常用口服抗血小板藥物不耐受及低反應性人群診療專家共識

霍勇 王擁軍 谷涌泉 黃愷 徐安定 鄭月宏 葛均波

代表中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會 中國卒中學會 國際血管聯(lián)盟中國分部

早期大量臨床研究證實抗血小板治療對于動脈粥樣硬化性心血管疾病的一級和二級預防有顯著益處，抗血小板藥物在冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ㄒ韵潞喎Q冠心?。?、缺血性腦血管疾病和外周動脈疾病（peripheral arterial disease，PAD）的治療中得到廣泛運用（圖1），尤其對急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）和置入藥物洗脫支架（drug eluting stent，DES）的患者，國內(nèi)外指南均將雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）作為Ⅰ類推薦［1-3］。然而，抗血小板治療的療效和安全性呈現(xiàn)較大的個體差異，在許多患者中出現(xiàn)不耐受情況，包括導致或加重消化道損傷及出血、其他器官部位出血和高尿酸血癥/痛風等。此外，因患者對藥物反應性低而增加抗血小板藥物治療劑量所導致的上述不良反應也屢見不鮮。因此，對于抗血小板藥物不耐受高風險人群的識別，對于各類常規(guī)抗血小板治療出現(xiàn)不耐受及低反應時的臨床決策，亟須具體指導性意見。故而，由中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會、中國卒中學會和國際血管聯(lián)盟中國分部發(fā)起，根據(jù)近年國內(nèi)外動脈粥樣硬化性疾病抗血小板治療臨床研究成果，結(jié)合我國臨床現(xiàn)狀和從業(yè)專家的臨床經(jīng)驗制定此共識。希望通過本共識的制定與應用，為優(yōu)化臨床抗血小板藥物不耐受及低反應性患者的診療提供指導。

1 常用抗血小板藥物不耐受類型及危險因素

抗血小板藥物不耐受是指由于抗血小板藥物可能或已經(jīng)產(chǎn)生的不良反應等導致患者無法堅持長期服用某種或多種抗血小板藥物的情況。

1. 1 常用抗血小板藥物不耐受類型

1. 1. 1 消化道損傷及出血 服用阿司匹林等抗血小板藥物可出現(xiàn)反酸、惡心和腹脹等消化道損傷癥狀，嚴重者可導致消化道出血。既往潰瘍病史［4-5］、非甾體類抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDS）或糖皮質(zhì)激素的長期使用、胃食管反流病史、幽門螺桿菌（helicobacter pylori，HP）感染［6-8］、高齡以及長期飲酒史［9］等更容易導致該類癥狀的出現(xiàn)。

阿司匹林可直接破壞消化道黏膜屏障，并不可逆性地抑制環(huán)氧化酶，減少前列腺素的合成，不利于胃黏膜的修復。研究表明，阿司匹林可使消化道損傷危險增加2～4倍［7］。與阿司匹林不同，P2Y12受體抑制劑并不直接損傷消化道黏膜，但會阻礙新生血管生成和影響潰瘍愈合，因而與阿司匹林聯(lián)合用藥時損傷更為嚴重。雖然氯吡格雷與阿司匹林導致消化道出血的危險相似［10］，但當阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應用時，消化道出血發(fā)生率較單用一種抗血小板藥物風險增加2～3倍［11-12］。替格瑞洛亦可加重已存在的胃腸道黏膜損傷。PLATO研究［13］發(fā)現(xiàn)，相較于氯吡格雷，替格瑞洛顯著增加了ACS患者消化道出血風險。

相較阿司匹林，吲哚布芬胃腸反應少且出血發(fā)生率低。薈萃分析表明，吲哚布芬對缺血性心腦血管疾病患者的心血管死亡、心肌梗死和卒中發(fā)生率等方面的作用與阿司匹林相當，但總體出血、胃腸道反應等的發(fā)生率則低于阿司匹林［14］；PAD患者服用吲哚布芬所致胃腸道紊亂發(fā)生率顯著低于阿司匹林［15］。多個研究提示，吲哚布芬可為阿司匹林不耐受或胃腸道反應較大患者的替代治療［14，16］。

圖1 常用抗血小板藥物藥理機制

與阿司匹林相比，使用西洛他唑所致消化道出血發(fā)生率顯著減少［17］。但因其禁用于充血性心力衰竭患者，且可能增加心率誘導心絞痛發(fā)生，冠狀動脈狹窄的患者慎用，因此西洛他唑多用于非冠心病的其他患者。相較于傳統(tǒng)抗血小板治療，西洛他唑單藥的出血性卒中風險更低，且聯(lián)合用藥沒有增加出血性卒中的風險［18］。

1. 1. 2 顱內(nèi)出血 多項薈萃分析顯示，阿司匹林明顯增加大出血和顱內(nèi)出血發(fā)生率，對一級預防而言，阿司匹林對小出血及顱內(nèi)出血事件的影響差異無統(tǒng)計學意義，但顯著增加大出血事件［19-20］。PLATO研究［21］顯示，替格瑞洛較氯吡格雷增加致命性顱內(nèi)出血的發(fā)生率。EUCLID研究［22］提示，PAD患者服用氯吡格雷或替格瑞洛時，顱內(nèi)出血的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義；PRINCE研究［23］提示，替格瑞洛和氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合治療輕型缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）時，顱內(nèi)出血發(fā)生率無統(tǒng)計學意義。CASISP研究［24］顯示，在中國人群中，西洛他唑預防卒中的效果與阿司匹林相似，但西洛他唑?qū)е嘛B內(nèi)出血的風險明顯降低，安全性更好；CSPS2研究［25］表明，在亞洲患者中，與阿司匹林相比，西洛他唑治療的血管性事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，且不增加出血風險；RESTART研究［26］顯示，顱內(nèi)出血后重啟抗血小板治療并沒有增加出血風險，復發(fā)性顱內(nèi)出血的風險可能小于抗血小板治療作為二級預防的益處。除抗血小板藥物自身作用外，顱內(nèi)出血與合并高血壓、腦淀粉樣血管病和腦血管畸形等機體自身因素相關(guān)。此外，顱內(nèi)出血還與一些共性因素相關(guān)，如高齡［27］、肝腎功能不全［28］和凝血功能障礙等。

1. 1. 3 其他部位出血 在抗血小板藥物導致的出血中，除消化道出血及顱內(nèi)出血外，其他重要出血部位主要包括深部組織（如泌尿生殖道、呼吸道和眼底）及皮膚黏膜出血。局部組織病變是深部組織出血的重要原因，如泌尿生殖道的結(jié)石、結(jié)構(gòu)畸形、呼吸道腫瘤占位病變、肝腫瘤、血管瘤以及眼底動脈硬化改變等等。

CRUE研究［11］顯示，對于ACS患者，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林使大出血發(fā)生率從2.7%上升到3.7%。臨床試驗提示，DES置入后我國ACS患者口服阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛或者氯吡格雷大出血事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義［29］。而KAMIR-NIH研究［30］顯示，年齡≥75歲的東亞患者應用替格瑞洛后，住院期間心肌梗死溶栓治療試驗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）大出血風險明顯高于氯吡格雷。

在缺血性卒中患者中，雖然長期聯(lián)合抗血小板治療明顯增加出血事件，但臨床試驗及薈萃分析提示，使用西洛他唑較阿司匹林的顱內(nèi)出血和鼻出血等出血事件發(fā)生更少［17-18，31］。PRoFESS研究［32］顯示，氯吡格雷用于預防卒中復發(fā)，主要出血事件發(fā)生率為3.6%，其中顱內(nèi)出血發(fā)生率為1.0%。SOCRATES研究［33］提示，替格瑞洛和阿司匹林治療的急性缺血性卒中或TIA患者90 d大出血發(fā)生率分別為0.5%和0.6%。MATCH研究［12］顯示，對于卒中二級預防，阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合并不優(yōu)于單獨使用氯吡格雷。CHRISMA研究［34］顯示，對于有多重危險因素、既往未確診的動脈粥樣硬化疾病患者，阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)用不優(yōu)于單用阿司匹林。另有薈萃分析提示，與阿司匹林單藥相比，中期及長期阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療會增加TIA或缺血性卒中患者大出血風險［35］。TARDIS研究［36］顯示，對于急性非心源性缺血性卒中或TIA患者，阿司匹林、氯吡格雷和雙嘧達莫的三聯(lián)用藥與氯吡格雷單藥或阿司匹林聯(lián)合雙嘧達莫的雙聯(lián)用藥相比，90 d內(nèi)缺血事件復發(fā)率和嚴重程度差異無統(tǒng)計學意義，但三聯(lián)用藥的出血發(fā)生率顯著高于單藥或雙聯(lián)用藥。吲哚布芬單藥治療動脈粥樣硬化缺血性血管病變患者，未發(fā)生大出血事件［37］。

COMPASS研究［38］顯示，胃腸道腫瘤將PAD患者胃腸道出血風險升高了20倍，泌尿生殖道腫瘤將泌尿系統(tǒng)出血風險升高了32倍。EUCLID研究［39］提示，使用氯吡格雷或替格瑞洛治療的PAD患者，大出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。一項薈萃分析也提示，使用P2Y12受體抑制劑的患者和接受阿司匹林治療的PAD患者大出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義［40］。在CHARISMA研究［41］中，PAD患者使用DAPT的小出血事件發(fā)生率顯著高于單藥抗血小板治療（single antiplatelet therapy，SAPT）。

1. 1. 4 痛風/高尿酸血癥 阿司匹林對于尿酸代謝的影響具有劑量特異性，小劑量阿司匹林（75～325 mg/d）可引起血清尿酸水平增高和痛風復發(fā)［42-45］。替格瑞洛增加血清腺苷水平，促進尿酸合成，導致高尿酸血癥和痛風［46］。在PLATO研究［21］中，替格瑞洛組患者血清尿酸濃度升高的比例和幅度明顯高于氯吡格雷。PEGASUS-TIMI 54研究［47］結(jié)果顯示，替格瑞洛治療顯著增加心肌梗死患者的痛風風險。另一項臨床研究顯示，服用替格瑞洛后血清次黃嘌呤和黃嘌呤水平升高，從而導致血清尿酸水平升高［48］。一般認為，高尿酸血癥通常程度較輕且可逆。值得注意的是，痛風性關(guān)節(jié)炎和高尿酸血癥與PAD風險相關(guān)，PAD患者中高尿酸血癥的發(fā)生率也升高［49］。

1. 2 導致不耐受風險增高的危險因素

1. 2. 1 高齡 老年人是動脈粥樣硬化性心血管疾病的高發(fā)人群，也是抗血小板藥物不耐受高發(fā)人群［50］。衰老所致的胃腸道［51］、肝臟及腎臟等器官儲備功能下降，導致藥物代謝發(fā)生改變［52］，更易發(fā)生出血事件，并加重75歲以上高齡患者出血事件的預后惡化［53］。英國一項回顧性研究結(jié)果顯示，服用低劑量阿司匹林（75 mg/d）后，65歲以上人群消化性潰瘍穿孔發(fā)生率是正常人群的10.1倍［54］，即使使用低劑量阿司匹林治療，其相關(guān)的上消化道出血風險也隨著年齡的增長而增加［55］。

對冠心病患者而言，GRACE注冊研究［56］結(jié)果顯示，年齡≥75歲的ACS患者1年內(nèi)嚴重出血事件發(fā)生率高達5.3%、全因死亡率9.3%，年齡≥85歲分別達到6.6%和18.4%。PEGASUSTIMI 54研究［57］亞組分析顯示，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林對于既往陳舊性心肌梗死史的穩(wěn)定性冠心病患者，年齡≥75歲的患者大出血發(fā)生率是年齡＜75歲患者的2倍。

一項納入6項隨機臨床試驗研究的薈萃分析顯示，年齡是缺血性卒中患者發(fā)生嚴重出血事件的最為顯著的預測因素［58］。美國住院人群調(diào)查提示，年齡≥75歲急性缺血性卒中患者胃腸道出血發(fā)生率顯著增加［59］。一項薈萃分析顯示，DAPT治療年齡≥65歲缺血性卒中或TIA患者中，使用阿司匹林的嚴重出血風險和顱內(nèi)出血風險分別增加2.18和2.13倍［60］。此外，在ASPREE研究［61］中，服用阿司匹林與安慰劑相比未能延長健康老人的5年生存期，且顯著增加主要出血發(fā)生率，其中胃腸道出血增加60%。

1. 2. 2 高血壓 血壓升高不僅增加血管破裂風險，并且高血壓患者出血性卒中的發(fā)病率也大大增加。對于非急性卒中或TIA的高血壓患者，建議將血壓降至正常范圍后再按需使用抗血小板藥物治療。HOT研究［62］指出，嚴重出血事件的增加主要與血壓控制不良并應用阿司匹林有關(guān)。

1. 2. 3 腎功能不全 腎功能不全會影響患者血小板聚集能力和凝血功能，同時腎臟排泄能力降低又會影響抗血小板藥物的代謝。對于ACS患者而言，隨著腎功能衰竭的進展，患者缺血和出血風險均顯著增加，且可能導致抗血小板藥物低反應性的發(fā)生［63］。此外，COMPASS研究［64］后繼分析發(fā)現(xiàn)，大出血發(fā)生率與腎小球濾過率（glomerular f iltration rate，GFR）水平呈負相關(guān)，而阿司匹林與利伐沙班聯(lián)用將進一步升高PAD患者的出血風險。

目前已知，經(jīng)常使用阿司匹林的人群，慢性腎功能衰竭風險增加2.5倍，且隨著累積劑量增加而增高［65］；服用阿司匹林較安慰劑患者的腎功能惡化更顯著且更為普遍［66］。此外，對于重度腎功能不全患者，替格瑞洛組的腎臟不良事件發(fā)生率顯著高于氯吡格雷組［67］。目前尚無研究報道吲哚布芬可引起腎功能損傷或者腎功能惡化。此外，血小板減少癥、貧血和血管畸形等也會增加抗血小板藥物出血風險，此次共識不作詳述。

2 常用抗血小板藥物低反應性人群風險及機制

抗血小板藥物治療低反應性通常指由于不同患者對同一種抗血小板藥物的抗血小板作用反應不同，某些患者在治療后血小板反應性仍較高（血小板功能檢測提示血小板活性抑制不足），其發(fā)生血栓的風險顯著增加；抗血小板藥物低反應的機制較為復雜，包括遺傳、細胞和臨床等因素［68］。

值得注意的是，對于抗血小板藥物低反應性人群來說，單純增加藥物劑量并不一定能夠帶來臨床獲益，反而會增加出血風險［69］。因此，臨床上必須重視對抗血小板藥物低反應性人群的識別與處理。為防止抗血小板藥物低反應性的發(fā)生，已有研究證實了經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后患者在血小板功能檢測指導下更換P2Y12受體抑制劑的可行性［70-71］，提示血小板功能檢測指導下的抗血小板藥物使用可能會有很大的臨床應用前景。

2. 1 常用抗血小板藥物的低反應性

2. 1. 1 阿司匹林 早期研究顯示，阿司匹林單藥治療低反應性患者，擇期PCI圍術(shù)期發(fā)生心肌梗死的風險增高2.9倍［72］。但近年來包括ADAPT-DES［73］和ASCET［74］在內(nèi)的研究表明，在PCI術(shù)后接受DAPT的患者中，阿司匹林低反應性與心臟缺血事件并無關(guān)聯(lián)。對缺血性卒中患者而言，阿司匹林單藥治療低反應性將增加卒中的嚴重程度以及腦梗死面積［75-76］，且與梗死面積和卒中嚴重程度顯著相關(guān)［21］。一項統(tǒng)計表明，在PAD患者中阿司匹林低反應性和氯吡格雷低反應性的發(fā)生率分別高達60%和65%，與冠心病患者相當，且PAD患者阿司匹林低反應性是髂股支架再閉塞和癥狀性頸動脈疾病患者卒中的重要危險因素，也是預測PAD患者缺血結(jié)局的獨立危險因素［77］。

2. 1. 2 氯吡格雷CYP2C19基因型與冠心病和缺血性卒中患者的預后具有顯著相關(guān)性。多項回顧性研究均提示，在服用氯吡格雷的冠心病患者中，攜帶CYP2C19功能缺失等位基因者與未攜帶者相比，心血管不良事件的發(fā)生率顯著升高［78-81］。TRITON-TIMI 38研究［79］的回顧性分析顯示，CYP2C19功能缺失等位基因攜帶者的心血管復合終點事件（指心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）發(fā)生率增加53%。而PLATO研究［82］顯示，接受氯吡格雷治療的ACS患者中，CYP2C19功能缺失等位基因攜帶者與未攜帶者相比，雖然30 d的主要心血管終點事件發(fā)生率明顯增高，但是在12個月的隨訪終點差異無統(tǒng)計學意義。我國一項研究結(jié)果表明，攜帶CYP2C19基因2個多態(tài)位點且PCI術(shù)后合并血小板高反應性患者臨床缺血事件的發(fā)生率顯著高于未攜帶或僅攜帶1個多態(tài)位點且非血小板高反應性患者［80］。另有研究結(jié)果表明，檢測CYP2C19基因多態(tài)性可以預測冠心病預后［79，83］。

在氯吡格雷治療的缺血性卒中/TIA患者中，攜帶功能缺失等位基因CYP2C19的患者比未攜帶患者發(fā)生卒中和復合血管事件的風險更高［84］。此外，復發(fā)性缺血性卒中組患者的CYP2C19*2等位基因概率遠高于無復發(fā)缺血性卒中組［85］。在氯吡格雷治療的缺血性卒中患者中，氯吡格雷低反應性患者的缺血性事件發(fā)生率顯著升高，表明氯吡格雷低反應性是缺血性血管事件的獨立危險因素［86］。在PAD患者中，CYP2C19功能缺失等位基因攜帶者發(fā)生缺血事件的風險增加30%［77］。此外，CYP2C19活性降低的患者，其下肢動脈血管介入治療的1年通暢率顯著降低［87］。這些研究結(jié)果表明，對于確診冠心病、缺血性卒中和PAD等高危缺血患者或者預后不良的患者，可考慮行基因檢測和血小板功能檢測，給抗血小板藥物的使用提供綜合參考［1，3，88-90］。

2. 1. 3 替格瑞洛 研究證實，替格瑞洛可顯著抑制氯吡格雷低反應性患者的血小板活性，改善心血管預后［91-92］。對PLATO研究中的10 285例ACS患者進行分析發(fā)現(xiàn)，無論何種CYP2C19基因型的患者，替格瑞洛在降低心血管復合終點發(fā)生率方面均優(yōu)于氯吡格雷［82］。PRINCE研究［23］也提示，對于輕型卒中或中高危TIA患者，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組在治療90 d時降低了殘余血小板高反應性患者的比例。替格瑞洛組3個月時卒中復發(fā)比例低，但差異無統(tǒng)計學意義，出血等安全性事件發(fā)生率兩組間差異均無統(tǒng)計學意義［92］。

2. 2 常用抗血小板藥物低反應性機制

2. 2. 1 阿司匹林 影響阿司匹林抗血小板作用的因素很多，包括遺傳因素（如COX-1基因、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體基因及P2Y12受體基因的多態(tài)性）、藥物使用不規(guī)范（如劑量不足、依從性差及治療時間過短）、藥物相互作用（如其他NSAIDS競爭性結(jié)合COX-1）、合并癥（如高齡、慢性腎功能不全、高血壓及肥胖）及血小板更新加速（如手術(shù)、感染及出血）等［93］。阿司匹林低反應性人群增加阿司匹林劑量并不能改善臨床事件，反而增加出血風險［69］。

2. 2. 2 氯吡格雷 氯吡格雷在肝臟通過兩個步驟進行代謝，主要涉及的藥物代謝酶為CYP2C19，其次為CYP3A4。研究證實，CYP2C19基因多態(tài)性和CYP2C19受體抑制劑可影響氯吡格雷的抗血小板作用。依據(jù)CYP2C19的不同基因型表現(xiàn)，可分為超快代謝型、快速代謝型、中間代謝型和慢代謝型［94］。CHANCE藥物基因亞組研究顯示，我國超過58%的人群攜有CYP2C19功能缺失等位基因（*2，*3）［95］。在亞洲，中間代謝型（約50.0%）和慢代謝型（13.0%～23.0%）的患者比例遠遠高于歐美國家［96］。攜帶CYP2C19功能缺失性等位基因（主要為CYP2C19*2）患者可能因體內(nèi)氯吡格雷活化代謝率下降，不能充分抑制血小板聚集而發(fā)生缺血事件。

2. 2. 3 其他抗血小板藥物 目前尚無研究表明替格瑞洛、吲哚布芬和西洛他唑存在低反應性的情況。

3 高風險人群的臨床篩查

3. 1 抗血小板藥物不耐受人群的篩查

3. 1. 1 詢問病史 出現(xiàn)抗血小板藥物不耐受的高風險人群包括高齡、低體重、貧血、既往存在胃腸道腫瘤、消化道損傷或出血、HP感染、顱內(nèi)出血等病史、高尿酸血癥及痛風患者等。對于需要使用抗血小板藥物的患者，病史的采集尤其重要，需要重點詢問的內(nèi)容包括年齡、身高及體重、既往是否有腦出血、卒中、腎功能不全、胃腸道出血、胃食管反流或者消化道潰瘍及高血壓病史（如有高血壓病史，需詢問是否服用降壓藥及血壓控制情況）、是否存在吸煙及飲酒等不良嗜好、是否有高尿酸血癥或痛風病史以及既往是否有大出血病史（特別是既往1年內(nèi)因大出血的住院史）。

3. 1. 2 臨床篩查方法 （1）基本檢查。血壓、心率、血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能、大便常規(guī)＋隱血檢查應作為抗血小板藥物使用前的基本檢查項目。（2）尿酸檢測。血尿酸水平檢測不僅可以明確尿酸代謝情況，也對抗血小板藥物的選擇具有一定指導意義，應作為抗血小板藥物使用患者的常規(guī)檢查項目。（3）HP感染檢測和胃鏡檢查。對于存在阿司匹林使用適應證的患者，可考慮進行14C/13C呼氣試驗，檢測是否存在HP感染情況。對于存在消化道癥狀的患者，若無禁忌證可考慮或行胃鏡或鋇餐等檢查，以明確是否是消化道出血的高風險人群。

3. 2 抗血小板藥物低反應性人群的篩查

3. 2. 1 血小板功能檢測 可考慮行血小板功能檢測的患者主要包括復雜介入治療的患者，如左主干病變、多支血管病變、橋血管病變及彌漫病變需多枚支架重疊放置；PCI術(shù)中出現(xiàn)夾層、無復流等的患者；標準抗血小板治療下再發(fā)血栓事件的患者。此外，對需要更改抗血小板藥物的患者，可檢測血小板功能以指導P2Y12受體抑制劑的轉(zhuǎn)換。

3. 2. 2 基因檢測 對于高危缺血風險或者預后較差的動脈粥樣硬化性心血管疾病患者，可行氯吡格雷基因多態(tài)性檢測，以作為P2Y12受體抑制劑的選擇參考。

4 抗血小板藥物不耐受及低反應性人群的治療策略

4. 1 抗血小板藥物不耐受人群的治療策略

4. 1. 1 消化道潰瘍及出血人群的抗血小板藥物治療臨床建議 如果因服用阿司匹林產(chǎn)生反酸、惡心及腹脹等消化道損傷癥狀，可不停用阿司匹林而給予抑酸藥或H2受體阻滯劑聯(lián)合胃黏膜保護劑，也可改用其他抗血小板藥物［3，97］；如患者發(fā)生活動性出血，常需停用抗血小板藥物直到出血情況穩(wěn)定，癥狀穩(wěn)定后可根據(jù)下述建議考慮改用合適的抗血小板方案。

（1）冠心病患者使用SAPT時，可選擇長期服用阿司匹林、吲哚布芬、氯吡格雷、替格瑞洛及西洛他唑（心臟功能衰竭禁用，冠狀動脈狹窄慎用，下同）；如具有高危消化道出血風險的患者，可改用吲哚布芬/氯吡格雷/西洛他唑；對于需DAPT同時既往有消化道出血史或具有高危消化道出血風險的冠心病患者（包括老年人和服用華法林、糖皮質(zhì)激素或NSAIDS者等），推薦服用質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）1～3個月或H2受體阻滯劑聯(lián)合胃黏膜保護劑，可將既往DAPT方案改用氯吡格雷聯(lián)合吲哚布芬/西洛他唑等治療［97］。（2）對于輕型缺血性卒中或高危TIA患者，在發(fā)病24 h內(nèi)啟動DAPT，可選擇聯(lián)用阿司匹林＋氯吡格雷，如出血風險較高或阿司匹林不能耐受者，可選用吲哚布芬/西洛他唑＋氯吡格雷；持續(xù)21 d后改成單藥治療。葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）缺乏的動脈粥樣硬化卒中患者應盡量避免使用阿司匹林。（3）DAPT期間發(fā)生消化道出血的患者，在盡快明確出血原因并積極治療原發(fā)病的基礎上，應權(quán)衡出血和缺血風險決定是否停用抗血小板治療及何時恢復抗血小板治療。輕度出血無需停用DAPT，如有明顯出血（血紅蛋白下降＞30 g/L或需要住院治療，但未引起血流動力學紊亂），可考慮首先停用阿司匹林，如出現(xiàn)危及生命的活動性出血，可停用所有抗血小板藥物。病情穩(wěn)定后，在確保安全的情況下盡快恢復抗血小板治療，一般3～5 d后恢復氯吡格雷，5～7 d后恢復阿司匹林或者更換為吲哚布芬或西洛他唑。如服用替格瑞洛發(fā)生消化道出血的患者，建議停用替格瑞洛，如輕、中度出血可考慮直接換用氯吡格雷，重度出血需停用P2Y12受體抑制劑治療者，在出血停止后換用氯吡格雷聯(lián)用吲哚布芬或西洛他唑［97］。

4. 1. 2 腦出血人群的抗血小板藥物治療臨床建議 對于之前接受抗血小板治療的自發(fā)性腦出血患者應立即停藥，如有必要恢復抗栓治療時，可于癥狀改善數(shù)天后，優(yōu)先考慮抗血小板單藥治療，首選出血風險更低的抗血小板藥物，如吲哚布芬或西洛他唑。缺血性卒中伴有出血轉(zhuǎn)化患者，可于癥狀性出血轉(zhuǎn)化病情穩(wěn)定后10 d至數(shù)周后，酌情考慮開始抗栓治療。75歲以上腦出血患者，建議影像評估出血情況后重啟抗栓治療。

4. 1. 3 其他器官出血人群的抗血小板藥物治療臨床建議 （1）輕微出血：指任何無需藥物干預或進一步評估的出血，如皮膚擦傷、瘀斑、自愈性的鼻出血和少量的結(jié)膜出血等。建議持續(xù)抗血小板藥物治療，可酌情考慮換用低效能P2Y12受體抑制劑、吲哚布芬或西洛他唑［98］。（2）小出血：指任何需要醫(yī)療照顧但無需住院的出血。建議持續(xù)抗血小板藥物治療，考慮縮短DAPT療程或換用低效能P2Y12受體抑制劑、吲哚布芬或西洛他唑［98］，尤其再次發(fā)生出血時；識別與出血相關(guān)的并發(fā)癥（如腎結(jié)石、痔瘡和腫瘤）并進行可能的治療。（3）中度出血：指任何導致血紅蛋白丟失＞30 g/L和（或）需要住院治療的出血，但血流動力學穩(wěn)定，病情不會快速進展。盡量使用SAPT，優(yōu)選P2Y12受體抑制劑，認為安全后可根據(jù)情況盡快恢復DAPT；考慮縮短DAPT療程或換用低效能P2Y12受體抑制劑、吲哚布芬或西洛他唑［98］，尤其再次發(fā)生出血時；識別與出血相關(guān)的并發(fā)癥（如腎結(jié)石、痔瘡和腫瘤）并進行可能的治療。（4）嚴重出血：指任何導致血紅蛋白丟失＞50 g/L并需要住院治療的出血，但血流動力學穩(wěn)定且病情不會快速進展。考慮停用DAPT，繼續(xù)SAPT，優(yōu)選P2Y12受體抑制劑、吲哚布芬或西洛他唑［97］；對于持續(xù)出血或無法治療時，考慮停用所有抗栓藥物；一旦出血停止，再次評估需要DAPT還是SAPT治療，優(yōu)選P2Y12受體抑制劑、吲哚布芬或西洛他唑；再次啟動DAPT后，考慮縮短DAPT療程或換用低效能P2Y12受體抑制劑、吲哚布芬或西洛他唑，尤其再次發(fā)生出血時；血紅蛋白＜70～80 g/L時，考慮輸注紅細胞或血小板，如果可能，行緊急手術(shù)或內(nèi)鏡治療出血源。（5）危及生命的出血：指任何威脅患者生命的嚴重活動性出血。應立即停用所有抗栓藥物；一旦出血停止，再次評估需要DAPT還是SAPT，SAPT優(yōu)選P2Y12受體抑制劑、吲哚布芬或西洛他唑［98］；低血壓時給予補液，酌情考慮紅細胞及時輸注，酌情進行血小板輸注；如果可能，緊急手術(shù)或內(nèi)鏡治療出血源。

4. 1. 4 痛風/高尿酸人群的抗血小板藥物治療臨床建議［99］（1）ACS合并痛風治療，應考慮阿司匹林對血尿酸的影響，小劑量阿司匹林（75～325 mg/d）可輕度升高血尿酸，一旦證實阿司匹林增加痛風風險，立即停用阿司匹林，換用吲哚布芬＋氯吡格雷等方案。（2）支架置入術(shù)后服用DAPT過程中發(fā)生痛風，應權(quán)衡缺血和痛風危害，可考慮在DAPT基礎上合用抗痛風藥物，或?qū)⑺酒チ謸Q為吲哚布芬或西洛他唑。（3）對于無需DAPT的穩(wěn)定性冠心病、缺血性卒中或PAD患者，若合并高尿酸血癥或痛風，建議優(yōu)先選擇對嘌呤代謝影響小的抗血小板藥物，如氯吡格雷、吲哚布芬或西洛他唑。若仍然使用阿司匹林，則建議堿化尿液、多飲水，同時監(jiān)測血尿酸水平［100］。對于既往高尿酸血癥或痛風性關(guān)節(jié)炎的患者應慎用替格瑞洛，不建議尿酸性腎病患者使用替格瑞洛。

4. 1. 5 存在抗血小板不耐受危險因素人群的抗血小板藥物治療臨床建議 （1）高齡人群的抗血小板藥物治療臨床建議：①75歲以上的冠心病患者，在沒有禁忌證（如活動性出血、既往顱內(nèi)出血）的情況下，可使用阿司匹林、吲哚布芬、氯吡格雷和替格瑞洛等抗血小板藥物作為二級預防用藥，長期治療劑量無需改變。若患者出血風險較高，可以優(yōu)先使用出血風險較低的吲哚布芬和氯吡格雷等。為預防支架內(nèi)血栓形成，對于PCI術(shù)中成功置入DES的高齡患者，術(shù)后DAPT持續(xù)至少1年，期間可給予PPI防范消化道出血，或使用吲哚布芬聯(lián)合氯吡格雷。②65歲以上動脈粥樣硬化缺血性卒中、TIA或PAD患者進行抗血小板治療時，可以首先選用阿司匹林或氯吡格雷，若患者出血風險較高，可以改用吲哚布芬或西洛他唑。顱內(nèi)動脈支架置入術(shù)后進行DAPT，至術(shù)后3～9個月酌情改為SAPT?？梢詤⒖佳“骞δ芑蛳嚓P(guān)基因檢測的結(jié)果調(diào)整抗血小板藥物治療方案。（2）高血壓人群的抗血小板藥物治療臨床建議：①對于非急性期卒中或TIA高血壓患者，建議服用降血壓藥物， 使血壓達到目標值后再酌情使用抗血小板藥物。對于皮層下小卒中患者長期使用抗血小板藥物，可以考慮血壓降到130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下。②降壓藥物的選擇一般無特殊要求，對于合并冠心病的高血壓患者，首選降低心血管不良事件、具有明確心血管系統(tǒng)獲益的降壓藥物。③對于有高血壓病史，目前血壓控制已達標的冠心病、缺血性卒中或PAD患者，抗血小板藥物的選擇應根據(jù)病情決定，可選出血風險低的抗血小板藥物，如吲哚布芬或西洛他唑。（3）腎功能不全人群的抗血小板藥物治療臨床建議：①輕中度腎功能不全［估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）為30～90 ml/（min · 1.73 m2）］的患者，推薦阿司匹林、吲哚布芬或西洛他唑；對于ACS患者，可在阿司匹林或吲哚布芬的基礎上聯(lián)合替格瑞洛或氯吡格雷。服用阿司匹林期間需密切監(jiān)測腎功能變化。②重度腎功能不全［eGFR＜30 ml/（min · 1.73 m2）］及透析患者，盡量避免使用阿司匹林及替格瑞洛，SAPT方案建議使用吲哚布芬或西洛他唑；對于ACS患者，可考慮吲哚布芬聯(lián)合氯吡格雷。

4. 2 抗血小板藥物低反應性人群的治療策略

對于高危缺血風險或預后較差，高出血風險或已經(jīng)發(fā)生出血的冠心病，以及缺血性卒中或PAD患者，可考慮行基因檢測和血小板功能檢測，作為抗血小板藥物使用的參考［68］。對需要更改抗血小板藥物的患者，可檢測血小板功能以指導P2Y12受體抑制劑的轉(zhuǎn)換。對于高缺血風險同時又進行了復雜PCI手術(shù)的患者，在服用氯吡格雷前應進行相應基因檢測。

阿司匹林低反應性人群可考慮換用其他抗血小板藥物，如吲哚布芬或氯吡格雷；當阿司匹林與P2Y12受體抑制劑合用時，即使血小板功能檢測結(jié)果提示阿司匹林治療反應不佳，也不推薦增加阿司匹林劑量（超過100 mg/d）。

氯吡格雷低反應性人群，即對于常規(guī)劑量的氯吡格雷治療無反應或低反應者，尤其是合并糖尿病的患者，不推薦首選增加氯吡格雷劑量，建議換用其他抗血小板藥物，如替格瑞洛等；如存在出血高危因素，或因其他原因不能接受P2Y12受體抑制劑治療，可換用阿司匹林、吲哚布芬或西洛他唑（非心力衰竭或冠狀動脈狹窄患者）［68］。

執(zhí)筆者：張馮筱（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院），楊柳（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院），鄧珊（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院），譚澤鋒（暨南大學附屬第一醫(yī)院），王茹璇（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院），王碩（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院）

專家組成員（按姓氏漢語拼音排序）：陳躍鑫（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院），陳韻岱（解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心），董強（復旦大學附屬華山醫(yī)院），樊東升（北京大學第三醫(yī)院），葛均波（復旦大學附屬中山醫(yī)院），谷涌泉（首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院），光雪峰（昆明市延安醫(yī)院），何俐（四川大學華西醫(yī)院），何強（浙江省人民醫(yī)院），黃愷（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院），黃立安（暨南大學附屬第一醫(yī)院），霍勇（北京大學第一醫(yī)院），李小鷹（解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心），林金秀（福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院），羅本燕（浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院），羅素新（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院），毛威（浙江省中醫(yī)院），聶紹平（首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院），施海明（復旦大學附屬華山醫(yī)院），唐熠達（北京大學第三醫(yī)院），汪昕（復旦大學附屬中山醫(yī)院），王擁軍（首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院），吳延慶（南昌大學第二附屬醫(yī)院），徐安定（暨南大學附屬第一醫(yī)院），徐運（南京鼓樓醫(yī)院），姚朱華（天津市人民醫(yī)院），余再新（中南大學湘雅醫(yī)院），曾春雨（陸軍特色醫(yī)學中心），曾進勝（中山大學附屬第一醫(yī)院），張抒揚（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院），張運（山東大學齊魯醫(yī)院），鄭月宏（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院），周勝華（中南大學湘雅二醫(yī)院）