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    基于QbD 理念的鹽酸吡格列酮格列美脲雙層片制備工藝優(yōu)化

    2021-06-28 06:57:58楊魯杰盧來春李志強
    中國藥業(yè) 2021年12期
    關鍵詞:壓片機吡格山梨

    楊魯杰,司 婕,盧來春,李志強

    (1. 山東省濱州市優(yōu)撫醫(yī)院,山東 濱州 256600; 2. 重慶大學生物工程學院,重慶 400044; 3. 北京修正創(chuàng)新藥物研究院有限公司,北京 102206)

    復方鹽酸吡格列酮格列美脲片是由噻唑烷二酮類藥物鹽酸吡格列酮(Ⅰ)和磺酰脲類藥物格列美脲(Ⅱ)組成的復方制劑,臨床主要用于治療2 型糖尿病。該藥由日本武田藥品工業(yè)株式會社研發(fā),2006 年7 月美國食品和藥物管 理局(FDA)批準其上市[1],商品名為DUETACT? ,上市劑型有鹽酸吡格列酮(以吡格列酮計)/格列美脲分別為 30 mg /2 mg 和 30 mg /4 mg 2 個規(guī)格,另在日本批準15 mg/1 mg 規(guī)格上市。該制劑原研上市品采用雙層壓片工藝制備[2],國內已有多家企業(yè)進行仿制,但多為普通片劑制備工藝,由于主藥間存在相容性,格列美脲雜質Ⅱ{4 - [2 - (3 -乙基 -4 -甲基 -2-氧-3-吡咯啉-1-甲基酰胺基)乙基]苯磺酰胺}在貯存過程中會逐漸增加[3],導致片面顏色變黃及格列美脲溶出度降低等,因此本品不適合采用普通片劑制備工藝。雙層片由兩層片層構成,每層含有不同的藥物或輔料,可杜絕藥物間的接觸,避免復方制劑中不同藥物間的配伍變化[4-5],從而解決格列美脲雜質增加的問題。2006 年,F(xiàn)DA 開始推行“質量源于設計”(QbD)理念[6],對藥品研發(fā)起了重要引導作用,目前我國也開始大力推廣。QbD 是一種科學、全面、風險評估、主動的藥物開發(fā)方法,其理念常采用試驗設計(design of experiments,DOE)方法來實現(xiàn),本研究中在DOE 方法指導下采用雙層壓片法對30 mg/2 mg 規(guī)格原研品鹽酸吡格列酮格列美脲片進行探討。采用人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會(ICH)Q9 推薦的失效模式與影響分析法(FMEA)及預試驗結果對上述因素進行風險評估[7],并按ICH Q8推薦的魚骨圖分析法對自制雙層片的關鍵質量屬性(CQA)處方、過程、設備、環(huán)境、人員五大類因素進行風險排序,采用Plackett-Burman 試驗對關鍵工藝參數(shù)(CPP)進行篩選,找出關鍵因素,再用Box-Behnken 響應面法對關鍵因素進行優(yōu)化,為獲得與原研藥的質量、療效一致的仿制藥提供參考。現(xiàn)報道如下。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器

    標準藥典篩(上虞市五星沖壓篩具廠);PEEEVER1.3 型氣流粉碎機(啟東市長江機電有限公司);GA5001 型電子天平(上海蒲春計量儀器有限公司);G6 型高效濕法混合制粒機(深圳市信宜特科技有限公司);HD-5 型三維混合機(浙江小輪制藥機械有限公司);90-D 型磁力攪拌器(上海振龍科學儀器有限公司);DPL -2A 型流化床(重慶精工制藥機械有限公司);GZPL-620 型雙層壓片機(北京國藥龍立科技有限公司);RCZ-8Z 型溶出測定儀(天津天大天發(fā)科技有限公司);Agilent 1260 型高效液相色譜儀(安捷倫科技有限公司)。

    1.2 試藥

    鹽酸吡格列酮(Ⅰ,重慶科瑞制藥有限公司,批號為190301,含量為 99.7%);格列美脲(Ⅱ,山東新華制藥股份有限公司,批號為181120,含量為99.2%);交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(批號為32010181035)、微晶纖維素(批號為66101190302),均購自德國JRS 藥用輔料公司;一水 312 型 乳 糖 (美 國 Foremost 公 司 ,批 號 為8519010212);SY-CM 型硬脂酸鎂(安徽山河藥用輔料股份有限公司,批號為180737);山梨醇(廣西南寧化學制藥有限責任公司,批號為F219G);聚山梨酯80(南京威爾化工有限公司,批號為20190520);EXF 型羥丙基纖維素(亞士蘭醫(yī)藥技術服務公司,批號為188620)。

    2 方法與結果

    2.1 基于QbD 理念的處方工藝設計

    2.1.1 目標產品質量概況(QTPP)

    鹽酸吡格列酮格列美脲片成分Ⅰ與Ⅱ的降糖作用機制不同,Ⅰ屬胰島素增敏劑,Ⅱ為胰島素促分泌劑,主要通過促進胰腺B 細胞產生胰島素起作用;在增加胰島素分泌的同時改善血糖水平,臨床治療中服用方便,耐受性和安全性好,低血糖發(fā)生率低[8]。本研究中擬仿制的鹽酸吡格列酮格列美脲片規(guī)格為每片Ⅰ(以吡格列酮計)/Ⅱ為 30 mg /2 mg。

    2.1.2 CQA

    CQA 是指涉及藥品安全性和有效性,與物理、化學、生物學相關的質量屬性,對片劑,外觀、氣味、鑒別、含量、含量均勻度、溶出度、有關物質、溶劑殘留、水分、微生物限度等均為本品的CQA,根據(jù)文獻[3]及前期研究,已知有關物質與物料流化床溫度及生產過程中水分的含量有密切關系,故本研究中不予探討,重點以溶出度作為CQA 進行試驗。

    2.1.3 關鍵物料屬性(CMA)

    Ⅱ為白色或類白色、幾乎無味的粉末,幾乎不溶于水[9]。在高溫條件下不穩(wěn)定[3],降解生成格列美脲雜質Ⅱ。吡格列酮溶于二甲基甲酰胺(DMF),微溶于乙醇,易溶于丙酮、乙腈,幾乎不溶于水,不溶于乙醚。提示工藝開發(fā)過程時應注意物料溫度不宜過高,且應控制水分含量。

    2.1.4 工藝過程

    日本產、美國上市的鹽酸吡格列酮格列美脲片藥品說明書顯示,其主要輔料為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、乳糖、硬脂酸鎂、羥丙基纖維素、聚山梨酯80 和微晶纖維素[1]。本研究在此基礎上進行工藝篩選,具體如下。

    Ⅰ層混合顆粒制備:1)過篩。取Ⅰ、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、乳糖分別過80 目篩,硬脂酸鎂過100 目篩,備用。2)稱量、混合。稱取配方量Ⅰ、部分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(占配方量56%)、部分乳糖(占配方量67%),置高效濕法混合制粒機中混合至均勻。3)配液。取配方量水,配置固含量為5%的羥丙基纖維素水溶液,備用;配制同時含羥丙基纖維素(固含量為3.3%)和乳糖(固含量為17%)的水溶液,備用。4)制粒。取“稱量、混合”項下混合好的物料,通過流化床底噴方式,采用“配液”項下5%羥丙基纖維素水溶液進行初步制粒。待顆粒成型后,繼續(xù)采用“配液”項下同時含羥丙基纖維素(固含量為3.3%)和乳糖(固含量為17%)的水溶液繼續(xù)制粒,干燥,控制水分低于3%。5)總混。將“制?!表椣滤妙w粒分別與剩余交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、乳糖及配方量硬脂酸鎂置三維混合機中,混合均勻,即得Ⅰ層混合顆粒。

    Ⅱ層混合顆粒制備:1)粉碎、過篩。采用氣流將Ⅱ粉碎,粒徑小于10 μm;將乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉分別過80 目篩,硬脂酸鎂過100 目篩,備用。2)配液。取配方量水,分別加入配方量的Ⅱ和聚山梨酯80,攪拌使其充分溶解,即得Ⅱ的水溶液,備用。3)制粒。稱取配方量乳糖和微晶纖維素混合均勻,通過流化床底噴方式,采用“配液”項下含Ⅱ的水溶液進行制粒,干燥,控制水分低于2%。4)總混。將“制粒”項下所得顆粒與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、剩余微晶纖維素、硬脂酸鎂置三維混合機中,混合均勻,即得Ⅱ層混合顆粒。

    雙層壓片:將Ⅰ粉末與Ⅱ混合粉末置雙層壓片機壓片,得每片含30 mg 吡格列酮及2 mgⅡ的雙層片劑。

    2.1.5 CPP 確定

    根據(jù)預試驗結果,采用魚骨圖法篩選出制劑過程中的各種因素對 CPP 的影響[10],主要包括物料、工藝、人員及設備等不可知風險,詳見圖1。

    FMEA 是一種對工藝或結果的失敗模式可能產生的潛在影響的評估方法[7],常被用來排列風險的優(yōu)先次序,監(jiān)控風險控制行為的效果,本研究中設備、人員及試驗環(huán)境均為試驗不可控因素,故不考慮用于DOE 設計中[6],僅以處方、過程兩因素進行評估,兩因素權重因子均為0.5,以雙層片中Ⅰ、Ⅱ溶出 f2因子為考察指標,根據(jù)工作經驗及文獻報道,以單因素試驗結果為基礎,對篩網(wǎng)孔徑、Ⅱ原料粒徑、流化床物料溫度、黏合劑體積分數(shù)、聚山梨酯80 用量、壓片壓力、壓片機轉速7 個因素為試驗因素,進行 DOE 分析[11]。

    1)篩網(wǎng)孔徑(80 目和100 目)。使雙層各輔料粒徑盡可能一致,避免后續(xù)混合過程中因輔料粒徑不同而導致含量均勻性的 RSD 值偏大。2)Ⅱ粒徑要求(粒徑小于10 μm)。Ⅱ為難溶性藥物,為使其在水中充分溶解,應進行微粉化處理,采用氣流粉碎機使其粒徑小于10 μm。3)流化床物料溫度控制要求(40 ~ 60 ℃)。物料溫度會影響產品有關物質;同時也會影響顆粒干燥速度,并對顆粒最終物理性狀產生影響,如產生較多粉末,壓片時影響流動性[12]。4)黏合劑體積分數(shù)要求(3% ~ 5% )。黏合劑體積分數(shù)會對流化床制粒過程中顆粒大小產生較大影響。5)聚山梨酯80 用量。Ⅱ在水中不溶,需對聚山梨酯80 在處方中的用量進行考察。6)壓片壓力。預壓,使物料成型;第2 次壓片保證片劑雙層不易分開,并通過脆碎度檢測。7)壓片機轉速(30 ~ 35 r/min)。雙層壓片機轉速過快會使各層填料不穩(wěn),導致片重差異性較大。

    2.2 分析方法

    2.2.1 溶出度測定[13]

    色譜條件:色譜柱為 Symmetry C18柱(250 mm ×4.6 mm,5 μm);流動相:磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鈉6.9 g,加水 1 000 mL 溶解,用磷酸調 pH 至 4.0)- 乙腈(1 ∶1,V / V);流速:0.8 mL /min;檢測波長:228 nm;進樣量:20 μL。

    Ⅰ測定:取復方片,按2015 年版《中國藥典(四部)》溶出度測定法0931 試驗,以pH 2.0 鹽酸溶液900 mL為溶出介質,轉速為 75 r/min,在 5,10,15,30,45 min時,取溶液適量,濾過,即得供試品溶液。另取Ⅰ對照品適量,精密稱定,加甲醇適量使溶解,加溶出介質制成質量濃度為0.37 mg/mL 的Ⅰ對照品貯備溶液;精密量取10 mL,置100 mL 容量瓶中,用溶出介質定容,搖勻,即得對照品溶液。精密量取上述2 種溶液各適量,按擬訂色譜條件進樣測定,并按外標法以峰面積計算每片的溶出量。

    圖1 Ⅰ和Ⅱ的雙層片CQA 影響因素魚骨圖Fig.1 The fishbone diagram of influence factors affecting critical quality attribute(CQA) of bilayer tablets Ⅰand Ⅱ

    Ⅱ測定:取復方片,按2015 年版《中國藥典(四部)》溶出度測定法 0931 試驗,以磷酸鈉緩沖液(pH =6.8,取磷酸二氫鈉6.9 g,氫氧化鈉0.896 g,十二烷基硫酸鈉2.0 g,用 1 mol /L 氫氧化鈉溶液調 pH 至 6.8,加水至1000mL,搖勻,即得)900mL 為溶出介質,轉速為 75r/min,在 5,10,15,30,45 min 時,取溶液適量,濾過,即得供試品溶液。另取Ⅱ對照品適量,精密稱定,加乙腈溶解,并制成質量濃度為0.22mg/mL 的Ⅱ對照品貯備液;取適量,加溶出介質制成質量濃度為含格列美脲2.2 μg/mL 的Ⅱ對照品溶液。精密量取上述2 種溶液各適量,按擬訂色譜條件進樣測定,并按外標法以峰面積計算每片的溶出量。

    2.2.2 溶出曲線相似因子計算[14]

    溶出曲線相似因子的比較多采用非模型依賴法中的相似因子(f2)法[15]。該法溶出曲線相似性的比較是將受試樣品的平均溶出量與參比樣品的平均溶出量進行比較,平均溶出量一般為6 ?;?2 粒的平均值,本研究中以6 粒的平均值參與計算。

    2.3 CPP 篩選與優(yōu)化

    2.3.1 Plackett- Burman 法篩選顯著性因子[16]

    根據(jù)預試驗結果,利用 Design - Expert 10.0.1 軟件對鹽酸吡格列酮格列美脲雙層片各因素進行篩選(+1和 -1 兩個水平),采用PBD 法對篩網(wǎng)孔徑、Ⅱ原料粒徑、物料溫度、黏合劑體積分數(shù)、壓片機壓力、壓片機轉速、聚山梨酯80 用量 7 個 CPP(分別記作 A ~G)進行篩選。篩網(wǎng)孔徑生產中常用100 目,故在此基礎上將高低因素水平分別設為80 目和120 目;Ⅱ原料水溶性差,需微粉化,常規(guī)微粉化粒徑 d90為10 μm,故將低、高水平設為 5 μm 和 15 μm;生產中物料溫度一般在 40 ~60 ℃,羥丙基纖維素作為黏合劑應用時體積分數(shù)多為3% ~5%,因此將低、高水平設為3%和5%;壓片機壓力根據(jù)既往經驗將低、高水平設為8 kN 和10 kN;壓片機轉速根據(jù)設備特點將低、高水平設為 30 r/min 和 40 r/min,聚山梨酯80 用量較少,根據(jù)既往經驗將低、高水平設為1 mg和2 mg。自動生成12 次試驗,以Ⅰ和Ⅱ與原研制劑溶出行為的相似因子(Y1和 Y2)為CQA,因素及水平見表1。

    表1 Plackett-Burman 試驗設計的因素與水平Tab.1 Factors and levels for Plackett-Burman experimental design

    因素顯著性結果見表2。因變量與自變量公式如下 :Y1= 55.50 + 0.33 A - 0.50 - 1.17 C - 13.17 D +0.67 E -0.83 F +0.17 G,Y2=47.92 +1.42 A -9.25 B + 0.75 C + 1.25 D - 1.08 E + 0.083 F + 7.92 G。上述 2 個方程的 R2分別為 0.978 和 0.986,表明響應值Y1和 Y2的實測值與預測值間具有較好的擬合度。

    對于 Y1,黏合劑體積分數(shù)的 P <0.05,而其他因素的 P >0.05,表明黏合劑體積分數(shù)對 Y1的影響顯著。其原因可能是黏合劑的體積分數(shù)對流化床制粒過程中顆粒的大小產生了較大影響,體積分數(shù)越大制備顆粒粒徑越大。而物料顆粒粒徑對溶出度會產生影響。從 Y1的方程式看,黏合劑體積分數(shù)與溶出度呈明顯負相關。

    表2 Plackett-Burman 試驗設計因素顯著性結果(以 Y2 為例)Tab.2 Statistical Results of data from Plackett-Burman experimental design(taking Y2 for instance)

    對于Ⅱ的溶出度(Y2),Ⅱ原料粒徑與聚山梨酯80用量的 P 值分別為 0.000 2 與 0.000 4( < 0.05),其他因素的 P >0.05,表明Ⅱ原料粒徑與聚山梨酯80 的用量對Ⅱ在片劑中的溶出度有顯著影響。因Ⅱ在水中不溶,必須通過增加表面活性劑或減小粒徑的方式來增加其在水中的溶解度,由 Y2的方程看,Ⅱ溶出度與其粒徑呈負相關,粒徑越大,溶出度越低,與聚山梨酯80 的用量呈正相關,與理論相一致。

    2.3.2 CPP 優(yōu)化空間研究

    采用BBD 法對PBD 法優(yōu)化的3 個顯著因素進行空間優(yōu)化設計[17],擬訂的因素和水平見表3,以自制雙層片與原研制劑中Ⅰ和Ⅱ溶出曲線 f2值(S1、S2)為響應值,試驗結果見表4,對BBD 法所得結果進行多元回歸分析,以 S2為例的方差分析結果見表5。

    經過對 2 個 CQA(S1、S2)及相應的 CPP 分別進行回歸擬合,所得 S1、S2的回歸方程為 S1=53.80 +0.50 B -12.63 D + 1.13 G - 0.75 BD + 1.25 BG + 2.00 DG -0.15 B2+0.10 D2+0.10 G2,S2=54.20 -9.12 B +0.38 D +6.75 G - 1.00 BD + 0.25 BG + 0.25 DG + 2.90 B2+1.40 D2+ 2.65 G2。

    表4 Box-Behnken 試驗設計結果Tab.4 Results and design of Box-Behnken experiment

    表5 Box-Behnken 試驗方差分析結果(以 S2 為例)Tab.5 ANOVA of Box - Behnken experimental(taking S2 for instance)

    方差分析表明,S1和 S2模型的 P < 0.05(顯著),且失擬項的 P >0.05(不顯著),其中黏合劑體積分數(shù)對S1的影響顯著,Ⅱ原料粒徑、聚山梨酯80 用量對 S2影響顯著。說明該方程對試驗的擬合程度好,試驗誤差小,根據(jù)上述回歸方程及回歸模型方差分析結果繪制雙因子效應分析圖,詳見圖2 和圖3。

    2.3.3 驗證試驗

    利用響應面預測最佳條件及最優(yōu)處理效果,結果為Ⅱ原料粒徑 d90為5 μm,黏合劑體積分數(shù)3%,聚山梨酯80 用量為每片2 mg,除格列美脲原料外,其他原輔料均過80 目篩,流化床溫度為40 ℃,壓片機壓力為9 kN,壓片機轉速為35 r / min。在此條件下制備3 批,每批2 000 片,批號分別為 20190901,20190902,20190903,模擬上市包裝進行1 個月加速考察試驗,對各項質量指標進行檢測,重點關注Ⅰ及Ⅱ兩種成分與原研的 f2因子。結果顯示,Ⅰ的 f2因子分別為 65.4,61.8,62.2(模型理論預測值為 63.07),Ⅱ的 f2因子分別為 76.3,77.1,73.4(模型理論預測值為 75.15),均符合 FDA 的要求( f2因子>50),與理論值非常接近。

    圖2 因素D 及因素B 對綜合評分 S1 的等高線圖及3D 響應面圖Fig.2 Contour plot and 3D response surface plot of factors D and B to comprehensive score S1

    圖3 因素G 及因素B 對綜合評分 S2 的等高線圖及3D 響應面圖Fig.3 Contour plot and 3D response surface plot of factors G and B to comprehensive score S2

    3 討論

    本研究中結合QbD 理念,參照原研制劑相關信息,首先確定CQA,并在風險評估的基礎上確定CPP,采用Plackett-Burman 設計方法,從7 種影響自制雙層片處方工藝的因素中篩選出3 個CPP,分別為格列美脲原料粒徑、黏合劑體積分數(shù)、聚山梨酯80 用量。結合Box-Behnken 試驗和統(tǒng)計分析能快速、有效地對較重要的影響因素進行優(yōu)化,擬合的模型可得到最佳操作條件,優(yōu)化結果與實際情況吻合度較好。當前QbD 理念已逐漸用于藥品的研究、制造過程,為產品質量提供了強有力的保障,在國際上已獲得了充分認可。我國的制藥行業(yè)應注重QbD 理念的研究與應用,對于提高我國藥品質量,提高醫(yī)藥行業(yè)的國際競爭力具有非常深遠的意義。

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