右美托咪定對術(shù)畢瑞芬太尼抑制拔管期間嗆咳反應(yīng)半數(shù)有效效應(yīng)室濃度的影響

張俊峰，池國睿，鐘岳

深圳市寶安區(qū)福永人民醫(yī)院麻醉科，廣東 深圳 518103

氣管插管術(shù)在蘇醒期常引發(fā)劇烈的氣道反射，尤其是術(shù)畢氣管拔管期間的嗆咳反應(yīng)，誘發(fā)患者術(shù)后出血，導(dǎo)致血液返流，誤吸，嚴(yán)重時可能產(chǎn)生窒息；對于合并高血壓、心臟病等高齡患者，嗆咳還可能引發(fā)血流動力學(xué)波動，誘發(fā)心血管疾病等并發(fā)癥[1-2]。因此，保證患者在術(shù)畢拔管期間呼吸平穩(wěn)無嗆咳十分關(guān)鍵。對于術(shù)畢蘇醒期常采用瑞芬太尼抑制拔管期間嗆咳反應(yīng)，但研究表明，瑞芬太尼作為一種短效阿片類藥物，在實現(xiàn)患者快速蘇醒上具有突出作用，但單獨(dú)靶控輸注不能完全抑制嗆咳反應(yīng)[3-4]。右美托咪定作為一種鎮(zhèn)靜藥物，由于其較好的腎上腺素親和性，較小用量的右美托咪定也能有效減少患者腎上腺素受體的激活度，從而對患者的腎上腺素分泌帶來良好的抑制效果，減輕患者在治療過程中產(chǎn)生血液指標(biāo)波動、血管壓力增大等應(yīng)激反應(yīng)[5-6]。本研究旨在探究右美托咪定對術(shù)畢瑞芬太尼抑制拔管期間嗆咳反應(yīng)半數(shù)有效效應(yīng)室濃度(EC50)的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取深圳市寶安區(qū)福永人民醫(yī)院2019年6月至2020年12月收治的60例擬在腹腔鏡下行卵巢囊腫剝除術(shù)的女性患者作為研究對象，年齡20～40歲，ASAⅠ～Ⅱ級，體質(zhì)量指數(shù)20～28 kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者經(jīng)判斷符合美國麻醉師協(xié)會(ASA)分級為Ⅰ～Ⅱ級；②無長期使用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物治療史及阿片類藥物成癮史；③對本研究藥物無過敏反應(yīng)；④無酒精濫用史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在困難氣道或慢性呼吸系統(tǒng)疾病史；②近期具有呼吸道感染；③患者存在嚴(yán)重精神病史，對治療依從性低；④患者存在較長時間的吸煙史或酗酒習(xí)慣；⑤具有嚴(yán)重的心肺功能障礙，肝、腎功能障礙者。按照隨機(jī)數(shù)表法分為右美托咪定(D)組和生理鹽水(C)組各30例。D組患者年齡21～55歲，平均(34.88±2.76)歲；體質(zhì)量57～78 kg，平均(69.36±5.20)kg；ASA分級：Ⅰ級20例，Ⅱ級10例。C組患者年齡20～51歲，平均(33.91±2.81)歲；體質(zhì)量55～79 kg，平均(65.78±5.31)kg；ASA分級：Ⅰ級18例，Ⅱ級12例。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 患者均未使用術(shù)前藥，入室后開放上肢靜脈通路，輸注乳酸林格氏液10 mL/(kg·h)。采用MP50多功能監(jiān)測系統(tǒng)常規(guī)監(jiān)測血壓(BP)、心率(HR)、心電圖(ECG)、脈氧飽和度(SpO2)、肌松監(jiān)測，采用美國柯惠BΙS麻醉深度監(jiān)測儀監(jiān)測麻醉深度(BΙS)，應(yīng)用阿吉TΙVA(德國)輸注泵Marsh藥代學(xué)模式靶控輸注丙泊酚(國藥準(zhǔn)字H20133248，廣東嘉博制藥有限公司20 mL：200 mg)，血漿靶濃度(效應(yīng)室濃度)3～5μg/mL，應(yīng)用阿TΙVA(德國)輸注泵以Minto藥代學(xué)泵注瑞芬太尼(國藥準(zhǔn)字H20030197，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，1 mg)，效應(yīng)室濃度6～8 ng/mL，患者BΙS值在45～60后靜脈注射順苯阿曲庫銨(進(jìn)口藥品注冊證號：H20181158，Aspen Pharma Trading Limited 5mL：10 mg)0.15 mg/kg。待至充分肌肉松弛時進(jìn)行氣管插管機(jī)械通氣。術(shù)中維持呼吸參數(shù)TV 8～10 mL/kg，Ι∶E為1∶2，F(xiàn) 12次/min。維持呼末二氧化碳(CO2)濃度為40～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。術(shù)中根據(jù)BΙS及患者心率血壓調(diào)整靶控丙泊酚和瑞芬太尼濃度，維持BΙS在45～60。D組在麻醉誘導(dǎo)前10 min靜脈輸注負(fù)荷量右美托咪定0.5μg/kg(以生理鹽水稀釋成4μg/mL，10 min完成)，術(shù)中給予維持劑量右美托咪定0.2μg/(kg·h)至手術(shù)結(jié)束前10 min。C組以同樣方式靜脈輸注生理鹽水。瑞芬太尼選用Minto藥代動力學(xué)參數(shù)。術(shù)中瑞芬太尼效應(yīng)室靶濃度3.0～6.0 ng/mL，術(shù)畢停止輸注丙泊酚，繼續(xù)泵注瑞芬太尼。圍術(shù)期必要時應(yīng)用血管活性藥物。所有拔管操作由一名經(jīng)驗豐富的麻醉醫(yī)師完成，另一名醫(yī)師記錄患者拔管期間各生命體征，有無嗆咳反應(yīng)。若患者手術(shù)時間延長、發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥、拔管期間發(fā)生喉痙攣、支氣管痙攣等退出本研究。術(shù)畢瑞芬太尼效應(yīng)室靶濃度按序貫法確定：瑞芬太尼效應(yīng)室靶濃度從3 ng/mL開始，若患者無嗆咳反應(yīng)，則下一例患者應(yīng)用低一級濃度，直至患者開始出現(xiàn)嗆咳反應(yīng)，并以上一例患者靶濃度作為初始靶濃度。各相鄰濃度比為1.2，待出現(xiàn)第8個嗆咳反應(yīng)陽性和陰性拐點(diǎn)結(jié)束本研究。

1.2.2 體動反應(yīng)記錄 當(dāng)患者BΙS為60～65時靶控輸注瑞芬太尼，靶控輸注采用雙通道靶控系統(tǒng)，直至達(dá)到預(yù)定效應(yīng)室靶控濃度時瑞芬太尼的效應(yīng)室濃度按序貫法確定，當(dāng)上一例患者出現(xiàn)體動反應(yīng)時下一例上調(diào)1個等級的濃度，未出現(xiàn)體動反應(yīng)時則下調(diào)1個等級濃度，記錄發(fā)生體動反應(yīng)的患者數(shù)量以及各瑞芬太尼的效應(yīng)室濃度的對數(shù)，該濃度下患者的合計數(shù)，抑制體動反應(yīng)的有效率和兩相鄰濃度對數(shù)的差值，并計算體動反應(yīng)的EC50及其95%的可信區(qū)間。

1.3 評價指標(biāo) (1)比較兩組患者睜眼時間、自主呼吸恢復(fù)時間以及拔管時間；(2)采用改良警覺與鎮(zhèn)靜評分(OAA/S)評分評分評價患者蘇醒期情況：改良OAA/S評分分為1～5分五個等級，分?jǐn)?shù)越低表示意識越清醒；嗆咳嚴(yán)重程度分級采用0～3分四級，其中無嗆咳反應(yīng)為0分，咳嗽1次為1分，＞1次但非持續(xù)性柯索為2分，持續(xù)并頭部抬起式劇烈咳嗽為3分。(3)比較兩組患者麻醉誘導(dǎo)前、拔管時、拔管后5 min以及出恢復(fù)室時的平均動脈壓(MAP)、HR、RR以及SpO2；(4)比較兩組患者體動反應(yīng)的EC50及其95%的可信區(qū)間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS24.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，瑞芬太尼體動反應(yīng)的EC50比較采用u檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.050 0，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的睜眼時間、自主呼吸恢復(fù)時間及拔管時間比較 D組患者的睜眼時間及拔管時間明顯長于C組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，但兩組患者的自主呼吸恢復(fù)時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者的睜眼時間、自主呼吸恢復(fù)時間及拔管時間比較(±s，min)

表1 兩組患者的睜眼時間、自主呼吸恢復(fù)時間及拔管時間比較(±s，min)

組別C組D組t值P值例數(shù)30 30睜眼時間6.41±1.53 9.53±3.29 4.709 0.001拔管時間7.54±1.15 9.98±2.23 5.326 0.001自主呼吸恢復(fù)時間7.25±1.87 6.67±1.88 1.198 0.235

2.2 兩組患者的嗆咳反應(yīng)情況比較 D組患者的嗆咳評分及改良OAA/S評分與C組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；D組嗆咳反應(yīng)發(fā)生率為26.67%，明顯低于C組的70.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的嗆咳反應(yīng)比較(±s，分)

表2 兩組患者的嗆咳反應(yīng)比較(±s，分)

組別D組C組t值P值例數(shù)30 30嗆咳嚴(yán)重程度1.38±0.05 2.33±0.16 31.040 0.001 OAA/S評分3.51±1.38 2.08±1.01 4.580 0.001

2.3兩組患者不同時間的生命體征比較 D組患者麻醉誘導(dǎo)前、拔管時、拔管后5 min的MAP、HR及SpO2與C組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；D組患者出恢復(fù)室時的MAP、HR水平明顯低于C組，拔管時的RR水平明顯低于C組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者不同時間的生命體征比較(±s)

表3 兩組患者不同時間的生命體征比較(±s)

指標(biāo)MAP(mmHg)HR(次/min)RR(次/min)SpO2(%)組別D組C組t值P值D組C組t值P值D組C組t值P值D組C組t值P值例數(shù)30 30 30 30 30 30 30 30麻醉誘導(dǎo)前100.38±3.15 101.33±3.16 1.166 0.248 75.08±9.25 75.13±10.26 0.019 0.984 16.32±2.11 16.31±1.12 0.022 0.981 98.28±1.15 98.23±0.16 0.168 0.866拔管時80.37±8.01 80.45±7.98 0.038 0.969 64.27±9.01 65.28±8.98 0.434 0.665 13.46±2.01 10.75±2.98 5.013 0.000 96.46±0.91 96.75±1.02 1.162 0.250拔管后5 min 87.23±10.44 86.20±11.52 0.362 0.718 68.34±10.14 67.35±10.12 0.378 0.706 15.71±2.44 15.81±1.72 0.183 0.855 97.20±1.64 97.31±1.52 0.269 0.788出恢復(fù)室時86.19±12.44 97.21±13.52 3.273 0.001 67.32±13.44 82.81±10.32 4.690 0.000 15.86±2.32 16.23±1.58 0.243 0.669 95.25±1.74 95.33±1.82 0.174 0.862

2.4 兩組患者的體動反應(yīng)EC50及其95%的可信區(qū)間情況 通過Dixon序貫公式計算，D組瑞芬太尼抑制拔管時體動反應(yīng)的EC50為1.7μg/L，95%可信區(qū)間為1.5～1.9μg/L，C組瑞芬太尼抑制拔管時體動反應(yīng)的EC50為2.5μg/L，95%可信區(qū)間為2.2～2.7μg/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

3討論

拔管時由于氣管導(dǎo)管刺激，使患者氣道產(chǎn)生高反應(yīng)，主要在于患者蘇醒期吞咽反射和咳嗽反射都逐漸恢復(fù)，拔管操作或吸痰易使患者出現(xiàn)劇烈嗆咳反應(yīng)，導(dǎo)致呼吸、循環(huán)系統(tǒng)出現(xiàn)劇烈波動，進(jìn)而引發(fā)胸內(nèi)壓、顱內(nèi)壓急劇升高，從而使心腦肺患者出現(xiàn)意外的風(fēng)險增加[7-8]。為了抑制拔管期的嗆咳反應(yīng)，臨床常采用超短效阿片類藥物瑞芬太尼藥物，以起到鎮(zhèn)定作用，分析其原因可能在于瑞芬太尼能夠抑制糖皮質(zhì)激素、去甲腎上腺分泌，減少對氣道刺激，同時有利于穩(wěn)定患者血流動力學(xué)[9-10]。但有研究指出，單純使用瑞芬太尼，雖然有利于減輕拔管期的心血管反應(yīng)，但不能降低嗆咳的發(fā)生風(fēng)險，主要在于瑞芬太尼需要在血漿血藥濃度達(dá)到一定程度，通過影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制嗆咳，但單次輸注瑞芬太尼很難達(dá)到一定程度的血藥濃度，當(dāng)設(shè)定瑞芬太尼的靶控輸注＞1 ng/mL時，又易抑制患者自主呼吸，因此瑞芬太尼對拔管時減少嗆咳作用不突出[11-12]。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，于拔管期應(yīng)用右美托咪定能夠一定程度上抑制嗆咳反應(yīng)，可有利于實現(xiàn)患者的平穩(wěn)蘇醒[13-14]。右美托咪定作為麻醉輔助藥，能夠有效的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛，且對呼吸幾乎無抑制作用。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)加用右美托咪定的患者自主呼吸時間與等量生理鹽水患者組無明顯差異，但其睜眼以及拔管時間明顯延長。研究結(jié)果與右美托咪定的鎮(zhèn)靜作用相關(guān)，右美托咪定可以通過激動外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腦干藍(lán)斑區(qū)α2受體，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和抗交感效應(yīng)，使患者睜眼時間略有延長；但研究證明自主呼吸時間無明顯變化，這提示右美托咪定對患者的呼吸并無抑制作用[15-16]。

本研究結(jié)果還顯示右美托咪定患者組其嗆咳評分、改良OAA/S評分得分均較低，嗆咳反應(yīng)發(fā)生率低于等量生理鹽水患者組，這提示右美托咪定與瑞芬太尼藥物組合應(yīng)用，發(fā)揮了協(xié)同作用，能夠有效鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，推測為右美托咪定在拔管時應(yīng)用也可以通過松弛氣道平滑肌，降低氣管敏感性，減少拔管操作對氣道的刺激，減少對呼吸的不良影響，從而降低患者嗆咳的發(fā)生風(fēng)險，有利于實現(xiàn)蘇醒期平穩(wěn)拔管[17]。

本研究結(jié)果還顯示右美托咪定患者組麻醉誘導(dǎo)前、拔管時、拔管后5 min的MAP、HR以及SpO2與等量生理鹽水患者組相比無明顯差異；出恢復(fù)室時的MAP、HR水平、拔管時的RR水平均低于等量生理鹽水患者組，且右美托咪定患者組在拔管期時MAP、HR以及SpO2、RR水平與麻醉前相比，波動不大，表現(xiàn)更加平穩(wěn)。分析其原因在于右美托咪啶能夠降低交感神經(jīng)緊張程度，從而在出恢復(fù)室時基于右美托咪定持續(xù)性作用降低了MAP、HR，穩(wěn)定血流動力學(xué)。本研究利用靶控輸注靶控系統(tǒng)輸注1μg/(kg·min)，自動轉(zhuǎn)換為效應(yīng)室濃度，瑞芬太尼的效應(yīng)室靶濃度從3 ng/mL進(jìn)行開始，通過Dixon序貫公式計算，右美托咪定患者組在瑞芬太尼抑制拔管時體動反應(yīng)的EC50為1.7μg/L，95%可信區(qū)間為1.5～1.9μg/L，可以降低瑞芬太尼的用量的同時，減少對呼吸抑制的發(fā)生[18-19]。但由于本研究樣本受限，對不同性別、年齡的患者中檢測藥物濃度可能存在偏差，對于右美托咪定適宜劑量需進(jìn)一步研究。

綜上所述，右美托咪啶能有效抑制術(shù)畢瑞芬太尼拔管期間的嗆咳反應(yīng)，同時不增加呼吸抑制和延長拔管時間風(fēng)險，抑制拔管時體動反應(yīng)的EC50為1.7 g/L，95%可信區(qū)間為1.5～1.9 L。