(area under curve,AUC)分別為0.559、0.589、0.522、0.575、0.764、0.677、0.554和0.612(圖1)。根據(jù)ROC曲線獲得曲線坐標(biāo)數(shù)據(jù)表,計(jì)算約登指數(shù)(靈敏度+特異度-1),約登指數(shù)的最大值即為最佳臨界值。

    圖1 炎性相關(guān)指標(biāo)最佳臨界值的ROC曲線

    2.2 外周血各炎性指標(biāo)與NSCLC患者PD-1近期療效的相關(guān)性

    NSCLC患者外周血中炎性指標(biāo)SII、NLR、γ-GGT、LDH、D-dimer和Fbg水平在帕博利珠單抗取得最佳療效時(shí)顯著降低,但隨著疾病的進(jìn)展再次上升,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05,表1)。

    表1 NSCLC患者PD-1治療前、最佳療效時(shí)及疾病進(jìn)展時(shí)的炎性指標(biāo)比較 (±s)

    表1 NSCLC患者PD-1治療前、最佳療效時(shí)及疾病進(jìn)展時(shí)的炎性指標(biāo)比較 (±s)

    *:P<0.05(單因素方差分析中組間比較)

    炎性提環(huán)治療前最佳療效時(shí)進(jìn)展時(shí)P SII1 055.96±973.83820.67±592.741 657.11±1 037.280.005*NLR4.21±3.703.75±2.917.18±7.240.001*PLR188.29±125.62175.11±66.95215.33±151.150.247 MLR0.50±0.400.45±0.210.57±0.340.219 γ-GGT(U/L)59.80±56.9246.37±34.5296.81±133.450.026*LDH(U/L)264.55±139.11242.75±90.89320.03±145.410.047*D-dimer(ng/mL)2 062.18±364.82988.41±239.672 576.58±545.550.024*Fbg(g/L)3.91±1.083.39±0.984.12±1.260.017*

    2.3 炎性指標(biāo)與NSCLC患者PFS的相關(guān)性

    應(yīng)用Kaplan-Meier分析上述炎性指標(biāo)及臨床病理參數(shù)與Ⅲb-Ⅳ期NSCLC患者預(yù)后的相關(guān)性,其中各炎性指標(biāo)比較的分組標(biāo)準(zhǔn)為其最佳臨界值。單因素分析顯示:PLR、SII、LDH、Fbg及D-dimer是影響接受帕博利珠單抗治療的NSCLC患者PFS的重要預(yù)后因素(P<0.05);而性別、年齡、吸煙史、病理類型、家族史、臨床分期、治療線數(shù)、治療方式等與PFS無(wú)顯著相關(guān)性(表2,圖2)。多因素分析結(jié)果顯示:基線LDH是PFS的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素(P=0.016,表3)。

    表2 64例經(jīng)PD-1治療的晚期NSCLC患者PFS的單因素分析

    表2 64例經(jīng)PD-1治療的晚期NSCLC患者PFS的單因素分析 (續(xù)表2)

    表3 64例經(jīng)PD-1治療的晚期NSCLC患者PFS的Cox多因素回歸分析

    圖2 各炎性指標(biāo)對(duì)經(jīng)PD-1治療Ⅲb~Ⅳ期NSCLC患者PFS的影響

    3 討論

    依據(jù)組織來(lái)源,炎性標(biāo)志物主要分為兩類:一類來(lái)源于C-反應(yīng)蛋白和白蛋白;另一類來(lái)源于白細(xì)胞,包括SII、MLR、NLR和PLR等指標(biāo),后者可用來(lái)輔助評(píng)估多種惡性腫瘤的快速進(jìn)展與預(yù)后[11-12],其中SII是基于外周血淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)衍生出的炎癥標(biāo)志物,可以反映機(jī)體免疫狀態(tài),已被證實(shí)與包括早期NSCLC在內(nèi)的多種惡性腫瘤的預(yù)后和臨床病理因素密切相關(guān)[13-15]。其分子機(jī)制包括:1)中性粒細(xì)胞能夠分泌細(xì)胞因子和趨化因子,如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子,促進(jìn)腫瘤血管生成及循環(huán)腫瘤細(xì)胞黏附,造成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[16];2)血小板可以與腫瘤細(xì)胞結(jié)合,進(jìn)而保護(hù)后者免受身體免疫系統(tǒng)的攻擊,促進(jìn)轉(zhuǎn)移灶的形成[17];3)淋巴細(xì)胞參與機(jī)體獲得性免疫,介導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答而抑制惡性細(xì)胞增殖,進(jìn)而減緩腫瘤進(jìn)展[18]。Fbg能增強(qiáng)血小板與腫瘤細(xì)胞的粘附,血小板又能釋放凝血酶,促進(jìn)Fbg的聚集。Fbg可以作為支架結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2,增強(qiáng)其增殖和血管生成作用[19-20]。D-dimer是纖維蛋白原的降解產(chǎn)物,在NSCLC中具有預(yù)后提示意義。有氧糖酵解是腫瘤細(xì)胞能量代謝的重要特征,LDH 是糖酵解途徑中一種重要的酶類,催化丙酮酸生成乳酸。當(dāng)腫瘤細(xì)胞負(fù)荷增大、氧氣含量不足時(shí),腫瘤細(xì)胞通過缺氧誘導(dǎo)因子上調(diào)糖酵解,引起 LDH 水平升高,幫助細(xì)胞產(chǎn)生足夠的能量[21]。血 LDH 含量升高提示實(shí)體瘤組織缺氧和不良預(yù)后[22]。值得注意的是,SII是基于三種類型的循環(huán)免疫細(xì)胞的衍生結(jié)果,與其它全身性炎癥指標(biāo)(NLR、PLR、MLR)相比,更能反映機(jī)體炎癥和免疫狀態(tài)的信息,可能具有更為重要的臨床意義。

    免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為新型治療手段,與傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物不同,并非直接殺傷腫瘤細(xì)胞,而是以調(diào)節(jié)機(jī)體自身免疫功能為目的,通過改變免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的固有關(guān)系,改變腫瘤微環(huán)境,進(jìn)而激發(fā)免疫細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞的潛能,借助自身免疫細(xì)胞來(lái)殺傷腫瘤。包括淋巴細(xì)胞在內(nèi)的外周血細(xì)胞在機(jī)體免疫中起著非常重要的作用,可以推測(cè)由血細(xì)胞計(jì)數(shù)衍生出的炎性指標(biāo)與免疫治療療效存在一定的相關(guān)性。在原發(fā)性肺癌中,Mezquita等[23]觀察到LDH及NLR與晚期NSCLC患者免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療效果密切相關(guān);此外,NLR能夠預(yù)測(cè)SCLC患者PD-1/PD-L1二線或末線治療效果[9],MLR也是早期可手術(shù)的NSCLC患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。本研究結(jié)果同樣顯示,晚期NSCLC患者接受帕博利珠單抗治療后取得最佳療效時(shí)其炎性指標(biāo)(SII、NLR、GGT、LDH、Fbg、D-dimer)均較治療前明顯降低,而在疾病進(jìn)展時(shí)這些指標(biāo)再次升高。單因素分析結(jié)果顯示,基線PLR≤269.85、SII≤822.39、LDH≤255 U/L、GGT≤55 U/L、Fbg≤3.94 g/L、D-dimer≤1 513.19 ng/mL的患者PFS顯著延長(zhǎng)。多因素分析結(jié)果顯示,基線LDH是PFS的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素(P=0.016),與既往研究結(jié)果一致[25]。但NLR和MLR與PFS無(wú)顯著相關(guān)性,這與既往研究結(jié)果不一致[9,24],推測(cè)可能與本研究觀察的病例數(shù)較少存在偏倚有關(guān),此外也可能與本研究納入的患者均為接受免疫治療,與既往研究分析病例的治療方式不同有關(guān)。而其他臨床病理特征(如年齡、性別、病理類型等)與預(yù)后無(wú)顯著相關(guān)性,提示患者治療接受免疫治療前的炎性指標(biāo)不僅可以預(yù)測(cè)預(yù)后,而且有助于輔助篩選免疫治療的優(yōu)勢(shì)人群,動(dòng)態(tài)檢測(cè)相應(yīng)的炎性指標(biāo)可以監(jiān)測(cè)免疫治療療效。此外,由于上述炎性指標(biāo)均是在抗腫瘤治療過程中根據(jù)常規(guī)檢測(cè)的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)等計(jì)算,是一種經(jīng)濟(jì)、便捷、創(chuàng)傷小的方法,在臨床具有較大的應(yīng)用價(jià)值。

    需要關(guān)注的是,本研究仍存在局限性。首先,本研究是一項(xiàng)單中心回顧性臨床研究,僅納入64例患者,樣本量相對(duì)較少,組間的不平衡可能造成結(jié)果偏差;其次,納入的患者中接受聯(lián)合治療者聯(lián)合的化療方案不一,混雜因素多,在一定程度上可能會(huì)影響對(duì)患者預(yù)后的評(píng)估;最后,PD-L1等免疫相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)率較低,無(wú)法進(jìn)行分組分析。本研究結(jié)果需要通過大樣本、多中心、前瞻性的研究加以證實(shí),以期得到更為可靠的結(jié)論,并為免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療NSCLC提供更有價(jià)值的參考依據(jù)。

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