列線圖模型預(yù)測冠心病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后因嚴(yán)重支架內(nèi)再狹窄導(dǎo)致再次血運(yùn)重建的研究

張琳赟 劉杰 吳皖靈 羅園媛 朱紅 潘德鋒

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱“冠心病”）是心血管系統(tǒng)最常見的疾病之一，其高死亡率及高致殘率嚴(yán)重影響人們的生活。據(jù)估算，心血管病現(xiàn)患人數(shù)2.9億，其中冠心病患者達(dá)1100萬［1］。冠心病的流行病學(xué)和危害是巨大的公共衛(wèi)生問題，其診斷及治療值得關(guān)注。目前經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是治療冠心病的一種有效手段。但是由于PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）等因素造成患者再次血運(yùn)重建，仍是PCI術(shù)后不可忽視的問題之一，也是臨床醫(yī)師關(guān)注的熱點(diǎn)之一。

目前研究大多集中于預(yù)測PCI術(shù)后ISR的發(fā)生，但是ISR的程度有所不同，并不是所有ISR都需要進(jìn)行再次血運(yùn)重建。目前關(guān)于PCI術(shù)后因再狹窄導(dǎo)致再次進(jìn)行血運(yùn)重建的相關(guān)研究很少，較單獨(dú)預(yù)測是否發(fā)生ISR更具臨床意義。且目前研究多數(shù)集中于獨(dú)立危險因素的分析及回歸方程預(yù)測，而構(gòu)建列線圖模型較傳統(tǒng)的預(yù)測方法具有更加直觀、形象、簡便的優(yōu)勢。因此，本研究從患者的一般情況、實(shí)驗(yàn)室檢查、手術(shù)資料等方面回顧性分析了因嚴(yán)重ISR導(dǎo)致冠心病患者PCI術(shù)后再次血運(yùn)重建的危險因素，并構(gòu)建列線圖臨床預(yù)測模型，旨在篩選出高?；颊?，以期進(jìn)一步指導(dǎo)臨床決策。

1 對象與方法

1. 1 研究對象

回顧性分析2013年6月至2019年6月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院（簡稱我院）行PCI術(shù)并復(fù)查冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG）的1083例患者的病例資料。ISR定義為原支架及其邊緣兩端5 mm以內(nèi)存在血管直徑＞50%的狹窄［2］。根據(jù)患者是否因ISR再次血運(yùn)重建分組：因嚴(yán)重ISR行血運(yùn)重建（ISRRevasc）組（209例）、無或輕中度ISR無需行血運(yùn)重建（N-Revasc）組（874例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：于我院心內(nèi)科行CAG術(shù)，根據(jù)結(jié)果診斷為嚴(yán)重冠心?。ǘx為至少一支主要冠狀動脈血管中存在≥70%的管腔狹窄），首次成功行PCI術(shù)（藥物洗脫支架）；再次血運(yùn)重建治療均為臨床癥狀及客觀指標(biāo)（心電圖、心肌酶學(xué)等）驅(qū)使的PCI；若有多次血運(yùn)重建史，則選取前2次連續(xù)性病例資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往于外院有PCI史；（2）無法在PCI術(shù)后于我院復(fù)查CAG；（3）復(fù)查CAG示病變較重，拒絕PCI，建議行冠狀動脈旁路移植術(shù)；（4）計劃內(nèi)分次行PCI；（5）嚴(yán)重肝腎功能不全、先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、病毒性心肌炎、無法控制的嚴(yán)重感染、血液系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤，預(yù)期壽命＜12個月。

1. 2 臨床資料收集

1. 2. 1 一般資料 收集入組患者首次入院時的一般臨床資料及既往病史情況，主要包括：年齡、性別、糖尿病病史、高血壓病史、吸煙史、飲酒史、冠心病家族史、急性心肌梗死病史、卒中/短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）病史、術(shù)后是否正規(guī)行雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林＋氯吡格雷/替格瑞洛）12個月等。

1. 2. 2 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有患者于首次入院后24 h內(nèi)采集靜脈血行實(shí)驗(yàn)室檢查。生化指標(biāo)包括：入院時糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）、空腹血糖（fasting blood-glucose，F(xiàn)BG）、血清肌酐（serum creatinine，Scr）、血尿酸（uric acid，UA）、白細(xì)胞計數(shù)（white blood cell count，WBC）、中性粒細(xì)胞計數(shù)（neutrophil count，NE）、淋巴細(xì)胞計數(shù)（lymphocyte count，LY）、血紅蛋白（hemoglobin，HGB），并計算中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）。監(jiān)測血脂控制情況，包括：第二次入院復(fù)查時低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoproteincholesterol，LDL-C）是否＞1.8 mmol/L、脂蛋白a［lipoprotein（a），Lp（a）］是否＞300 mg/L。

1. 2. 3 PCI術(shù)資料 CAG時一般采用標(biāo)準(zhǔn)體位：左冠狀動脈至少投照4個體位，右冠狀動脈至少投照2個體位，且每支血管至少選取兩個相互垂直的標(biāo)準(zhǔn)體位進(jìn)行投照，依據(jù)患者冠狀動脈解剖特點(diǎn)不同可適當(dāng)增加投照體位。根據(jù)病變的特征及臨床情況選擇合適的PCI策略。復(fù)查CAG時采用相同的投照體位。CAG及PCI術(shù)均由經(jīng)驗(yàn)豐富的心內(nèi)科介入醫(yī)師實(shí)施。通過影像歸檔和通信系統(tǒng)及定量冠狀動脈造影，由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)師對圖像進(jìn)行分析，并收集以下手術(shù)資料：2次手術(shù)間隔隨訪時間，病變支數(shù)，靶血管，是否急診PCI，靶病變有無慢性完全閉塞（chronic total occlusion，CTO）病變、鈣化病變、分叉病變、開口病變、扭曲成角病變，置入支架總長度，平均置入支架直徑，置入支架數(shù)量，是否在血管內(nèi)超聲（intravenous ultrasound，IVUS）或旋磨輔助下治療等。

1. 3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0、Medcalc 15.0軟件對收集的所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用頻數(shù)及率表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)。正態(tài)分布的計量資料采用（x-±s）表示，采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)及四分位數(shù)間距［M（Q1，Q3）］表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。多因素分析采用logistic回歸法進(jìn)行分析，并計算比值比及95%可信區(qū)間。檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。通過R Studio軟件對模型進(jìn)行Bootstrap內(nèi)部驗(yàn)證，并輸出列線圖模型。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者一般資料比較

相比于N-Revasc組，ISR-Revasc組患者糖尿病史占有更高的比例（41.6%比22.2%，P＜0.001），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者男性、年齡、高血壓病史、吸煙史、飲酒史、冠心病家族史、既往心肌梗死病史、既往卒中/TIA病史、術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療12個月（阿司匹林＋替格瑞洛/氯吡格雷）等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05，表1）。

2. 2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

ISR-Revasc組的HbA1c高于N-Revasc組［6.3%（5.9%，7.2%）比6.2%（5.9%，6.8%），P=0.045］，且ISR-Revasc組患者LDL-C＞1.8 mmol/L、Lp（a）＞300 mg/L所占的比例明顯高于N-Revasc組（68.9%比49.8%、56.9%比25.4%，均P＜0.001），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組FGB、Scr、UA、WBC、NE、LY、NLR、HGB比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05，表2）。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

2. 3 兩組患者手術(shù)情況比較

與N-Revasc組相比，ISR-Revasc組在多支病變（multivessel disease，MVD）（88.5%比77.7%）、同時處理多支血管（43.5%比36.2%）、CTO病變（15.8%比7.8%）上有更高的比例，且置入支架總長度［58（33，95）mm比41（24，65）mm］更長、數(shù)量［2（1，3）枚比2（1，2）枚］更多、直徑［2.80（2.66，3.00）mm比2.90（2.74，3.16）mm］更小，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組隨訪時間、鈣化病變比例、分叉病變比例、開口病變比例、扭曲成角病變比例、靶血管分布、急診PCI比例、IVUS輔助比例、旋磨儀器輔助比例比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05，表3）。

2. 4 嚴(yán)重ISR導(dǎo)致冠心病患者PCI術(shù)后再次血運(yùn)重建的獨(dú)立危險因素

根據(jù)上述單因素分析結(jié)果，將差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)及有明確臨床意義的指標(biāo)全部納入logistic多因素回歸，納入指標(biāo)為糖尿病史、HbA1c水平、LDL-C＞1.8 mmol/L、Lp（a）＞300 mg/L、MVD、同時處理多支血管、CTO病變、置入支架總長度、平均支架直徑、支架置入數(shù)量。logistic多因素回歸結(jié)果顯示：Lp（a）＞300 mg/L（P＜0.001，OR3.579，95%CI2.561～5.003），LDL-C＞1.8 mmol/L（P=0.001，OR1.834，95%CI1.294～2.599）、糖尿病病史（P＜0.001，OR2.426，95%CI1.637～3.595）、MVD（P=0.014，OR1.844，95%CI1.133～3.002）、支架置入長度（P＜0.001，OR1.025，95%CI1.014～1.037）是冠心病患者PCI術(shù)后因嚴(yán)重ISR導(dǎo)致再次血運(yùn)重建的獨(dú)立危險因素（圖1）。

表3 兩組患者手術(shù)情況比較

2. 5 logistic模型的建立

根據(jù)logistic多因素回歸分析的結(jié)果［Lp（a）＞300 mg/L、LDL-C＞1.8 mmol/L、糖尿病病史、MVD、支架置入長度］及各個指標(biāo)的回歸系數(shù)，建立回歸方程。P為預(yù)測發(fā)生再次血運(yùn)重建的概率，取值為0～1，P值越大，則患者PCI術(shù)后需要再次血運(yùn)重建的可能性越大，回歸方程如下：Logit（P）=-2.804＋0.866×（糖尿病病史，有=1，無=0）＋1.275×［Lp（a）＞300 mg/L，是=1，否=0］＋0.606×（LDL-C＞1.8 mmol/L，是=1，否=0）＋0.612×（MVD，有=1，無=0）＋0.025×置入支架長度（mm）。

圖 1 嚴(yán)重ISR行再次血運(yùn)重建logistic多因素回歸森林圖

2. 6 預(yù)測模型的驗(yàn)證及評估

通常用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估預(yù)測模型的區(qū)分度/鑒別能力。將患者是否再次血運(yùn)重建作為狀態(tài)變量，將logistic回歸得出的5個獨(dú)立危險因素作為檢驗(yàn)變量，繪制ROC曲線（圖2），曲線下面積為0.766，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.0184，95%CI為0.740～0.791，區(qū)分度較好。通過Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)來評價預(yù)測模型的適配度。結(jié)果顯示，Hosmer-Lemeshowχ2=8.948，P=0.347＞0.05，提示模型適配度較好。模型預(yù)測值與實(shí)際觀測值之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，預(yù)測模型有較好的校準(zhǔn)能力。

采用Bootstarp方法從納入研究的受試者中內(nèi)部驗(yàn)證風(fēng)險模型，再抽樣次數(shù)B=1000，并繪制校準(zhǔn)曲線。結(jié)果顯示：校準(zhǔn)圖形中標(biāo)準(zhǔn)曲線與預(yù)測校準(zhǔn)曲線貼合良好，表示模型符合度良好（圖3）。

2. 7 列線圖的繪制

根據(jù)logistic回歸結(jié)果繪制列線圖（圖4）。列線圖是使用一些互不相交的線段來推算事件的發(fā)生概率，它把原本由字母數(shù)字組成的公式以圖形的形式可視化展示，這是列線圖的優(yōu)勢。

圖 2 預(yù)測模型ROC曲線

3 討論

圖 3 預(yù)測模型校準(zhǔn)曲線（重復(fù)抽樣Bootstarp法，B=1000）

圖 4 冠心病患者PCI術(shù)后因嚴(yán)重ISR導(dǎo)致再次血運(yùn)重建的臨床預(yù)測模型列線圖

冠心病的患病率及死亡率逐年攀升，其高致死率、致殘率嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。PCI術(shù)的發(fā)展和普及改善了冠心病患者的預(yù)后，目前廣泛應(yīng)用于臨床。但在目前臨床實(shí)踐中，由于PCI術(shù)后存在ISR等問題，再次血運(yùn)重建仍然常見。雖然第二代藥物洗脫支架的使用進(jìn)一步降低了支架的再狹窄率，但有研究報道，冠心病患者PCI術(shù)后再狹窄發(fā)生率仍高達(dá)10%［3］。再次血運(yùn)重建目前仍然是PCI面臨的主要臨床挑戰(zhàn)［2］。因此，預(yù)測嚴(yán)重ISR導(dǎo)致的再次血運(yùn)重建、篩選出高?；颊呔哂兄匾呐R床意義和指導(dǎo)意義。本研究冠心病患者PCI術(shù)后ISR的發(fā)生率為19.3%，高于平均水平，可能與徐州地區(qū)高鹽高脂飲食有關(guān)。

本研究通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)， Lp（a）＞300 mg/L及LDL-C＞1.8 mmol/L、糖尿病病史、MVD、支架置入長度是冠心病患者PCI術(shù)后因嚴(yán)重ISR導(dǎo)致再次血運(yùn)重建的獨(dú)立危險因素，這與國內(nèi)外多位學(xué)者研究結(jié)果［4-6］相似，同時也驗(yàn)證了本研究結(jié)果的可靠性。LDL-C的重要性不言而喻，大量研究證實(shí)，血脂異常，尤其是LDL-C升高是導(dǎo)致冠狀動脈粥樣硬化性心血管?。╝rteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素，建議將LDL-C作為血脂控制的首要目標(biāo)。根據(jù)我國《血脂異?；鶎釉\療指南（2019年）》［7］，對于極高危的ASCVD患者，建議將LDL-C控制在1.8 mmol/L以下，并施行積極的生活干預(yù)。而Lp（a）與LDL-C在脂質(zhì)成分上十分相似，Lp（a）的載脂蛋白部分由一分子載脂蛋白B100和一分子載脂蛋白A共同組成。Lp（a）經(jīng)氧化修飾后，在清道夫受體及吞噬作用下，可被單核巨噬細(xì)胞大量攝取和降解，形成大量泡沫細(xì)胞，從而引發(fā)一系列的動脈粥樣硬化過程。而且Lp（a）在結(jié)構(gòu)上與纖溶酶原相似，可與纖溶酶原激活劑競爭，使纖溶功能降低，引起凝血功能亢進(jìn)，這會使動脈粥樣硬化斑塊表面形成血栓的概率增大，從而加速動脈粥樣硬化病變的發(fā)展［8］?！吨袊扇搜惓７乐沃改希?016年修訂版）》［9］也指出，通常以300 mg/L作為切點(diǎn)，極高的Lp（a）可能代表一種新的遺傳性脂質(zhì)紊亂，與極高的ASCVD終身風(fēng)險相關(guān)。Arnold等［10］研究發(fā)現(xiàn)，多支病變是PCI術(shù)后再次血運(yùn)重建的強(qiáng)獨(dú)立預(yù)測因子。在我國漢族人群中，多支病變依然是冠狀動脈粥樣硬化病情進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測因子［11］。目前雖然MVD已被廣泛研究，但是它導(dǎo)致疾病預(yù)后惡化的直接機(jī)制仍不清楚。MVD患者的心血管危險因素更多，合并癥發(fā)生率更高，左心室功能更差，心肌梗死前缺血率更高，所有這些都可能導(dǎo)致預(yù)后不佳。置入支架總長度越長，意味著更容易出現(xiàn)貼壁不良，更容易損傷血管內(nèi)膜，并且內(nèi)膜損傷的面積更大，釋放的炎性因子更多［12］；且出現(xiàn)血管內(nèi)膜撕裂或者夾層的風(fēng)險越大，導(dǎo)致血小板黏附、凝聚，平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜遷移、增殖，更容易引起ISR［13］。糖尿病患者由于血糖的高滲透作用，損傷血管內(nèi)皮導(dǎo)致炎性反應(yīng)，從而引起凝血因子的生成破壞失衡，導(dǎo)致ISR形成。我國指南還推薦將高?；颊叩腍bA1c控制在7%以下［14］。但Cassese等［4］還認(rèn)為，小血管病變也是ISR的強(qiáng)獨(dú)立危險因子。分析二者差異的原因，Cassese等［4］試驗(yàn)中以最小支架直徑進(jìn)行分析，而本研究中采用的是支架直徑中位數(shù)間接評估病變血管直徑，這可能是造成差異的主要原因。

目前還有研究認(rèn)為，女性、吸煙等因素也是再次血運(yùn)重建的獨(dú)立危險因素［15］。該研究認(rèn)為，吸煙會導(dǎo)致血管舒張功能受損，促進(jìn)炎癥因子的釋放，還參與脂質(zhì)修飾，從而導(dǎo)致冠狀動脈粥樣硬化進(jìn)展。而絕經(jīng)后的女性失去了雌激素的“保護(hù)作用”，因此增加了罹患冠心病的風(fēng)險。但本研究并未得出相似的結(jié)果。分析其原因，可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)：本研究入組患者中男性占比65%，明顯高于女性，可能存在偏倚，而吸煙者約98%為男性，可能使得性別這一危險因素并不突出。

傳統(tǒng)的預(yù)測方法大多集中于危險因素的分析及公式預(yù)測，但是這些方法并不直觀，而且公式冗長，計算繁瑣，并不適于推廣。近年來，列線圖備受研究者們青睞，它可以通過合并每個危險因素的加權(quán)貢獻(xiàn)來預(yù)測單個患者的結(jié)果，已被廣泛用于預(yù)測疾病的發(fā)生及生存率，尤其在腫瘤學(xué)領(lǐng)域。列線圖在多因素回歸的基礎(chǔ)上，將復(fù)雜的回歸方程轉(zhuǎn)變?yōu)榱撕唵吻铱梢暬木€段，使預(yù)測模型的結(jié)果更形象直觀，具有可讀性，且方便使用，具有更高的實(shí)用價值［16］。目前，關(guān)于PCI術(shù)后嚴(yán)重ISR導(dǎo)致再次血運(yùn)重建很少有適用的臨床模型。本研究通過對PCI術(shù)后嚴(yán)重ISR導(dǎo)致再次血運(yùn)重建的多因素回歸分析，篩選出5個獨(dú)立危險因素：Lp（a）＞300 mg/L、LDL-C＞1.8 mmol/L、糖尿病病史、MVD、支架置入長度，并建立簡易的列線圖模型，最后對模型進(jìn)行驗(yàn)證：曲線下面積為0.766，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.0184，95%CI為0.740～0.791，區(qū)分度較好。通過Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)來評價預(yù)測模型的適配度，結(jié)果提示模型適配度較好。采用Bootstarp內(nèi)部驗(yàn)證法并繪制校準(zhǔn)曲線，提示模型符合度良好。

本研究的局限性：對患者手術(shù)情況收集時，并沒有對患者分叉病變、CTO病變的類型及術(shù)式進(jìn)行詳細(xì)分析；收集患者既往病史時，主要依靠電子病歷系統(tǒng)，并未對患者進(jìn)行診斷性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果可能存在偏差；單中心、回顧性研究，可能存在偏倚。本研究結(jié)果尚需其他中心的數(shù)據(jù)或者前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，本模型可以篩選出PCI術(shù)后嚴(yán)重ISR導(dǎo)致再次血運(yùn)重建的高?；颊?，具有一定的臨床使用價值。