二陳湯在代謝性疾病中的作用機(jī)制研究進(jìn)展＊

趙 田，戰(zhàn)麗彬

(南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院·中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院中醫(yī)脾藏象現(xiàn)代研究實(shí)驗(yàn)室 南京 210023)

二陳湯始見(jiàn)于宋代《太平惠民和劑局方·卷四》，是治療痰濕證的基礎(chǔ)方。原方由半夏、橘紅各15 g、白茯苓9 g、甘草4.5 g，生姜7片，烏梅1個(gè)組成，方中半夏、橘紅等量合用，相輔相成，有燥濕化痰、理氣行滯之功，佐以茯苓健脾滲濕，加生姜助半夏、橘紅降逆化痰且制半夏之毒，少許烏梅收斂肺氣，以甘草健脾和中、調(diào)和諸藥。全方結(jié)構(gòu)嚴(yán)謹(jǐn)，標(biāo)本兼顧，共奏燥濕化痰，理氣和中之功，主治因脾失健運(yùn)，濕聚成痰所致痰濕證。《醫(yī)方集解》稱(chēng)“治痰通用二陳”，通過(guò)對(duì)其加減化裁，歷來(lái)被廣泛應(yīng)用于呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等各類(lèi)痰證疾病中。但近年來(lái)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)與臨床研究發(fā)現(xiàn)，痰濕也是代謝性疾病重要致病因素，其不良轉(zhuǎn)歸影響著疾病發(fā)病癥狀和進(jìn)程，二陳湯在代謝性疾病中亦表現(xiàn)出良好的防治和干預(yù)療效，但其具體作用方式尚不明晰，研究較為零散。因而本文通過(guò)對(duì)二陳湯及其加減方干預(yù)代謝性疾病的作用機(jī)制進(jìn)行概述，以期為進(jìn)一步深入挖掘痰濕在代謝性疾病的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)研究，擴(kuò)大二陳湯臨床運(yùn)用提供參考，為今后的機(jī)制研究提供方向。

1 肥胖

肥胖(Obesity)是指由于過(guò)食或缺乏運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致機(jī)體攝入的熱量超過(guò)其消耗的熱量，體重超過(guò)正常范圍，體內(nèi)脂肪尤其是三酰甘油積聚過(guò)多的一種狀態(tài)。其不良轉(zhuǎn)歸易導(dǎo)致糖尿病、高血脂、脂肪肝及心腦血管并發(fā)癥等多種疾病的發(fā)生，是代謝性疾病發(fā)病的重要基石。中醫(yī)學(xué)將肥胖者稱(chēng)為“肥人”“甘肥貴人”，將肥胖歸為“肥滿(mǎn)”“痰證”“水腫”等范疇?！胺拾兹吮囟嗵怠保嘁蚱⑻摎馊?，水谷精微不化或飲食不節(jié)，過(guò)食肥甘厚味致痰濕內(nèi)生，痰濕是肥胖的主要病機(jī)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床療效觀察發(fā)現(xiàn)，二陳湯及其加減方對(duì)單純性肥胖和繼發(fā)性肥胖均有一定作用，可減輕體重，改善胰島素抵抗，降低血脂尤其是三酰甘油(Triglyceride，TG)、總膽固醇(Total Cholesterol，TC)含量，減輕臨床癥狀[1-5]。

肥胖通過(guò)脂肪組織過(guò)度的脂解以及脂肪因子的異常分泌誘導(dǎo)胰島素抵抗的發(fā)生[6]，并伴有周身的輕度慢性炎癥狀態(tài)[7]。而二陳湯可通過(guò)改善脂質(zhì)代謝，改善胰島素抵抗，降低炎癥反應(yīng)干預(yù)肥胖。具體作用機(jī)制如下：①調(diào)節(jié)脂肪組織功能：二陳湯上調(diào)肥胖大鼠內(nèi)臟脂肪組織脂蛋白脂酶(Lipoprotein Lipase，LPL)蛋白表達(dá)，增強(qiáng)脂解作用[8]；二陳湯及其加減方改善肥胖患者及動(dòng)物脂肪因子分泌失常，逆轉(zhuǎn)皮下及內(nèi)臟脂肪組織、循環(huán)中脂肪因子mRNA及蛋白的異常表達(dá)，下調(diào)內(nèi)臟脂肪素(Pre-BCell Colony-Enhancing Factor，PBEF)、瘦素(Leptin，LEP)、纖溶酶原激活物抑制劑-1(Plasminogen Activator Inhibitor-1，PAI-1)含量，上調(diào)脂聯(lián)素(Adiponectin，APN)含量[9-11]，進(jìn)而調(diào)節(jié)糖脂代謝。脂質(zhì)組學(xué)分析顯示，二陳湯主要作用于神經(jīng)酰胺和甘油三酯代謝通路[9]。②調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：二陳湯可上調(diào)肥胖大鼠肝臟和內(nèi)臟脂肪組織中胰島素受體(Insulin Receptor，IR)、胰島素受體底物1(Insulin Receptor Substrate-1，IRS-1)和小窩蛋白(Caveolin-1，Cav-1)的mRNA表達(dá)[12]，改善胰島素抵抗。③調(diào)節(jié)能量代謝：二陳湯可促進(jìn)自主活動(dòng)，減少睡眠次數(shù)，從而增加能量消耗，改善肥胖小鼠脾虛濕困癥狀[13]；加味二陳湯可抑制肥胖幼鼠肝臟法尼酯衍生物X受體(Farnesoid X Receptor，F(xiàn)XR)的表達(dá)進(jìn)而改善能量代謝情況[14]。④減輕炎癥反應(yīng)：二陳湯可降低肥胖小鼠脂肪細(xì)胞中冠狀結(jié)構(gòu)，減少炎性細(xì)胞和F4/F80免疫反應(yīng)性巨噬細(xì)胞數(shù)量；降低肝臟組織中腫瘤壞死因子α(Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)含量[9]，減少炎性反應(yīng)。⑤其他：基于整合藥理分析顯示二陳湯改善肥胖的作用機(jī)制可能還與神經(jīng)系統(tǒng)通路、T細(xì)胞受體信號(hào)通路上的相關(guān)靶點(diǎn)有關(guān)[15]，但仍待實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

2 2型糖尿病

2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM)是以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，中醫(yī)將其歸屬于“消渴”范疇，并將早期糖耐量異?，F(xiàn)象歸屬為“脾癉”。肥胖是T2DM的主癥，多因長(zhǎng)期過(guò)食肥甘，“肥則礙胃，甘則滯脾”，脾氣不運(yùn)致津液內(nèi)停，痰濕內(nèi)生，“肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿(mǎn)，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴”，消渴日久，造成臟腑虛損或絡(luò)瘀脈損。痰濕是2型糖尿病，尤其是肥胖2型糖尿病形成的重要病理因素。研究發(fā)現(xiàn)，二陳湯加減方可改善糖尿病患者前期糖耐量異常，提高胰島素敏感性，延緩糖尿病前期進(jìn)程[16,17]；降低患者體重，改善胰島素抵抗，改善血糖、血脂代謝紊亂[18-20]；改善周?chē)窠?jīng)病變，提高感覺(jué)神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度[21]；降低心血管高危因素，減少心肌、腎功能損害，減少大血管及微血管病變[22,23]，延緩糖尿病并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展速度。

高水平游離脂肪酸(Free Fatty Acid，F(xiàn)FA)影響肝臟和骨骼肌組織中的葡萄糖利用[6]，并通過(guò)氧化損傷[24]和淀粉樣沉積[25]導(dǎo)致胰島細(xì)胞功能障礙，炎癥激活細(xì)胞內(nèi)途徑干擾胰島素信號(hào)的傳導(dǎo)，是導(dǎo)致糖尿病發(fā)生的重要原因。目前已知二陳湯干預(yù)糖尿病的機(jī)制如下：①改善胰島功能：二陳湯可增加代謝紊亂小鼠肝臟、內(nèi)臟及皮下脂肪組織中細(xì)胞周期素依賴(lài)性激酶5(CDK5)調(diào)節(jié)亞單位相關(guān)蛋白1類(lèi)似物1(CDK5 Regulatory Subunit Associated Protein 1-Like 1，CDKAL1)表達(dá)，進(jìn)而改善胰島細(xì)胞功能，促進(jìn)胰島素的分泌，改善葡萄糖耐量[26]。②減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫：二陳湯加減方可降低糖尿病患者血清炎癥因子超敏C反應(yīng)蛋白(Hypersensitive C-reactive Protein，hsCRP)、降鈣素原(Procalcitonin，PCT)、同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)、胱抑素C(Cystatin C，CysC)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(Matrix Metalloproteinase-9，MMP-9)含量，減少大血管與微血管損傷[27,28]，從而降低并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；并通過(guò)作用于外周血T淋巴細(xì)胞，降低輔助性T細(xì)胞(T Helper Cell，Th)Th1數(shù)量和Th1/Th2比值，提高Th2數(shù)量，改善機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)的功能紊亂，提高患者免疫力[29]。

3 非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD)是指除酒精以外的其他已經(jīng)明確有肝損作用因素所致成的，以肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過(guò)度沉積，肝臟發(fā)生彌漫性脂肪浸潤(rùn)為主要特征的臨床綜合征。中醫(yī)學(xué)將其歸為“脅痛”“痞滿(mǎn)”“濕阻”“肝積”等范疇，多因過(guò)食肥甘，損傷脾胃，化濕生痰，內(nèi)積于肝，病久則導(dǎo)致肝絡(luò)閉阻，痰瘀互結(jié)。痰瘀互結(jié)是NAFLD的重要病機(jī)。研究發(fā)現(xiàn)，二陳湯是干預(yù)NAFLD的核心方劑[30]，二陳湯加減方及二陳湯配合治療可改善脂肪肝患者及動(dòng)物胰島素抵抗，減少肝臟脂肪堆積和炎癥損傷，降低肝功能指標(biāo)，提高肝脾CT值，延緩NAFLD的疾病進(jìn)程[31-35]。

NAFLD的病程演變包括從單純性脂肪肝(脂肪變性)到非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH)、肝纖維化直至肝硬化[36]，而二陳湯對(duì)疾病每個(gè)階段均可產(chǎn)生一定正面影響，具體機(jī)制如下：①改善脂代謝異常：二陳湯加減方下調(diào)NAFLD大鼠肝細(xì)胞線粒體解偶聯(lián)蛋白2(Uncoupling Protein 2，UCP2)mRNA表達(dá)和血清LEP含量[37,38]，上調(diào)NAFLD患者及大鼠血清APN含量[39,40]，改善肝臟脂肪沉積。②調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究顯示，二陳湯及其加減方作用于肝細(xì)胞內(nèi)IRS-1/蛋白激酶B(Protein Kinase B，PKB/AKT)信號(hào)通路，下調(diào)IRS-1ser307蛋白，降低IRS-1蛋白活化水平，上調(diào)PKBser473蛋白表達(dá)，促進(jìn)PKB蛋白磷酸化，改善胰島素抵抗[41,42]。③減輕氧化損傷，調(diào)節(jié)能量代謝：二陳湯可降低NAFLD動(dòng)物肝組織中細(xì)胞色素P450-2E1(Cytochrome Oxidase P450-2E1，CYP2E1)、超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase，SOD)、丙二醛(Malondialdehyde，MDA)含量，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)，恢復(fù)線粒體能量代謝能力，其中陳皮、法半夏分別在其中發(fā)揮重要作用并協(xié)同增效[43,44]。④減輕炎癥反應(yīng)：體外實(shí)驗(yàn)表明，二陳湯加減方可抑制肝細(xì)胞內(nèi)C-Jun氨基末端激酶1(C-Jun N-terminal Rinase 1，JNK1)/轉(zhuǎn)錄激活因子(Transcription Activator，AP-1)通路[45]；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，二陳湯及其加減方可下調(diào)肝臟組織中核轉(zhuǎn)錄因子κB(Nuclear FactorκB，NF-κB)、IL-1β、單核細(xì)胞趨化因子-1(Monocyte Chemotactic Factor-1，MCP-1)、白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)、TNF-α、MMP-9表達(dá)[46-48]，從而減緩NASH的炎性損傷。⑤其他：臨床研究發(fā)現(xiàn)，二陳湯及其加減方可降低血清血管緊張素Ⅱ(AngiotensinⅡ，AngⅡ)水平，保護(hù)肝臟內(nèi)微循環(huán)[49]，延緩肝臟炎癥及肝纖維化的病理進(jìn)程；還可改善輕度NAFLD患者體質(zhì)，調(diào)整偏頗體質(zhì)尤其是痰濕體質(zhì)趨向于平和體質(zhì)，從而延緩疾病進(jìn)程[50]。

4 高脂血癥及動(dòng)脈粥樣硬化

高脂血癥(Hyperlipidemia，HLP)是指血漿中膽固醇或(和)甘油三酯的含量超過(guò)正常上限的一種異常狀態(tài)，因脂質(zhì)多與血漿中蛋白結(jié)合，故又可稱(chēng)為高脂蛋白血癥，中醫(yī)學(xué)將其歸屬為“痰證”、“胸痹”、“血濁”等范疇。高脂血癥是動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)最重要的風(fēng)險(xiǎn)因素之一，多因脂質(zhì)沉積在動(dòng)脈內(nèi)膜導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，血液粘稠度、血液流動(dòng)發(fā)生改變，血管內(nèi)粥樣斑塊脫落易導(dǎo)致心腦血管臨床不良事件的發(fā)生。多因脾胃虛弱或飲食不節(jié)，恣食肥甘，脾失運(yùn)化致水谷精微清濁難分，形成脂濁，阻礙氣機(jī)、津液循行，導(dǎo)致痰濁內(nèi)生，日久阻礙血行，痰瘀互結(jié)，浸淫脈絡(luò)，沉積血脈所致[51]，痰濕是重要的致病因素。研究發(fā)現(xiàn)，二陳湯加減方可改善臨床患者和模型動(dòng)物血脂異常，降低TG、TC、低密度脂蛋白膽固醇(Lowdensity Lipoprotein Cholesterol，LDL-C)，提高高密度脂蛋白膽固醇(High-density Lipoprotein Cholesterol，HLDC)含量，降低體重和身體指數(shù)，減少斑塊面積，改善血液流變異常等癥狀且無(wú)藥物不良反應(yīng)[52-57]。

具體調(diào)節(jié)機(jī)制上，除了調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂，二陳湯還可通過(guò)減少炎癥反應(yīng)和氧化損傷，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞：①改善脂代謝異常：二陳湯含藥血清可提高巨噬細(xì)胞脂質(zhì)吞噬功能，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞泡沫化進(jìn)程[58]；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，二陳湯上調(diào)模型動(dòng)物血漿中膽堿類(lèi)代謝產(chǎn)物膽堿、磷脂酰膽堿、甘油磷脂酰膽堿含量[59]，減少脂質(zhì)沉積；逆轉(zhuǎn)肝臟和內(nèi)臟脂肪組織中低密度脂蛋白受體(Low Density Lipoprotein Receptor，LDLR)、極低密度脂蛋白受體(Very Low Density Lipoprotein Receptor，VLDLR)、ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子A1(ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1)、B類(lèi)1類(lèi)清道夫受體(Scavenger Receptor-Class B Type1，SRB1)的異常表達(dá)[60]；下調(diào)肝組織長(zhǎng)鏈脂酰輔酶A合成酶(Long-chain Acyl-CoA Synthetase，ACSL)中ACSL1、ACSL4表達(dá)[61]；上調(diào)肝臟[62]、內(nèi)臟脂肪和骨骼肌組織中過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(Peroxisome Proliferator-Activated Receptorγ，PPARγ)和骨骼肌中LPL表達(dá)[63]；上調(diào)內(nèi)臟脂肪和肝臟組織中小窩蛋白(Caveolin-1，Cav-1)表達(dá)[60,64]，激活Cav-1/PI3K/AKT信號(hào)通路[65]，通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、脂代謝酶以及相關(guān)信號(hào)通路上分子表達(dá)，改善模型動(dòng)物脂代謝紊亂。藥物配伍是二陳湯發(fā)揮降脂作用的關(guān)鍵，烏梅、生姜在其中發(fā)揮重要作用[66-67]，目前主要從化學(xué)成分的變化探討對(duì)降脂藥效的影響[68]，具體機(jī)制尚不清楚。②減輕炎癥反應(yīng)：二陳湯加減方可降低AS小鼠血清、主動(dòng)脈壁及瓣膜TNF-α、白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)的表達(dá)，減少炎性損傷[69]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析顯示，二陳湯改善HLP與AS作用機(jī)制與NF-κB信號(hào)通路密切相關(guān)[70]。③保護(hù)血管內(nèi)皮功能：二陳湯加減方可降低模型動(dòng)物血清內(nèi)皮素(Endothelin，ET)含量，升高血清一氧化氮(Nitric Oxide，NO)濃度，調(diào)節(jié)ET/NO系統(tǒng)的平衡[71,72]，維持血管正常的收縮與舒張狀態(tài)；下調(diào)主動(dòng)脈血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)[73]、氧化型低密度脂蛋白(Oxidized-Low Density Lipoprotein，ox-LDL)和主動(dòng)脈細(xì)胞間黏附分子-1(Intercellular Adhesion Molecule 1，ICAM1)的表達(dá)[74]，阻斷Rho/Rho激酶(Rho Associated Coiled-Coil Forming Protein Serine/Threonine Kinase，ROCK)傳導(dǎo)途徑[75]，從而減少內(nèi)皮損傷；體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)顯示，二陳湯加減方保護(hù)血管內(nèi)皮作用與激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(Transforming Growth Factorβ，TGFβ)/磷 脂 酰 肌 醇3-激 酶(Phosphatidylinositol 3-Kinase，PI3K)/AKT/一氧化氮合酶(Endothelial Nitric Oxide Synthase，eNOS)信 號(hào) 通 路[72,76]，抑 制TNF-α/NADPH氧化酶(NADPH Oxidase，Nox4)/NF-κB/缺氧誘導(dǎo)因子-1α(Hypoxia Inducible Factor-1α，HIF-1α)信號(hào)通路有關(guān)[73,77]，網(wǎng)絡(luò)藥理預(yù)測(cè)二陳湯還可通過(guò)調(diào)控膠原的生物合成、代謝及平滑肌細(xì)胞的增殖等途徑促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞損傷的修復(fù)[78]。

陳皮、半夏藥對(duì)在保護(hù)血管內(nèi)皮功能中發(fā)揮著重要作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，陳皮、半夏可降低血管細(xì)胞黏附分子-1(Vascular Cell Adhesion Molecule-1，VCAM-1)和MMP-9的表達(dá)，抑制炎癥[79]；下調(diào)PI3K/AKT通路，下調(diào)基因p53/p21的表達(dá)，增加血漿中SOD水平，降低丙二醛MDA、β-半乳糖苷酶(Senescence-Associated Betagalactosidase，SA-β-gal)水平，通過(guò)改善細(xì)胞內(nèi)活性氧的水平延緩內(nèi)皮細(xì)胞衰老[80-82]；抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞中Beclin-1、微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(Microtubule Associated Protein 1 Light Chain 3，LC-3)的表達(dá)，提高內(nèi)皮細(xì)胞存活率[83]。

5 二陳湯干預(yù)代謝性疾病的共同機(jī)制

中醫(yī)理論認(rèn)為，痰濕是人體水液代謝障礙所形成的的病理產(chǎn)物。在眾多致病因素中，以飲食不節(jié)，過(guò)食肥甘厚味，致脾失健運(yùn)，水谷精微過(guò)?；癁樘禎褡顬槌Ｒ?jiàn)。痰濕停滯于臟腑、經(jīng)脈，氣血瘀滯，痰瘀互結(jié)，成為新的致病因素。因此，痰濕與代謝性疾病的形成、發(fā)展密切相關(guān)，痰濕是肥胖[84]、2型糖尿病[85]、非酒精性脂肪肝[86]及高脂血癥[87]、動(dòng)脈粥樣硬化[88]等代謝性疾病的重要致病因素及證型。運(yùn)用中醫(yī)“治未病”思想，從痰濕入手，從肥胖入手，是防治代謝性疾病的重要手段。二陳湯作為治痰之基礎(chǔ)方，經(jīng)過(guò)加減化裁，通過(guò)燥濕化痰、理氣和中達(dá)到干預(yù)代謝性疾病進(jìn)程的目的。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)痰濕的生物學(xué)內(nèi)涵及二陳湯干預(yù)代謝性疾病的分子機(jī)制進(jìn)行了一定程度的探索。通過(guò)整理歸納二陳湯及其加減方干預(yù)肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、高脂血癥及動(dòng)脈粥樣硬化等代謝性疾病相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)其存在共同作用機(jī)制(表1)。肥胖是眾多疾病的發(fā)病基礎(chǔ)，尤其是腹型肥胖，是引起胰島素抵抗的關(guān)鍵因素，導(dǎo)致胰島素代償性分泌增加，機(jī)體產(chǎn)生一系列代謝異常。胰島素抵抗是代謝性疾病的核心，是疾病發(fā)生的“共同土壤”。胰島素抵抗與脂質(zhì)代謝[89]、炎癥反應(yīng)[90]、氧化應(yīng)激[91]互為因果，影響代謝性疾病進(jìn)程。二陳湯通過(guò)干預(yù)IRS-1/PI3K/AKT信號(hào)通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，改善胰島素抵抗，這可能與其降脂、抗炎、抗氧化功效有關(guān)。首先，二陳湯可調(diào)節(jié)脂代謝酶與脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的異常表達(dá)，改善脂肪因子異常分泌，干預(yù)脂質(zhì)代謝通路，維持脂肪組織正常的生理功能，減少脂質(zhì)異位沉積。其次，二陳湯抑制代謝紊亂個(gè)體體內(nèi)NF-κB信號(hào)通路，進(jìn)而調(diào)控眾多炎癥細(xì)胞因子、趨化因子、黏附因子表達(dá)，降低炎癥損傷，激活免疫系統(tǒng)。最后，二陳湯可增強(qiáng)代謝紊亂個(gè)體抗氧化能力，減少線粒體損傷和脂質(zhì)過(guò)氧化，降低自由基氧化應(yīng)激反應(yīng)。固然在不同代謝性疾病的不同階段，病理表現(xiàn)有所不同，但“痰濕”始終貫穿眾多疾病始終，二陳湯通過(guò)改善代謝紊亂機(jī)體的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，是其減輕代謝性疾病臨床癥狀，延緩疾病進(jìn)程的重要機(jī)制之一。

表1 二陳湯及其加減方干預(yù)代謝性疾病共同作用靶點(diǎn)

6 結(jié)語(yǔ)與展望

既往研究認(rèn)為，二陳湯臨床主要運(yùn)用于慢性阻塞型肺病、支氣管肺癌等呼吸系統(tǒng)疾病。但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，二陳湯作為治療痰濕證的基礎(chǔ)方同樣可運(yùn)用于代謝性疾病中。二陳湯可通過(guò)調(diào)整患者體質(zhì)，減少疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并作用于疾病不同階段，涉及肝臟、脂肪、骨骼肌等組織中的眾多生物學(xué)途徑，達(dá)到改善疾病癥狀，延緩由“痰濕內(nèi)生”發(fā)展為“痰瘀互結(jié)”的疾病進(jìn)程的目的，起到“未病先防、既病防變”的治未病功效。其毒副作用小于常規(guī)西藥，安全性高[92]，具有更為廣闊的應(yīng)用前景。

當(dāng)前的研究，多采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)與臨床研究相結(jié)合的方式，涉及蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)、血清藥理學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)眾多研究方法。作為復(fù)方中藥，二陳湯具有多成分、多靶點(diǎn)、調(diào)節(jié)方式多樣的特點(diǎn)[93]，各種干預(yù)機(jī)制往往互相影響，起主導(dǎo)作用的作用機(jī)理尚且無(wú)法界定。今后的機(jī)制研究中，應(yīng)注意以下幾點(diǎn)問(wèn)題：①二陳湯對(duì)過(guò)食肥甘厚味所致痰濕肥胖及繼發(fā)的代謝性疾病療效顯著，高脂飼料喂養(yǎng)誘導(dǎo)是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ徒⒌闹匾h(huán)節(jié)之一。②目前研究集中于四味中藥組成的二陳湯水煎液及含藥血清，對(duì)選擇陳皮抑或橘紅的應(yīng)用范圍及藥引子在組方中的作用缺乏考證和科學(xué)探討。未來(lái)研究中對(duì)二陳湯用藥組方規(guī)律、復(fù)方配伍機(jī)制以及復(fù)方量效、時(shí)效關(guān)系應(yīng)予明確。③有研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食會(huì)誘發(fā)腸道炎癥，而二陳湯可降低促炎性因子IL-1β、IL-6、CRP的水平，減少腸道黏膜損傷[94]。二陳湯有效成分通過(guò)與腸道環(huán)境甚至腸道微生物互相作用，可能是未來(lái)應(yīng)該關(guān)注的一個(gè)方向。④合理運(yùn)用系統(tǒng)生物學(xué)思想，結(jié)合體內(nèi)、體外及臨床試驗(yàn)，多角度、多層次、多靶點(diǎn)探討痰濕在代謝性疾病中的地位及二陳湯干預(yù)治療作用機(jī)制，為深入挖掘經(jīng)典名方做出貢獻(xiàn)，為臨床治療提供理論支持。