復(fù)方丹參滴丸與硝酸異山梨酯片治療穩(wěn)定型心絞痛的Meta 分析及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價*

鄭盈盈，王曉麗，王憲英

（河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院，河北 石家莊 050000）

穩(wěn)定型心絞痛為冠心病心絞痛中最常見的心絞痛類型，全球約有 5 400 萬患者，我國的患病率約為 3.6%［1－3］。其有效治療方法為手術(shù)治療（冠心病介入治療或主動脈冠狀動脈旁路移植術(shù)）和抗心絞痛藥物治療［4］。但ALLAMEE 等［5］的研究表明，冠心病介入治療后穩(wěn)定型心絞痛患者并未在總體癥狀上獲益。抗心絞痛藥物是治療穩(wěn)定型心絞痛的基石，常規(guī)治療藥物有硝酸酯類、β 受體阻滯劑和鈣離子通道阻斷劑［4］，以硝酸異山梨酯片為代表的硝酸酯類藥物因起效快在臨床應(yīng)用廣泛。近年的眾多研究表明，中藥在冠心病心絞痛的治療上具有重要地位和獨(dú)特優(yōu)勢［6］。復(fù)方丹參滴丸為我國自主研發(fā)的中成藥復(fù)方制劑，治療心絞痛具有良好的安全性和有效性［7－9］。本研究中系統(tǒng)評價了硝酸異山梨酯片與復(fù)方丹參滴丸治療穩(wěn)定型心絞痛的有效性、安全性及經(jīng)濟(jì)性，以便為臨床選用治療藥物提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)方丹參滴丸與硝酸異山梨酯片治療穩(wěn)定型心絞痛的隨機(jī)對照試驗（RCT），無論納入研究是否采用盲法。研究對象符合世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的穩(wěn)定型心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］，分為觀察組與對照組。觀察組予復(fù)方丹參滴丸干預(yù)，每次1 粒，每日3 次；對照組予硝酸異山梨酯片干預(yù)，每次10 mg，每日3 次。

排除標(biāo)準(zhǔn)：非RCT 研究；無法獲取全文；同一作者一文多投（只采用1 份）；干預(yù)措施采用其他藥物或方案；不符合結(jié)局指標(biāo)和納入標(biāo)準(zhǔn)；無法獲取有效數(shù)據(jù)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；綜述性文獻(xiàn)、碩士和博士畢業(yè)論文、會議文章、教科書內(nèi)容等。

1.2 Meta 分析

檢索策略：計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方、PubMed、Embase、Cochrane Library 等數(shù)據(jù)庫；檢索時限為各數(shù)據(jù)庫自建庫起至2019 年9 月1 日；中文檢索關(guān)鍵詞為“硝酸異山梨酯片”“復(fù)方丹參滴丸”“消心痛”“穩(wěn)定型心絞痛”，英文檢索關(guān)鍵詞為“Isosorbide dinitrate table”“Compound Danshen Dripping Pill”“Xiaoxintong”“Stable angina”。必要時幾個檢索詞之間用“and”或“or”進(jìn)行二次檢索或在檢索結(jié)果中再檢索。

文獻(xiàn)篩選與資料提?。河? 名研究人員搜索、篩選、提取相關(guān)文獻(xiàn)并交叉核對，如有分歧，通過討論解決或征求第三方意見解決。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。提取內(nèi)容包括納入文獻(xiàn)的基本信息，如作者、發(fā)表年份等；研究對象的基線特征，如年齡、病例數(shù)等；結(jié)局指標(biāo)，如心絞痛癥狀改善有效率和心電圖改善有效率。其中癥狀療效以心絞痛發(fā)作次數(shù)、程度、持續(xù)時間均減少50%以上為有效，心絞痛發(fā)作次數(shù)減少不足50%為無效；心電圖療效以靜息心電圖缺血性ST 段下降回升0.5 mm 以上或主要導(dǎo)聯(lián)倒置T 波變淺50%為有效，靜息電位后缺血性ST－T 段無明顯改善，甚至加重，為無效。

1.3 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價

研究角度：常用角度有全社會角度、醫(yī)療保健系統(tǒng)角度等［11］，本研究中從醫(yī)療保健系統(tǒng)角度分析。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Literature screening flow chart

成本－效果分析：復(fù)方丹參滴丸和硝酸異山梨酯片的價格根據(jù)藥智網(wǎng)公布的2019 年數(shù)據(jù)取平均值可得；治療周期為納入研究療程的中位數(shù)，即56 d。假設(shè)除藥品成本外的直接成本均基本一致，僅納入藥品成本。由于模擬時間未超過1 年，因此無須對成本進(jìn)行貼現(xiàn)。本研究以Meta 分析結(jié)果的心絞痛癥狀改善有效率為療效評價指標(biāo)，以是否有效為效果評價指標(biāo)，有效為1，無效為0。

決策樹模型：主要用于評價短期內(nèi)治療方案的經(jīng)濟(jì)性。本研究中通過Meta 分析得到有效性指標(biāo)，而后通過決策樹模型進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價，模型結(jié)構(gòu)見圖2。

圖2 決策樹模型結(jié)構(gòu)Fig.2 Structure of decision tree model

敏感性分析：采用單因素分析（得旋風(fēng)圖）和概率性分析（得可接受曲線）。成本根據(jù)藥智網(wǎng)2019 年全國不同省份的藥品價格計算出最高價和最低價，效果變動范圍設(shè)定為5%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用 Review Manager 5.3 軟件進(jìn)行 Meta 分析，使用Jadad 量表評估文獻(xiàn)質(zhì)量。以比值比（ OR）為心絞痛癥狀改善有效率的效應(yīng)指標(biāo)，給出其點估計值和95%置信區(qū)間（CI）。若各研究間無異質(zhì)性（P ＞0.1，I2＜50%），則采用固定效應(yīng)模型分析。

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中，采用Treeage Pro 2011 軟件進(jìn)行決策樹模型分析，分別將復(fù)方丹參滴丸和硝酸異山梨酯片治療心絞痛有效率代入模型，進(jìn)行成本－效果分析。敏感性分析中，單因素敏感分析采用旋風(fēng)圖描述，多因素敏感分析假設(shè)心絞痛癥狀改善有效率符合Beta 分布，兩組的成本符合正態(tài)分布，使用1 000 次二階蒙特卡洛模擬進(jìn)行概率性敏感分析，得到成本－效果可接受曲線。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本信息

檢索得到762 篇文獻(xiàn)，初篩后得到47 篇，最終納入18 篇［7－9，12－26］，共計 2 005 例患者。納入文獻(xiàn)中均含有心絞痛患者癥狀改善有效率，納入文獻(xiàn)基本資料見表1。

2.2 Meta 分析結(jié)果

心絞痛癥狀改善有效率：觀察組有效率為91.21%（965 ／1 058），對照組有效率為 76.56% （725 ／947）。兩組間無異質(zhì)性（I2＝46%），選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組心絞痛癥狀改善有效率明顯優(yōu)于對照組［OR ＝0.31，95% CI（0.23，0.40），P＜0.000 01］，詳見圖3。

心電圖改善有效率：11 篇文獻(xiàn)含心電圖改善情況，共 1 325 例患者，觀察組有效率為 76.27% （524 ／687），對照組有效率為52.19%（333／638）。兩組間無異質(zhì)性（I2＝0），選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，觀察組心電圖改善有效率明顯優(yōu)于對照組［ OR ＝0.31，95% CI（0.24，0.39），P ＜ 0.000 01］，詳見圖 4。

2.3 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價

效果：根據(jù)Meta 分析結(jié)果，對心絞痛癥狀改善有效率進(jìn)行加權(quán)計算［27］。加權(quán)計算后，觀察組有效率為90.10%，對照組為70.56%。兩組藥品不良反應(yīng)均較輕，故在評價時不予考慮。

表1 納入文獻(xiàn)基本資料Tab.1 Basic information of included literature

成本－效果分析：以藥品成本（C）、加權(quán)癥狀改善有效率（E）為參考指標(biāo)，計算兩者比值及增量成本－效果比值，結(jié)果后者為566.73 元，即相對于硝酸異山梨酯片組，使用復(fù)方丹參滴丸組治療穩(wěn)定型心絞痛患者1 個療程每增加1 個有效病例需花費(fèi)566.73 元。詳見表2。

圖3 心絞痛患者癥狀改善有效率Meta 分析森林圖Fig.3 Forest plot of Meta － analysis：The effective rate of symptom improvement in patients with angina pectoris

圖4 心絞痛患者心電圖改善有效率Meta 分析森林圖Fig.4 Forest plot of Meta － analysis：The effective rate of ECG improvement in patients with angina pectoris

表2 兩組患者成本－效果分析結(jié)果Tab.2 Cost－effectiveness analysis results of the two groups

敏感性分析：單因素分析所得旋風(fēng)圖見圖5?？梢姡瑢Y(jié)果影響較大的參數(shù)為硝酸異山梨酯片的成本、有效率及復(fù)方丹參滴丸的有效率。單因素分析結(jié)果顯示，以上3 個因素發(fā)生變化時對結(jié)果無影響。

圖5 心絞痛患者癥狀改善有效率旋風(fēng)圖（純收益）Note： C＿xdrug is the drug cost of the control group， P＿fdrug is the effective rate of the observation group， P＿xdrug is the effective rate of the control group，C＿fdrug is the drug cost of the observation group.Fig.5 Tornado chart：The effective rate of symptom improvement in patients with angina pectoris（net income）

概率性分析：結(jié)果見圖6?？梢姡?dāng)意愿支付值大于600 元時，復(fù)方丹參滴丸具有經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢。當(dāng)意愿支付值小于600 元時，硝酸異山梨酯片具有經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢，所得結(jié)果與成本－效果分析結(jié)果相近，說明結(jié)果穩(wěn)定性較好。

3 討論

藥物治療穩(wěn)定型心絞痛的目的是改善癥狀和長期預(yù)后。有研究表明，硝酸異山梨酯片通過擴(kuò)張靜脈、動脈血管，使回心血量減少，降低心肌耗氧量；同時擴(kuò)張冠狀動脈血管，增加心肌供氧量，緩解心肌缺氧癥狀［28］。復(fù)方丹參滴丸臨床廣泛用于治療心腦血管疾病，可擴(kuò)張冠狀動脈，改善心肌缺血缺氧狀態(tài)，拮抗由于心肌缺血導(dǎo)致的鈣超載等［29］。兩藥的藥理作用相似，但關(guān)于兩藥間經(jīng)濟(jì)性評價的文獻(xiàn)較少。

圖6 成本－效果分析可接受曲線Fig.6 Patients′ acceptability profile based on cost－effectiveness analysis

Meta 分析結(jié)果表明，觀察組心絞痛癥狀和心電圖的改善有效率均明顯高于對照組。說明從這兩方面綜合看來，復(fù)方丹參滴丸具有顯著療效。穩(wěn)定型心絞痛屬中醫(yī)“胸痹”范疇，復(fù)方丹參滴丸由丹參、三七和冰片組方，其中丹參和三七為主藥，冰片為輔藥。丹參可活血化瘀，主心腹邪氣，可生新血祛瘀血，《滇南本草》載其可“補(bǔ)心定志，安神寧心，治健忘怔忡，驚悸不寐”；三七既可活血又可止血，有散血止痛功效；冰片歸心、脾、肺經(jīng)，可活血散結(jié)、引藥入絡(luò)，效果顯著［30－31］。全方共奏活血化瘀、理氣止痛之功效，使氣血調(diào)達(dá)、瘀血消散，從而治療胸痹。

與對照組比較，觀察組的增量成本－效果比值為566.73 元，即每增加1 個有效病例平均每天增加成本10.12 元。國家統(tǒng)計局的數(shù)據(jù)顯示，2019 年人均國民生產(chǎn)總值為70 892 元，即平均每天為194.22 元，結(jié)合我國現(xiàn)有國情，該成本增加值在接受范圍內(nèi)，復(fù)方丹參滴丸具有一定的經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢。

本研究存在以下局限：納入文獻(xiàn)數(shù)量較少、質(zhì)量不高（18 篇文獻(xiàn)中僅4 篇為高質(zhì)量文獻(xiàn)，且得分偏低），缺乏大規(guī)模的RCT；成本僅納入藥品成本，患者住院成本、檢查成本及誤工費(fèi)等均未考慮，仍需完善；未考慮藥品不良反應(yīng)成本（但這是因為納入文獻(xiàn)中這些不良反應(yīng)基本可緩解，患者均可耐受，且均較輕微，故所產(chǎn)生的成本可忽略不計）。

綜上所述，與硝酸異山梨酯片相比，復(fù)方丹參滴丸在治療穩(wěn)定型心絞痛方面具有良好的有效性和安全性，且有一定的經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢，但仍需納入更多高質(zhì)量文獻(xiàn)進(jìn)行研究，并對研究加以完善和優(yōu)化。且復(fù)方丹參滴丸治療冠心病心絞痛與其他抗心絞痛藥物相比的安全性、有效性及經(jīng)濟(jì)性是否存在優(yōu)勢，仍需進(jìn)一步探討，以期為臨床合理用藥和醫(yī)保決策者探索出更加有效、安全、經(jīng)濟(jì)的方案。