成人自身免疫性肝炎臨床治療進(jìn)展

張明月，韓 琳 ，孫 穎，鄒正升

1 解放軍醫(yī)學(xué)院 研究生院，北京 100039； 2 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 肝病醫(yī)學(xué)部肝病科，北京 100039

自身免疫性肝炎(AIH)是一種由免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞炎癥性損傷，目前 AIH患病率呈上升趨勢。皮質(zhì)類固醇激素和硫唑嘌呤是治療AIH的首選藥物，治療后出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶和IgG水平正常化是病情緩解的重要生化表現(xiàn)。但部分患者對皮質(zhì)類固醇激素和硫唑嘌呤治療不能產(chǎn)生較好的療效，甚至可能出現(xiàn)對藥物的不耐受，而需要替換為二線藥物治療，常用二線藥物為嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)。經(jīng)過治療，獲得持續(xù)生化緩解的患者可予以停藥，但大多數(shù)患者停藥后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至需要終身維持治療。AIH患者的臨床表現(xiàn)不同，對于治療藥物的反應(yīng)及不良事件的發(fā)生情況亦不同。選擇適當(dāng)治療時(shí)機(jī)，使用適量的一線藥物，針對AIH患者治療應(yīng)答情況制訂個(gè)體化的維持治療方案，并對停藥后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)作出預(yù)測是決定患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。本文結(jié)合國內(nèi)外AIH指南，從AIH治療時(shí)機(jī)、治療前評估、不同AIH的治療方案、治療應(yīng)答預(yù)測、停藥時(shí)機(jī)、復(fù)發(fā)處理等最新治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 AIH治療目標(biāo)及時(shí)機(jī)

現(xiàn)階段AIH治療的總體目標(biāo)是：使患者獲得肝組織學(xué)緩解，防止肝纖維化進(jìn)展和肝衰竭發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量、延長生存期，并將治療藥物可能引發(fā)的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)降至最低水平。

AIH患者在進(jìn)行了臨床、實(shí)驗(yàn)室和必要的組織學(xué)評估后，除非疾病處于靜止期，其他情況均應(yīng)接受免疫抑制治療(圖1)，但對于已進(jìn)展至終末期肝病的失代償期肝硬化患者，除非獲得肝組織證據(jù)提示肝臟炎癥評分較高，否則不予皮質(zhì)類固醇激素治療。理想的治療效果是達(dá)到生化緩解，即血清ALT、AST和IgG水平均正?；?。AIH的免疫抑制治療分為誘導(dǎo)階段和維持階段，誘導(dǎo)階段應(yīng)盡可能使患者達(dá)到生化緩解，而后可根據(jù)患者情況，逐漸減少皮質(zhì)類固醇激素劑量，進(jìn)入維持階段。

注：ULN，正常值上限。

2 治療前評估

2.1 硫唑嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thiopurine methyltransferase,TPMT)篩查 在開始硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)治療前，建議對AIH患者進(jìn)行TPMT篩查，TPMT活性缺失或接近缺失的患者，在接受AZA或巰基嘌呤(mercaptopurine,MP)治療時(shí)具有發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)，但TPMT活性正常者亦不能排除發(fā)生劑量依賴性不良反應(yīng)。

2.2 疫苗接種評估及對策 推薦在免疫抑制治療之前，進(jìn)行疫苗接種評估[1]。應(yīng)盡可能在接受免疫抑制治療之前對無HAV和HBV保護(hù)性抗體的AIH患者進(jìn)行相應(yīng)的疫苗接種，免疫抑制治療過程中，可根據(jù)疾病控制和預(yù)防中心的免疫規(guī)劃指導(dǎo)，按時(shí)進(jìn)行預(yù)防接種。對于正在使用大劑量免疫抑制劑的患者不建議接種減毒活疫苗，推薦使用重組疫苗和滅活疫苗。

長期免疫抑制藥物治療可引起HBV再激活。HBV再激活更常見于HBsAg和抗-HBc陽性的患者，但也可發(fā)生在HBsAg陰性和抗-HBc陽性的人群中。建議對擬使用免疫抑制治療的AIH患者常規(guī)篩查HBsAg和抗-HBc[2-3]。

根據(jù)HBV標(biāo)志物的血清學(xué)特征、免疫抑制劑類型及其使用劑量和持續(xù)時(shí)間，將治療期間HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)分為高、中、低風(fēng)險(xiǎn)[2](表1)，美國胃腸病學(xué)會(huì)(AGA)建議在接受免疫抑制藥物治療的中、高?；颊咧泻Y查HBV HBsAg和抗-HBc，如為陽性，則進(jìn)一步行高敏HBV DNA檢測。根據(jù)患者HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)分級，建議對接受免疫抑制藥物治療的高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療(圖2)，在停止免疫抑制治療后，抗病毒治療應(yīng)持續(xù)至少6個(gè)月(B淋巴細(xì)胞耗竭劑至少12個(gè)月)；對中風(fēng)險(xiǎn)患者建議進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療，停止免疫抑制藥物后應(yīng)繼續(xù)抗病毒治療6個(gè)月，但如果HBsAg陰性患者不希望長期抗病毒治療，也可以進(jìn)行密切監(jiān)測，暫不選擇預(yù)防性抗病毒；對于低風(fēng)險(xiǎn)患者可不常規(guī)篩查HBV，但在慢性乙型肝炎流行率超過2%地區(qū)的人群建議進(jìn)行篩查。對于接受免疫抑制藥物治療的患者，如需抗HBV治療，AGA建議選用高耐藥屏障的恩替卡韋或替諾福韋[2-5]。

使用潑尼松(龍)聯(lián)合AZA治療的AIH患者發(fā)生HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)等級目前尚不清楚。糖皮質(zhì)激素治療的AIH患者，若其HBsAg 陽性，則有發(fā)生HBV病毒血癥的風(fēng)險(xiǎn)[6]。

美國肝病學(xué)會(huì)(AASLD)建議每1～3個(gè)月對血清HBV DNA和HBsAg進(jìn)行監(jiān)測[3]。大劑量糖皮質(zhì)激素治療或使用B淋巴細(xì)胞耗竭劑、細(xì)胞因子拮抗劑、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑或其他免疫抑制劑可能會(huì)增加HBsAg血清反轉(zhuǎn)換的風(fēng)險(xiǎn)；對于具有HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)的患者盡可能避免使用上述免疫抑制劑，如需使用則應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療。

2.3 骨質(zhì)疏松、抑郁癥及焦慮的評估 最常見的骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素包括：絕經(jīng)后女性、年齡因素(65歲以上女性/70歲以上男性)、長期使用糖皮質(zhì)激素、既往有糖皮質(zhì)激素使用史、具有低創(chuàng)傷性骨折史。對于具有骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素的AIH成人患者，應(yīng)在治療基線進(jìn)行腰椎和髖部雙能X射線骨密度檢查；持續(xù)糖皮質(zhì)激素治療者，每2～3年檢測1次骨密度。糖皮質(zhì)激素治療期間，對于維生素D缺乏者，應(yīng)補(bǔ)充鈣劑(1000～1200 mg/d)和維生素D(至少400～800 IU/d)。68%～81%的AIH患者存在維生素D缺乏[7](血清25-羥基維生素D水平≤29 ng/ml)，20%的患者存在嚴(yán)重維生素D缺乏(血清25-羥基維生素D水平<20 ng/ml)，推薦在AIH確診時(shí)及時(shí)補(bǔ)充維生素D，并對所有患者進(jìn)行血清25-羥基維生素D水平的評估[8]。定期的負(fù)重運(yùn)動(dòng)有助于控制體質(zhì)量并減少骨質(zhì)流失。臨床試驗(yàn)研究[9]結(jié)果表明雙膦酸鹽可用于治療發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的AIH患者。

圖2 不同HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)的治療策略

表1 AIH相關(guān)免疫抑制藥物與HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)

抑郁和焦慮在AIH患者中較正常人群更為常見，其中抑郁與身體疲勞密切相關(guān)[10]，而焦慮可能與患者對疾病的自然進(jìn)程、結(jié)局和治療的誤解有關(guān)，焦慮情緒可影響患者治療依從性，應(yīng)在治療開始前評估患者是否具有焦慮情緒，如果存在則需干預(yù)治療，治療開始后仍需監(jiān)測患者依從性?？墒褂糜行У慕Y(jié)構(gòu)化問卷對患者抑郁及焦慮狀況進(jìn)行客觀評估，如12項(xiàng)一般健康問卷、抑郁癥篩查量表、廣泛性焦慮障礙量表等[11]。糖皮質(zhì)激素的使用可使患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量評分下降[12]。在糖皮質(zhì)激素治療前若患者存在心理障礙，尤其是抑郁，則在治療過程中可能出現(xiàn)心理障礙加重[12]，而抑郁、焦慮以及糖皮質(zhì)激素所致情感障礙的綜合效應(yīng)更易影響治療效果。AIH治療全程均應(yīng)監(jiān)測抑郁的表現(xiàn)和生活質(zhì)量的變化，并予以專業(yè)的心理咨詢，必要時(shí)使用抗抑郁或抗焦慮藥物干預(yù)等措施，建議根據(jù)患者的精神狀態(tài)予以個(gè)體化的糖皮質(zhì)激素治療方案[11]。

3 治療

3.1 一線治療方案 歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)推薦優(yōu)先使用潑尼松(龍)單一治療2周，劑量為0.5～1 mg·kg-1·d-1，然后加用AZA(AASLD推薦50～150 mg/d；EASL推薦1～2mg·kg-1·d-1)(表2)，目的是除外AZA可能誘發(fā)的肝損傷對AIH病情的干擾，同時(shí)在此期間可觀察患者是否對激素治療產(chǎn)生應(yīng)答，并可評估患者TPMT狀態(tài)。

誘導(dǎo)期開始后，建議每2周復(fù)查1次實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，若應(yīng)答良好，給予加用AZA(從小劑量啟用，逐漸加量至1～2 mg·kg-1·d-1)，同時(shí)潑尼松(龍)逐漸減量至20 mg/d(或減至可維持生化緩解的劑量)。建議每2～4周減量2.5～5 mg，直至減量到可維持生化緩解的較低劑量(5～10 mg/d)，長期單用潑尼松(龍)治療(特別是每日劑量>10 mg者)，發(fā)生激素不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增高，應(yīng)盡量避免，如轉(zhuǎn)氨酶達(dá)到正常水平，建議將潑尼松(龍)繼續(xù)減量至7.5 mg/d，治療3個(gè)月后減量至5 mg/d，此后，每3～4個(gè)月減量1次，當(dāng)潑尼松(龍)減至較低維持劑量時(shí)，停用激素，改為單一AZA治療或單一糖皮質(zhì)激素替代藥物治療。在誘導(dǎo)期階段建議使用抑酸藥物。當(dāng)患者獲得生化緩解后，建議根據(jù)患者的危險(xiǎn)因素和應(yīng)答情況，采用應(yīng)答指導(dǎo)個(gè)體化方案維持治療。

表2 成人AIH患者的治療方案(以60 kg為例)

單一潑尼松(龍)治療適用于預(yù)計(jì)療程<6個(gè)月的患者(如疑似藥物誘導(dǎo)AIH樣肝損傷)或存在AZA禁忌證的患者(如已知AZA不耐受或TPMT完全缺乏，惡性腫瘤)。在AZA不耐受時(shí)，可選用MMF替代治療。AZA使用后需密切監(jiān)測血常規(guī)，一旦發(fā)生進(jìn)行性白細(xì)胞或血小板減少，則需要減少AZA劑量；AZA減量后如果血細(xì)胞減少癥在1～2周內(nèi)仍無恢復(fù)，則應(yīng)立即停用AZA。在使用AZA治療的AIH患者中，大多數(shù)出現(xiàn)血細(xì)胞減少癥者均與肝硬化密切相關(guān)。AZA使用中可監(jiān)測其活性代謝產(chǎn)物MP濃度，以準(zhǔn)確判斷血液中的AZA濃度，便于醫(yī)生進(jìn)行個(gè)體化治療、精準(zhǔn)用藥以達(dá)到最優(yōu)療效并降低AZA藥物毒性[13](圖3)。

新型糖皮質(zhì)激素布地奈德聯(lián)合AZA(布地奈德劑量3 mg/次，3次/d，緩解后減至2次/d，AZA 1～2 mg·kg-1·d-1)治療6個(gè)月后，生化緩解率較潑尼松(龍)聯(lián)合AZA更高，且發(fā)生類固醇激素的副作用更少[14]。肝衰竭或肝硬化患者不可使用布地奈德，因?yàn)榘l(fā)生激素特異性不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加，也有報(bào)道[15]顯示肝硬化患者服用布地奈德可增加門靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。對于單一潑尼松治療未能達(dá)到生化緩解的患者，使用布地奈德治療亦不能起效，布地奈德不應(yīng)用作為激素治療失敗AIH患者的補(bǔ)救治療藥物[16]。不推薦布地奈德用于急性重癥AIH或急性肝衰竭治療的一線藥物。但對于沒有肝硬化或肝衰竭的AIH患者，建議使用布地奈德聯(lián)合AZA作為一線治療方案。

3.2 替代的一線治療方案 MMF可替代AZA與潑尼松(龍)聯(lián)合作為AIH一線治療藥物。MMF與潑尼松(龍)聯(lián)合治療24個(gè)月后，患者生化緩解率可達(dá)75%[17]。在血清ALT、AST、IgG水平正?；蛻?yīng)答率方面，MMF聯(lián)合潑尼松(龍)優(yōu)于AZA聯(lián)合潑尼松(龍)。

注：治療包括誘導(dǎo)緩解和長期維持治療，治療的理想實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)是IgG和ALT水平復(fù)常。6-TG，6-硫代鳥嘌呤。

鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，如環(huán)孢素A(Cyclosporine,CsA)和他克莫司(Tacrolimus,TAC)，也是治療AIH的一線替代藥物。CsA初始治療的谷濃度通常為150～200 ng/ml，治療1年后當(dāng)出現(xiàn)生化緩解時(shí)谷濃度逐漸減量至50～70 ng/ml[18]。TAC在治療3個(gè)月后可使血清AST和ALT水平分別降低70%和80%[19]。然而目前尚無足夠的數(shù)據(jù)證明鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑可作為AIH治療的一線藥物。

3.3 不同狀況的AIH治療(AASLD建議)

3.3.1 單純性AIH患者 治療方法詳見表3。

3.3.2 AIH所致肝硬化患者的治療 治療方法詳見表4。

3.3.3 急性重癥AIH和AIH所致急性肝衰竭的治療(表5)

急性重癥AIH通常單獨(dú)使用潑尼松(龍)治療，成人0.5～1 mg·kg-1·d-1，糖皮質(zhì)激素治療對20%～100%的急性重癥AIH患者有效。糖皮質(zhì)激素治療1～2周，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如未出現(xiàn)改善或臨床表現(xiàn)惡化，則應(yīng)評估是否行肝移植手術(shù)治療。糖皮質(zhì)激素治療AIH所致急性肝衰竭是一個(gè)臨床難題，需衡量糖皮質(zhì)激素治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，在AIH所致急性肝衰竭患者中，糖皮質(zhì)激素治療與改善總體生存率無關(guān)，終末期肝病模型(MELD)評分>40分的患者生存率較低，對于嚴(yán)重失代償?shù)幕颊?，糖皮質(zhì)激素治療可能是有害的。

對于急性重癥AIH和AIH所致急性肝衰竭患者，糖皮質(zhì)激素治療有效性的評估關(guān)鍵是根據(jù)治療1～2周的臨床表現(xiàn)和治療應(yīng)答，對于無效的患者應(yīng)迅速停止激素治療，并行肝移植手術(shù)[20]。當(dāng)反映肝臟炎癥或功能的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(尤其是高膽紅素血癥)均無好轉(zhuǎn)，或在治療期間出現(xiàn)任何病情惡化或肝性腦病的證據(jù)，則應(yīng)立即考慮肝移植手術(shù)。對于急性肝衰竭出現(xiàn)肝性腦病的AIH患者，肝移植更有可能提高患者生存率。

表3 單純性AIH的治療

表4 AIH所致肝硬化的治療

表5 AIH所致肝衰竭的治療

3.3.4 重疊綜合征患者治療 重疊綜合征的治療是經(jīng)驗(yàn)性的，治療藥物包括單一糖皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合AZA、單一熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)以及UDCA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素等[21]。國際AIH小組建議針對重疊綜合征的主要疾病組分進(jìn)行治療。

對符合巴黎標(biāo)準(zhǔn)的AIH重疊原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)患者，提倡潑尼松(龍)聯(lián)合UDCA 治療[潑尼松(龍) 30 mg/d，4周內(nèi)逐漸減量至10 mg/d；UDCA 13～15 mg·kg-1·d-1]。聯(lián)合治療優(yōu)于單一糖皮質(zhì)激素或單一UDCA治療，通過治療可改善實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，防止肝纖維化進(jìn)展，提高患者的5年非肝移植存活率和10年總存活率[22]。對不符合巴黎標(biāo)準(zhǔn)的AIH-PBC重疊綜合征患者，如以AIH表現(xiàn)為主，則給予常規(guī)免疫抑制單一治療；如以PBC為主要表現(xiàn)，則給予UDCA單一治療。

對于AIH重疊原發(fā)性硬化性膽管炎患者，EASL及AASLD均推薦使用潑尼松(龍)聯(lián)合UDCA治療[潑尼松(龍) 0.5 mg·kg-1·d-1，逐漸減量至10～15 mg/d；UDCA 13～15 mg·kg-1·d-1]，聯(lián)合治療可提高患者非肝移植存活率。

3.3.5 妊娠期AIH患者治療 建議有生育計(jì)劃的AIH女性患者進(jìn)行產(chǎn)前咨詢，在孕前應(yīng)評估AIH及其治療藥物對孕婦及胎兒健康可能造成的影響，同時(shí)需評估妊娠期和分娩后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。具有生育計(jì)劃的AIH患者應(yīng)在生化緩解持續(xù)1年以上才可備孕。對于患有肝硬化的AIH育齡女性，妊娠期間血容量的增加加大了靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)，而降低門靜脈高壓的β-受體阻滯劑和特利加壓素對孕婦具有潛在的不良影響，因此有生育計(jì)劃的女性，應(yīng)進(jìn)行內(nèi)鏡檢查以明確有無食管及胃底靜脈曲張，必要時(shí)行曲張靜脈套扎術(shù)等治療[23]。

妊娠期使用糖皮質(zhì)激素治療是安全的，11β-羥類固醇脫氫酶(11β-hydroxysteroid dehydrogenase, 11β-HSD)是胎盤分泌的糖皮質(zhì)激素代謝酶。11β-HSD2主要催化皮質(zhì)醇從有活性狀態(tài)轉(zhuǎn)化為無活性狀態(tài)，從而阻止母體糖皮質(zhì)激素進(jìn)入胎盤，形成保障胎兒正常生長發(fā)育的糖皮質(zhì)激素屏障，保護(hù)胎兒不受高水平糖皮質(zhì)激素的影響。目前尚無AZA與孕婦或胎兒相關(guān)的不良事件報(bào)告。在對3000例患有炎癥性腸病的孕婦系統(tǒng)回顧和Meta分析[24]中發(fā)現(xiàn)，服用AZA的孕婦并未增加胎兒低出生體質(zhì)量或缺陷的風(fēng)險(xiǎn)，但可增加早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。在整個(gè)妊娠期間應(yīng)以維持劑量持續(xù)使用糖皮質(zhì)激素和/或AZA，并在產(chǎn)后6個(gè)月內(nèi)密切監(jiān)測，以便早期發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。

MMF禁止用于妊娠期女性，應(yīng)告知育齡期女性MMF對妊娠的不良影響，如可導(dǎo)致早期流產(chǎn)和胎兒發(fā)育缺陷(以外耳畸形、面部畸形、心臟畸形最常見)等[25]。

3.4 治療應(yīng)答預(yù)測 出現(xiàn)治療快速應(yīng)答(即血清轉(zhuǎn)氨酶水平在治療2周內(nèi)得到改善)是評估預(yù)后最為重要的依據(jù)，可根據(jù)治療應(yīng)答情況制訂個(gè)體化方案以提高應(yīng)答速度。

通常老年患者(≥60歲)對治療的反應(yīng)比年輕人更快。6個(gè)月內(nèi)獲得生化緩解的AIH患者，進(jìn)展為肝硬化或需要肝移植手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)明顯下降。出現(xiàn)膽汁淤積實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)的患者與不完全應(yīng)答或延遲應(yīng)答有關(guān)，也可能提示存在其他疾病(如重疊綜合征)。1型AIH患者在出現(xiàn)生化緩解的情況下，如平滑肌抗體或抗肌動(dòng)蛋白持續(xù)存在，則提示肝組織內(nèi)仍存在活動(dòng)性炎癥。若基線存在血清鐵蛋白升高(>2.1×ULN)，則提示經(jīng)過治療會(huì)出現(xiàn)生化緩解，如存在血清鐵蛋白水平升高和IgG水平低于1.9×ULN的情況，則出現(xiàn)生化緩解的可能性明顯增加[26]。發(fā)病時(shí)維生素D缺乏則提示肝組織損傷嚴(yán)重，對治療反應(yīng)差，易進(jìn)展為肝硬化，死亡及肝移植風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)也會(huì)增加；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶水平升高與纖維化程度密切相關(guān)。

3.5 停藥指征 在嘗試停藥前，血清AST、ALT和IgG水平應(yīng)維持正常至少2年[27]。肝硬化患者血清IgG水平可能存在持續(xù)高水平狀態(tài)，但如果AST、ALT持續(xù)正常2年以上，亦可以考慮停藥。停藥前若肝組織恢復(fù)正常，則復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可降至28%，成人AIH患者在停藥前并非必須行肝穿刺活檢。治療期間血清ALT水平持續(xù)維持在0.5×ULN，IgG水平持續(xù)維持<12 g/L的患者，其停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯下降[27]。對于停藥的患者，需定期復(fù)查實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)以監(jiān)測有無復(fù)發(fā)，如情況平穩(wěn)可適當(dāng)延長復(fù)查時(shí)間。

3.6 停藥復(fù)發(fā)的處理(圖4) 復(fù)發(fā)是指誘導(dǎo)緩解和停藥后疾病活動(dòng)加劇。成人AIH患者停藥后復(fù)發(fā)率高達(dá)50%～87%。即使在治療時(shí)間超過2年，且出現(xiàn)生化緩解的患者中，復(fù)發(fā)率仍可達(dá)46%。復(fù)發(fā)通常是無癥狀的，僅表現(xiàn)為血清AST或ALT水平輕度升高，對于復(fù)發(fā)的患者再次治療，可產(chǎn)生快速應(yīng)答。50%的復(fù)發(fā)發(fā)生于停藥后3個(gè)月內(nèi)，AIH患者停藥后發(fā)生復(fù)發(fā)者，可導(dǎo)致肝纖維化進(jìn)展，甚至出現(xiàn)病情惡化，定期監(jiān)測實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)是及時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的重要方法。

復(fù)發(fā)的主要因素是停藥前患者生化緩解時(shí)間較短，或疾病仍處于活動(dòng)狀態(tài)[28]，其他因素還包括心理壓力、合并其他自身免疫性疾病、治療用藥過多、停藥時(shí)血清ALT和IgG水平較高[27]、停藥前肝組織活檢提示存在匯管區(qū)漿細(xì)胞浸潤、生化緩解延遲以及單一使用醋酸潑尼松龍等。

復(fù)發(fā)的患者對原方案幾乎均可產(chǎn)生治療應(yīng)答，但如再次嘗試停藥通常仍會(huì)復(fù)發(fā)，因此推薦成人患者在首次復(fù)發(fā)后應(yīng)長期治療。停藥后多次復(fù)發(fā)者更易發(fā)展為肝硬化，且肝病相關(guān)死亡或肝移植的風(fēng)險(xiǎn)亦明顯增加。停藥后復(fù)發(fā)的患者建議先應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的糖皮質(zhì)激素和AZA方案誘導(dǎo)生化緩解，逐漸將潑尼松(龍)減少至最低劑量或完全停用，然后將AZA的劑量調(diào)整至2 mg·kg-1·d-1。對AZA不耐受的患者可以使用MMF治療，或者使用小劑量醋酸潑尼松(龍)(≤7.5 mg/d)維持治療。

3.7 二線治療 二線療法主要用于治療失敗、不完全應(yīng)答和藥物不耐受的AIH患者。治療失敗是指：遵循標(biāo)準(zhǔn)治療后，患者的實(shí)驗(yàn)室或組織學(xué)檢查結(jié)果仍在惡化。針對治療失敗患者可選用的二線治療藥物包括：MMF、CsA、TAC[29]、MP[30]和生物制劑(抗TNFα的單克隆抗體、CD20抗體)。不完全應(yīng)答是指治療后患者生化指標(biāo)和組織學(xué)檢查雖有改善，但未達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)，表現(xiàn)為實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有所改善，但血清AST、ALT或IgG水平未完全正常。大約15%的AIH患者會(huì)出現(xiàn)不完全應(yīng)答[31]。在治療36個(gè)月內(nèi)，肝功能和肝組織不能達(dá)到正?；幕颊撸斡不陌l(fā)生率較高，甚至需要肝移植。對于不完全應(yīng)答的二線治療藥物包括：MMF、CsA、TAC。治療不耐受是指因藥物相關(guān)副作用無法繼續(xù)維持治療。針對藥物不耐受患者的二線治療藥物包括：MMF和TAC。對于治療失敗、反應(yīng)不完全或?qū)σ痪€藥物不耐受的成人，AASLD建議使用MMF或TAC來獲得并維持生化緩解。并且由于MMF具有更好的耐受性和較低的不良反應(yīng)，建議使用MMF作為AIH患者的初始二線藥物。

4 展望

目前AIH的診治方法和策略仍不能完全滿足臨床需求，隨著對AIH發(fā)病機(jī)制理解的不斷演變和深入，先后涌現(xiàn)了大量具有AIH潛在治療價(jià)值的藥物，它們或通過降低自身免疫效應(yīng)細(xì)胞和致病性自身抗體的數(shù)量和功能，或通過抑制促炎細(xì)胞因子或其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，或增強(qiáng)免疫抑制細(xì)胞因子的作用、抑制效應(yīng)細(xì)胞從血液到組織的跨上皮轉(zhuǎn)移，或通過建立免疫調(diào)控、免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)環(huán)境等來改善當(dāng)前治療策略。通過多方面的研究，相信提高AIH患者的生活質(zhì)量，防止疾病復(fù)發(fā)，實(shí)現(xiàn)患者的全面健康指日可待。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張明月負(fù)責(zé)資料分析，撰寫論文；韓琳參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；孫穎、鄒正升負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。