立體定向放療聯(lián)合化療治療老年局部晚期肺鱗癌療效觀察

楊蕊，丁廣成，時(shí)昌立，秦德華，羅青竹，陳家富

(鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院腫瘤治療中心，河南 鄭州 450052)

0 引言

肺癌是導(dǎo)致腫瘤相關(guān)死亡的首要原因[1]，可以分為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和小細(xì)胞肺癌兩大類。近年來隨著我國人口老齡化的進(jìn)展，老年NSCLC的發(fā)病率不斷增加[2]。NSCLC的病理類型主要包括鱗癌和腺癌，靶向治療的發(fā)展明顯改善了肺腺癌患者的預(yù)后，但肺鱗癌的治療方案有限[3]。尤其是局部晚期肺鱗癌，患者大多失去手術(shù)機(jī)會(huì)，臨床上常采用放化療的方式進(jìn)行治療[4]。但是，老年患者的治療耐受性較差，常不能完成有效完整的治療，從而使老年患者的肺癌相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[5]。因而對于不能手術(shù)的老年局部晚期肺鱗癌患者，選擇合適的治療方案，是改善療效、提高生存率的關(guān)鍵。立體定向放療作為精確放療的一種，能夠使高劑量的射線聚焦于腫瘤靶區(qū)，減少周圍正常組織的輻射劑量。本文回顧性對比分析了我院采用立體定向放療聯(lián)合化療或單獨(dú)立體定向放療治療62例老年局部晚期肺鱗癌患者的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集并整理我院2016年9月至2017年10月收治的無法切除的局部晚期肺鱗癌患者病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)為：(1)經(jīng)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、病理學(xué)診斷，確診為肺鱗癌；(2)臨床分期為ⅢA或ⅢB期(AJCC第7版)且無法切除；(3)患者年齡≥65歲；(4)KPS評分≥60分；(5)同意接受制定的治療方案并簽有知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(2)有嚴(yán)重心肺疾?。?3)合并其他腫瘤。共納入62例患者，其中男51例，女11例，年齡65～83歲，中位年齡為72歲。兩組患者在性別、年齡、臨床分期、KPS評分等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者基本特征比較

1.2 治療方法

1.2.1 A組患者取仰臥位于內(nèi)置負(fù)壓袋的三維立體定向床上,抽真空固定身體,于平靜呼吸下用層厚3～5mm的螺旋CT進(jìn)行逐層掃描。由主管醫(yī)生在增強(qiáng)CT圖像上勾畫出大體腫瘤體積(gross tumor volume, GTV)、臨床靶區(qū)(clinical target volume, CTV)、計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)，GTV為肺窗下的腫瘤病灶，CTV為GTV外擴(kuò)6～8mm,PTV為CTV外擴(kuò)6mm。以PTV的中心靶區(qū)部位及范圍并結(jié)合病人的具體情況,制定放射治療計(jì)劃并進(jìn)行劑量分布調(diào)整；用50%～70%的等劑量曲線覆蓋95%以上的PTV,用劑量體積直方圖及周圍敏感組織劑量限制進(jìn)行計(jì)劃評估，并于CT模擬定位機(jī)上進(jìn)行擺位驗(yàn)證。治療的單次劑量為3.5～5.5Gy,每日1次,每周5次,共治療8～12次,治療總劑量為35.0～55.0Gy。在立體定向放療治療2周后進(jìn)行化療,采用多西他賽(75mg/m2,d1,靜滴)聯(lián)合順鉑(30mg/m2,d1～3,靜滴)方案,21天為1個(gè)周期，根據(jù)患者病情化療2～4周期。

1.2.2 B組單純行立體定向放療,其治療方法、周期劑量同A組。

1.3 結(jié)果評定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 近期療效

于治療結(jié)束后3個(gè)月復(fù)查以評價(jià)近期療效。依據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)[6]，計(jì)算有效率(response rate RR)、疾病控制率(disease control rate，DCR)。RR以完全緩解(complete response，CR)+部分緩解(partial response，PR)計(jì)算，DCR以CR+PR+穩(wěn)定(stable disease，SD)計(jì)算。

1.3.2 遠(yuǎn)期療效

從放療開始至出現(xiàn)疾病進(jìn)展的時(shí)間計(jì)為無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)，從放療開始到因任何原因而死亡的時(shí)間計(jì)為總生存期(overall survival，OS)，其中隨訪時(shí)間結(jié)束后依然生存的患者，計(jì)算其截尾數(shù)據(jù)。

1.3.3 不良反應(yīng)評價(jià)

不良反應(yīng)參照RTOG及CTCAE 3.0標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS 25.0軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料組間的比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存曲線描繪并進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療完成情況及隨訪

兩組患者均完成治療，A組32例患者完成4、3和2個(gè)周期化療的患者分別為18、10和4例。末次隨訪至2019年11月31日，隨訪率為100%，隨訪時(shí)間為5～36個(gè)月，中位隨訪時(shí)間16.0個(gè)月。

2.2 近期療效

A組的RR、DCR分別為84.38%(27/32)、93.75%(30/32)，B組的RR、DCR分別為70.00%(21/30)、86.67%(26/30)。A組的RR、DCR均優(yōu)于B組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。見表2。

表2 兩組患者近期療效比較

2.3 遠(yuǎn)期療效

1年生存率、2年生存率、中位無進(jìn)展生存期、中位生存期：A組分別為78.1%、37.5%、9.0個(gè)月、18.0個(gè)月，B組分別為53.3%、13.3%、6.0個(gè)月、13.0個(gè)月，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見圖1。

圖1 62例老年局部晚期肺鱗癌患者生存曲線

2.4 不良反應(yīng)

治療期間的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、急性放射性肺炎和急性放射性食管炎等。其中，胃腸道反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、食欲下降，骨髓抑制以白細(xì)胞減少為主。放射性肺炎和放射性食管炎均為I、II級，未出現(xiàn)III級及以上的放射性肺炎、放射性食管炎。A組胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制均高于B組(分別為56.25%vs 26.67%，68.75%vs 33.33%)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.018和P=0.005)。A組放射性肺炎和放射性食管炎均高于B組(分別為31.25% vs 23.33%，21.88% vs 16.67%)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

同步放化療是不可切除的局部晚期肺鱗癌的一線治療方案[7]，但老年患者機(jī)體免疫力低，對藥物的代謝能力差，對毒性反應(yīng)較敏感，很大程度上降低了對同步放化療的耐受性[8,9]。而且，肺鱗癌與吸煙密切相關(guān)，多為中央型，常伴有肺功能差、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高等特點(diǎn)，其獨(dú)特的組織學(xué)性質(zhì)及不同的分子背景導(dǎo)致了肺鱗癌治療的局限性[10]。

放療作為肺癌治療的一種重要手段，通過電離輻射對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行干擾，進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤生長的目的[11]。常規(guī)放療雖然能夠提高腫瘤的殺傷率，但是對周圍的正常組織損傷較大，增加了放療的毒副反應(yīng)和正常器官的放射損傷，影響患者的生活質(zhì)量[12-14]。立體定向放療作為一種融合立體定向技術(shù)和外科技術(shù)為一體的放療技術(shù)，通過非共面多野三維集束照射和多次分割治療，使高放射劑量集中于腫瘤病灶而周圍正常組織劑量快速衰減，從而較好地保護(hù)了正常組織，減少了放療相關(guān)毒性[15]。本研究A組采用立體定向放療聯(lián)合化療，B組僅接受立體定向放療，在3個(gè)月后對患者進(jìn)行近期療效評估，有效率分別為84.38%和70.00%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與許恒等[16]報(bào)道的伽瑪?shù)缎蜇灮熤委熅植客砥诜切〖?xì)胞肺癌的近期有效率77.42%相近，高于余建云等[17]報(bào)道的調(diào)強(qiáng)放療序貫化療的近期有效率66.7%，同時(shí)也高于胡海峰[18]報(bào)道的三維適形放療聯(lián)合多烯紫杉醇治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的近期有效率。立體定向放療通過提高單次治療劑量，減少了分割次數(shù)，縮短了治療時(shí)間，從而減少治療過程中腫瘤再增殖，使腫瘤局部控制率提高。

Dawe DE等[19]進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析評估了放化療及單純放療在治療70歲及以上年齡的III期非小細(xì)胞肺癌患者的有效性和安全性，結(jié)果表明，與單純放療比較，放化療可提高患者的總生存期，除了增加血液系統(tǒng)毒性外，在治療相關(guān)死亡、III級及以上放射性肺炎發(fā)生率等方面無明顯差異。本研究中，A組中位生存時(shí)間和1、2年生存率均高于B組，P＜0.05，表明與單純立體定向放療相比，立體定向放療聯(lián)合化療在治療老年局部晚期肺鱗癌上具有更好的遠(yuǎn)期效果?；煼桨钢校樸K為細(xì)胞毒性藥物，通過干擾腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制、破壞腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的效果[20]。多西他賽為半合成的紫杉類化合物，通過抗微管作用干擾腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，以達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞分裂與增殖的作用[21]。通過化療，進(jìn)一步控制了癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散，抑制腫瘤的持續(xù)生長，化療與立體定向放療通過相互協(xié)同，降低腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為患者生存時(shí)間的延長。

劉志飛等[22]分析107例Ⅲ期肺鱗癌患者接受放療聯(lián)合化療的療效，結(jié)果顯示RR為58.9%，DCR為97.2%，中位OS為21.5個(gè)月，中位PFS為17.5個(gè)月，1、2年生存率分別為82.5%、36.7%。本研究接受立體定向放療聯(lián)合化療的32例局部晚期肺鱗癌患者的有效率、疾病控制率與其基本一致，中位無進(jìn)展生存期、中位生存期、1、2年生存率與其尚存在差距，可能與本研究中患者年齡偏大有關(guān)，患者機(jī)體器官功能減退影響了患者的生存期。

本研究在不良反應(yīng)方面，A組患者胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制發(fā)生率均高于B組，但兩組患者經(jīng)積極對癥處理后癥狀均可緩解，不影響治療。所以在實(shí)施治療過程中，應(yīng)及時(shí)給予患者升白細(xì)胞、升血小板、止吐藥等，盡可能減少患者放化療的副反應(yīng)。兩組患者在放射性肺炎、放射性食管炎發(fā)生率方面組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，表明立體定向放療聯(lián)合化療可在不帶來嚴(yán)重不良反應(yīng)的情況下提供較好的預(yù)后。其中，兩組患者放射性肺炎的發(fā)生率分別為31.25%和23.33%，與相關(guān)研究[23,24]報(bào)道的立體定向放療治療非小細(xì)胞肺癌患者的放射性肺炎的發(fā)生率相近。

綜上所述，本研究提示應(yīng)用立體定向放療治療老年局部晚期肺鱗癌患者，不僅療效好，毒副反應(yīng)也可耐受，患者的依從性和耐受性好。同時(shí)顯示出聯(lián)合化療的生存率優(yōu)于單純立體定向放療，立體定向放療聯(lián)合化療可在不帶來嚴(yán)重不良反應(yīng)的情況下提供較好的預(yù)后。因而，老年局部晚期肺鱗癌患者若因醫(yī)學(xué)原因不能手術(shù)或不愿接受手術(shù)，立體定向放療聯(lián)合化療是一種較好的選擇，既能夠控制局部癥狀，還可延長生存期。但本研究樣本量較少，結(jié)果還需多中心、大規(guī)模的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。