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    磁共振質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)
    ——一種具有潛力的非酒精性脂肪性肝炎臨床試驗(yàn)替代終點(diǎn)

    2021-12-24 01:40:20安梓銘
    臨床肝膽病雜志 2021年6期
    關(guān)鍵詞:樣變組織學(xué)變性

    安梓銘,馮 琴,2,3,4

    1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 肝病研究所,上海 201203; 2 上海中醫(yī)藥大學(xué) 肝病研究所,上海 201203;3 上海市中醫(yī)臨床重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,上海 201203; 4 肝腎疾病病證教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,上海 201203

    非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精和其他明確的肝損傷因素所致的,以肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過(guò)度沉積為主要特征的臨床病理綜合征,疾病譜包括非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化。我國(guó)NAFLD發(fā)病率大約為29.2%[1],已取代病毒性肝炎成為最為高發(fā)的慢性肝病[2]。但目前臨床上缺乏有效治療NASH的獲批藥物,大量的臨床試驗(yàn)正不斷開(kāi)展。針對(duì)NASH的藥物臨床試驗(yàn),理想的治療終點(diǎn)是肝病相關(guān)死亡率或全因死亡率,然而實(shí)際操作中因達(dá)到臨床結(jié)局的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)而缺乏可行性,目前一般通過(guò)肝組織學(xué)的評(píng)價(jià)作為理想治療終點(diǎn)的替代終點(diǎn)[3]。組織學(xué)評(píng)價(jià)作為“金標(biāo)準(zhǔn)”,能夠較為準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)藥物療效,但是由于有創(chuàng)且費(fèi)用較高,受試者接受度和依從性差[4],在臨床中較難實(shí)施。因此,迫切需要安全可靠、準(zhǔn)確靈敏的無(wú)創(chuàng)指標(biāo)作為肝活檢的替代指標(biāo)。磁共振質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(magnetic resonance imaging proton density fat fraction,MRI-PDFF)是一種運(yùn)用磁共振技術(shù)對(duì)整個(gè)肝臟中的脂肪進(jìn)行定量評(píng)估的生物標(biāo)志物,近期多項(xiàng)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)將之設(shè)計(jì)為主要臨床指標(biāo)以評(píng)價(jià)藥物療效。關(guān)于MRI-PDFF能否成為NASH臨床試驗(yàn)理想的無(wú)創(chuàng)替代終點(diǎn)也正引發(fā)諸多思考。本文通過(guò)分析MRI-PDFF值與NASH肝組織學(xué)評(píng)價(jià)之間的相關(guān)性,特別是經(jīng)治后PDFF值的改變是否與組織學(xué)應(yīng)答相關(guān)聯(lián),探討其作為NASH臨床試驗(yàn)無(wú)創(chuàng)性評(píng)價(jià)指標(biāo)的優(yōu)劣,希冀為今后臨床試驗(yàn)提供參考。

    1 關(guān)于MRI-PDFF

    1.1 MRI-PDFF的概念 MRI-PDFF是一種應(yīng)用磁共振技術(shù)測(cè)量脂肪的成像方法,可對(duì)整個(gè)肝臟中的脂肪進(jìn)行定量評(píng)估。PDFF是組織中游離的甘油三脂中的質(zhì)子密度與游離的甘油三脂和水中的質(zhì)子總密度之比,范圍為0~100%。PDFF是組織的一項(xiàng)基本屬性,反映了組織中活動(dòng)的甘油三脂濃度[4]。MRI-PDFF又可分為MRI-M(magnitude)和MRI-C(complex),2種基于不同方法的類型對(duì)PDFF值進(jìn)行測(cè)量。研究[5]顯示,在橫向評(píng)估時(shí),相比于MRI-C,MRI-M會(huì)低估PDFF值,但在縱向評(píng)估PDFF值的變化時(shí)二者具有一致性。

    1.2 MRI-PDFF評(píng)估肝脂肪含量的原理 MRI對(duì)游離的未結(jié)合分子(水和甘油三脂)中質(zhì)子的信號(hào)敏感。相反,對(duì)結(jié)合的質(zhì)子,如細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層(包括膽固醇、鞘脂和磷脂)結(jié)構(gòu)中質(zhì)子的信號(hào)不敏感。同時(shí),水和甘油三脂中質(zhì)子的不同電子屏蔽會(huì)導(dǎo)致不同質(zhì)子基團(tuán)的磁共振頻率不同。MRI-PDFF主要通過(guò)化學(xué)位移編碼MRI(CSE-MRI)技術(shù)將這種不同加以利用,同時(shí)利用2個(gè)或多個(gè)回波時(shí)間信號(hào)以進(jìn)行水脂分離[6],首先分解來(lái)自于水和脂肪(甘油三脂)的信號(hào),然后通過(guò)計(jì)算脂肪信號(hào)與來(lái)自水和脂肪的總信號(hào)的比值歸納整合這些信號(hào),因此能夠量化肝脂肪含量。需要注意的是,PDFF值雖然能夠代表肝脂肪含量但二者并不相等,PDFF值與肝脂肪變性有關(guān),但本質(zhì)上不同[4]。

    2 MRI-PDFF值與NASH肝組織學(xué)評(píng)價(jià)的相關(guān)性

    對(duì)NASH而言,評(píng)價(jià)藥物臨床療效的臨床結(jié)局終點(diǎn)包括出現(xiàn)肝硬化、肝移植、肝細(xì)胞癌或肝病相關(guān)死亡/全因死亡等事件。但NASH發(fā)展為肝硬化或肝癌的延續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年,周期長(zhǎng)且難以界定,因此臨床研究中通常用肝組織學(xué)替代終點(diǎn)評(píng)估療效。由于目前暫無(wú)有關(guān)MRI-PDFF與NASH疾病自然進(jìn)程關(guān)系,以及經(jīng)治后MRI-PDFF值的變化與臨床結(jié)局終點(diǎn)關(guān)系的相關(guān)研究。因此,尚只能通過(guò)與“金標(biāo)準(zhǔn)”——肝組織學(xué)評(píng)價(jià)的相關(guān)性分析判別其在NASH診斷及療效評(píng)價(jià)的價(jià)值。

    目前,NAFLD/NASH的組織學(xué)評(píng)價(jià)系統(tǒng)主要包括Brunt系統(tǒng)、美國(guó)NASH臨床研究網(wǎng)絡(luò)評(píng)分系統(tǒng)(NASH-CRN)、歐洲SAF/FLIP評(píng)分系統(tǒng),其中,NASH-CRN是NAFLD/NASH 臨床試驗(yàn)研究中推薦的組織學(xué)評(píng)分系統(tǒng)[7]。在NASH-CRN評(píng)分系統(tǒng)中,NASH 活動(dòng)度評(píng)分(NAFLD activity score,NAS)是脂肪變性(0、1、2、3分)、小葉炎癥(0、1、2、3分)和氣球樣變(0、1、2分)積分的總和,藥物干預(yù)前后評(píng)分的變化可以體現(xiàn)藥物治療NASH的臨床效應(yīng)。

    2.1 橫向診斷時(shí)MRI-PDFF與NASH肝組織學(xué)評(píng)價(jià)的關(guān)系

    2.1.1 MRI-PDFF值與脂肪變性評(píng)分的相關(guān)性 MRI-PDFF值反映的是肝脂肪含量,在評(píng)價(jià)肝脂肪變性方面具有較高的診斷準(zhǔn)確性和價(jià)值[8-10]。相關(guān)研究也確實(shí)證實(shí)了PDFF值與脂肪變性評(píng)分高度相關(guān)。Middleton等[11]分析了FLINT研究中NASH患者M(jìn)RI-PDFF值與肝組織學(xué)結(jié)果,證實(shí)PDFF值與脂肪變性等級(jí)評(píng)分有很強(qiáng)的相關(guān)性(r=0.8,P<0.001),脂肪變性不同級(jí)別可用具體PDFF值進(jìn)行相對(duì)精準(zhǔn)的劃分(脂肪變性0~1分與2~3分之間的PDFF閾值為16.3%,0~2分與3分之間閾值為21.7%)。其他多項(xiàng)應(yīng)用肝組織學(xué)作為參考標(biāo)準(zhǔn)的單中心橫向研究[12-16]也證實(shí)了PDFF值與肝脂肪變性評(píng)分的相關(guān)性。

    2.1.2 MRI-PDFF值與小葉炎癥及氣球樣變?cè)u(píng)分的相關(guān)性 小葉炎癥和氣球樣變是診斷NASH的必要條件。除脂肪變性外,更應(yīng)該關(guān)注PDFF值與小葉炎癥和氣球樣變的關(guān)系。Jayakumar等[17]通過(guò)分析65例NASH患者在基線和Selonsertib(ASK1抑制劑)治療24周后肝組織學(xué)和MRI-PDFF結(jié)果,比較PDFF值與小葉炎癥和氣球樣變的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)在基線時(shí)PDFF值與小葉炎癥評(píng)分及氣球樣變?cè)u(píng)分之間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P值分別為0.34、0.08)。Middleton等[11]通過(guò)分析115例NASH患者肝組織學(xué)和MRI-PDFF結(jié)果發(fā)現(xiàn),PDFF值與小葉炎癥甚至呈負(fù)相關(guān)(r=-0.21,P=0.03);PDFF值與氣球樣變也不具有顯著的相關(guān)性(r=-0.02,P=0.85)。此外,Wildman-Tobriner等[18]對(duì)3項(xiàng)NAFLD或NASH藥物的Ⅱ期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行了回顧性分析,通過(guò)比較370例受試者在基線時(shí)的PDFF值與NAS評(píng)分,發(fā)現(xiàn)PDFF值與小葉炎癥和氣球樣變之間也均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2.1.3 MRI-PDFF值與NAS總分的相關(guān)性 Jayakumar等[17]橫向比較了NASH患者的PDFF值與NAS總分的關(guān)系,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在基線時(shí)兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.069)。上文所提到的Wildman-Tobriner等[18]也發(fā)現(xiàn),雖然170例NAFLD患者在基線時(shí)PDFF值與NAS評(píng)分之間具有顯著的相關(guān)性(r=0.54,P<0.001),但進(jìn)一步分析時(shí),NAS評(píng)分≥4分與評(píng)分<4分的人群之間PDFF值有較多重疊,通過(guò)尤登指數(shù)劃分NAS評(píng)分≥4分的PDFF閾值為12.4%,但其陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值僅為0.13(95%CI: 0.05~0.26),陰性預(yù)測(cè)價(jià)值卻為0.98(95%CI: 0.94~1)。因此認(rèn)為在NAS評(píng)分>4分的情況下,MRI-PDFF值與NAS評(píng)分的相關(guān)性較差。

    現(xiàn)有證據(jù)足以證明PDFF值與脂肪變性之間高度的相關(guān)性,是評(píng)價(jià)肝脂肪變性程度的可靠指標(biāo)。然而,尚無(wú)證據(jù)支持PDFF值與小葉炎癥和氣球樣變之間的相關(guān)性,同時(shí)PDFF值與NAS總評(píng)分之間也無(wú)穩(wěn)定相關(guān)關(guān)系。提示在進(jìn)行橫向診斷時(shí),單純通過(guò)PDFF值并不能預(yù)測(cè)NASH的存在與否,NASH的診斷依然依賴于肝組織病理學(xué)評(píng)判。

    2.2 縱向療效評(píng)價(jià)時(shí)MRI-PDFF值的改變與肝組織學(xué)變化的關(guān)系 對(duì)于縱向評(píng)價(jià)藥物臨床療效而言,若治療前后MRI-PDFF值的變化與組織學(xué)應(yīng)答顯著相關(guān),則能體現(xiàn)MRI-PDFF值作為臨床療效評(píng)價(jià)替代終點(diǎn)的可行潛力。2018年6月美國(guó)肝病學(xué)會(huì)和歐洲肝病學(xué)會(huì)舉辦的有關(guān)NAFLD終點(diǎn)的聯(lián)合研討會(huì)中,提出了基于肝活檢組織學(xué)評(píng)價(jià)的NASH臨床試驗(yàn)終點(diǎn)[19]:即NASH改善,同時(shí)纖維化無(wú)惡化;或者肝組織纖維化改善1分及以上,同時(shí)NASH無(wú)惡化;或者NASH改善同時(shí)肝組織纖維化改善1分及以上。目前,多項(xiàng)研究[17,20-22]證實(shí)藥物干預(yù)治療后MRI-PDFF值下降與組織學(xué)應(yīng)答存在一定的相關(guān)性。

    Patel等[20]對(duì)MOZART試驗(yàn)進(jìn)行了二級(jí)分析,該試驗(yàn)以NAS評(píng)分至少減少2分而無(wú)纖維化惡化作為組織學(xué)應(yīng)答終點(diǎn),共獲得了35例患者在基線以及應(yīng)用膽固醇吸收抑制劑依折麥布(Ezetimibe)治療24周時(shí)的MRI-PDFF值和肝組織學(xué)結(jié)果,研究者將其中達(dá)到組織學(xué)應(yīng)答的患者(n=10)與未達(dá)到組織學(xué)應(yīng)答的患者(n=25)進(jìn)行比較,結(jié)果顯示達(dá)到組織學(xué)應(yīng)答的患者PDFF值較未達(dá)到組織學(xué)應(yīng)答者顯著降低(-4.1%±4.9% vs -0.6%±4.1%,P<0.04),平均相對(duì)百分比變化為-29.3%±33.0% vs 2.0%±24.0%(P<0.004)。同時(shí),與未達(dá)到組織學(xué)終點(diǎn)的患者相比,組織學(xué)應(yīng)答患者的肝脂肪變性評(píng)分與肝氣球樣變?cè)u(píng)分的中位數(shù)均下降了1分(P值分別為0.01、0.03),而小葉炎癥和纖維化未出現(xiàn)變化。因此,研究者認(rèn)為MRI-PDFF值的相對(duì)下降29%可能與NASH肝組織學(xué)應(yīng)答顯著相關(guān),可作為藥物治療后組織學(xué)應(yīng)答的閾值。

    Loomba等[21]對(duì)FLINT試驗(yàn)的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了二級(jí)分析,證實(shí)了MRI-PDFF值相對(duì)減少30%與肝組織學(xué)應(yīng)答間的關(guān)系。對(duì)78例NASH患者在奧貝膽酸(n=40)與安慰劑(n=38)治療前后所測(cè)得的MRI-PDFF值和肝組織學(xué)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估,組織學(xué)終點(diǎn)為NAS評(píng)分減少≥2分而無(wú)纖維化的惡化。分析顯示,在治療72周后,MRI-PDFF值較基線相對(duì)下降≥30%的患者(n=20)與相對(duì)下降<30%(n=58)的患者組織學(xué)應(yīng)答率分別為50%和19%(OR=4.86,95%CI: 1.4~12.8,P<0.009), 提示當(dāng)PDFF值相對(duì)下降≥30%時(shí)會(huì)有更多患者達(dá)到組織學(xué)應(yīng)答。PDFF值相對(duì)下降≥30%的患者中有85%出現(xiàn)脂肪變性減少≥1分的改善,而<30%的患者中僅有25%出現(xiàn)了相應(yīng)的改善,2組間有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.001)。在氣球樣變改善方面,MRI-PDFF值相對(duì)下降≥30%的患者中有50%的患者出現(xiàn)了≥1分的改善,而PDFF值相對(duì)下降<30%的患者中只有26%的患者出現(xiàn)了相應(yīng)改善,2組間亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

    2019年Harrison等[22]報(bào)道了選擇性甲狀腺激素受體-β激動(dòng)劑Resmetirom治療NASH臨床療效的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果,研究者第12周和第36周連續(xù)測(cè)量受試者M(jìn)RI-PDFF值,第36周進(jìn)行第2次肝活檢,研究主要終點(diǎn)設(shè)為第12周MRI-PDFF值較基線的相對(duì)變化。研究除證實(shí)了Resmetirom對(duì)NASH顯著的臨床療效之外,另一個(gè)重要的意義是再次證實(shí)了MRI-PDFF值治療前后的縱向變化與肝組織學(xué)改變(脂肪變性、炎癥及氣球樣變)之間良好的相關(guān)性。試驗(yàn)將MRI-PDFF值下降≥30%設(shè)為MRI-PDFF應(yīng)答,將NAS評(píng)分下降≥2分且其中至少有1分來(lái)自于炎癥或氣球樣變?cè)O(shè)為NASH緩解的組織學(xué)應(yīng)答,將NAS評(píng)分下降2分且氣球樣變?cè)u(píng)分為0分、炎癥評(píng)分為0或1分設(shè)為NASH逆轉(zhuǎn)的組織學(xué)應(yīng)答。分析結(jié)果顯示,第12周時(shí)出現(xiàn)MRI-PDFF應(yīng)答的受試者在第36周試驗(yàn)結(jié)束時(shí)出現(xiàn)NASH緩解組織學(xué)應(yīng)答的比例為65%(30/46),而未出現(xiàn)MRI-PDFF應(yīng)答的受試者僅有32%(11/34)第36周出現(xiàn)NASH緩解的組織學(xué)應(yīng)答,2組間有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.006 3);12周時(shí)出現(xiàn)MRI-PDFF應(yīng)答的受試者在36周試驗(yàn)結(jié)束時(shí)出現(xiàn)NASH逆轉(zhuǎn)組織學(xué)應(yīng)答的比例為37%(17/46),而未出現(xiàn)MRI-PDFF應(yīng)答的受試者僅有4%(2/27)達(dá)到NASH逆轉(zhuǎn)的組織學(xué)應(yīng)答,進(jìn)一步分析顯示,達(dá)到NASH逆轉(zhuǎn)的組織學(xué)應(yīng)答者M(jìn)RI-PDFF相對(duì)值平均下降50%、絕對(duì)值平均下降11%。此外,研究發(fā)現(xiàn)只有MRI-PDFF應(yīng)答者才會(huì)出現(xiàn)氣球樣變及炎癥積分的同時(shí)下降。

    在Jayakumar等[17]的研究中,12例患者(18%)達(dá)到了組織學(xué)應(yīng)答(NAS評(píng)分下降≥2分),計(jì)算出MRI-PDFF值預(yù)測(cè)組織學(xué)應(yīng)答的最佳閾值為相對(duì)下降≥25%。PDFF值相對(duì)下降≥25%的患者更易出現(xiàn)脂肪變性評(píng)分減少的改善(44% vs 22%)。此外,雖然在氣球樣變或匯管區(qū)炎癥的改善上PDFF值相對(duì)下降≥25%的患者與PDFF值相對(duì)下降<25%的患者相比無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但相對(duì)下降≥25%的患者更易出現(xiàn)小葉炎癥評(píng)分的減少(50% vs 16%,P=0.016)。研究還發(fā)現(xiàn)PDFF值下降≥25%的患者的ALT(-31.8%vs -2.9%,P=0.001)和血清細(xì)胞角蛋白18-M30(-30.7%vs 4.9%,P=0.008)均出現(xiàn)更顯著的下降。

    上述縱向研究中,PDFF值下降與炎癥或氣球樣變改善之間的相關(guān)性,表明藥物干預(yù)過(guò)程中肝脂肪含量下降越顯著越容易出現(xiàn)炎癥或細(xì)胞損傷的改善,PDFF值的變化可以部分預(yù)測(cè)組織學(xué)應(yīng)答效應(yīng),這些為MRI-PDFF作為NASH臨床試驗(yàn)療效評(píng)價(jià)替代終點(diǎn)提供了依據(jù)。

    3 討論

    需要前后2次肝組織學(xué)評(píng)估是目前NASH臨床研究存在的主要“瓶頸”。血清學(xué)指標(biāo)和影像學(xué)技術(shù)等非創(chuàng)性評(píng)價(jià)方法被引入到NASH臨床試驗(yàn)中,并作為一些臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)來(lái)進(jìn)行探索性評(píng)價(jià)[23]。從現(xiàn)有的證據(jù)來(lái)看,MRI-PDFF作為一種無(wú)創(chuàng)技術(shù)可以準(zhǔn)確測(cè)量出肝脂肪含量,在評(píng)價(jià)肝脂肪變性時(shí)具有較高的準(zhǔn)確性。但是在橫向診斷時(shí)缺少PDFF值與小葉炎癥、氣球樣變以及NAS總評(píng)分之間存在穩(wěn)定相關(guān)性的證據(jù),MRI-PDFF在臨床單獨(dú)診斷NASH時(shí)可能會(huì)缺乏一定的準(zhǔn)確性。事實(shí)上,肝臟內(nèi)脂肪堆積的程度與炎癥或氣球樣變可能并不直接相關(guān),肝脂肪含量高的患者并不一定為NASH。此外,在NASH疾病進(jìn)展過(guò)程中,隨著纖維化的逐漸加重,肝內(nèi)脂肪含量反而會(huì)出現(xiàn)不同程度的減少。因此,MRI-PDFF顯然不能作為NASH診斷的工具。

    在縱向評(píng)價(jià)藥物臨床療效方面,多項(xiàng)研究驗(yàn)證了PDFF值相對(duì)降低與肝組織學(xué)改善之間具有較好的相關(guān)性,可通過(guò)MRI-PDFF的相對(duì)減少預(yù)測(cè)肝組織學(xué)的改善,表明MRI-PDFF具有作為評(píng)價(jià)藥物療效的臨床終點(diǎn)的潛力。上文提及的4項(xiàng)臨床試驗(yàn)也分別證實(shí)當(dāng)患者M(jìn)RI-PDFF值相對(duì)下降25%~30%時(shí),肝組織學(xué)評(píng)分減少≥2分的受試者比例更高。但需要注意的是,研究者[17,20-21]將組織學(xué)改善定義為“NAS評(píng)分下降2分”,并未限定降低分值的具體來(lái)源(脂肪變性、炎癥或氣球樣變),脂肪變性評(píng)分在NAS總分中占3分,不能排除下降的2分均來(lái)自于脂肪變性評(píng)分,因此PDFF與該應(yīng)答之間的相關(guān)性缺少很強(qiáng)的說(shuō)服力。然而。Harrison等[22]試驗(yàn)中定義的NASH逆轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)為“NAS評(píng)分下降≥2分且氣球樣變?yōu)?分、炎癥評(píng)分為0或1分”,該標(biāo)準(zhǔn)是更為嚴(yán)格的療效終點(diǎn),PDFF被證實(shí)與此組織學(xué)終點(diǎn)也具有顯著的相關(guān)性,這為PDFF值下降與臨床療效的相關(guān)性提供了有力的證據(jù)。

    使用MRI-PDFF去評(píng)估藥物臨床療效,其實(shí)質(zhì)是通過(guò)肝內(nèi)脂肪含量的變化預(yù)測(cè)或評(píng)估其他病理特征(炎癥及氣球樣變)的改善。雖然上述研究證實(shí)了其可行性,然而,Bril等[24]使用氫質(zhì)子磁共振波譜檢測(cè)吡格列酮(pioglitazone)治療后肝脂肪含量的改變,卻未發(fā)現(xiàn)肝脂肪含量下降與組織學(xué)應(yīng)答(NAS評(píng)分下降≥2分且下降分值來(lái)自2個(gè)不同的組織學(xué)參數(shù),同時(shí)無(wú)纖維化惡化)之間存在相關(guān)性,認(rèn)為NASH進(jìn)展中肝脂肪過(guò)度沉積引起的脂毒性損傷,可能僅靠脂肪含量的減少無(wú)法逆轉(zhuǎn)。此外,當(dāng)肝脂肪含量出現(xiàn)足夠明顯的下降(相對(duì)下降≥30%左右)時(shí),雖然部分患者會(huì)出現(xiàn)除脂肪變性之外的其他組織學(xué)特征(炎癥、氣球樣變)的改善,但事實(shí)上也并不是所有患者都會(huì)產(chǎn)生組織學(xué)應(yīng)答。有研究者[4]分析,原因可能是從脂肪含量下降到進(jìn)一步出現(xiàn)炎癥或氣球樣變的改善可能需要一定的時(shí)間。

    綜上,MRI-PDFF作為一種新興的無(wú)創(chuàng)技術(shù),適用于定量肝脂肪含量,評(píng)價(jià)肝脂肪變性程度,但不能替代肝活檢作為NASH診斷的工具。在臨床療效評(píng)價(jià)方面,MRI-PDFF的相對(duì)下降可以一定程度地預(yù)測(cè)肝組織學(xué)的改善情況,具有作為臨床替代終點(diǎn)的潛力。但關(guān)于其能否成為NASH臨床試驗(yàn)理想的替代終點(diǎn)還有待進(jìn)一步探究。MRI-PDFF與其他影像學(xué)或血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)用也可能是NASH臨床試驗(yàn)無(wú)創(chuàng)傷療效評(píng)價(jià)的未來(lái)發(fā)展方向之一。

    利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)聲明:安梓銘負(fù)責(zé)資料分析和撰寫(xiě)論文;馮琴負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路,指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。

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