銀丹心腦通軟膠囊治療心血管疾病的作用機制研究進展

徐啟麗 鄒常超 莫麗莉 張蓓 韋波 李偉 胡柏龍 周海燕 劉興德

中圖分類號 R285 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）09-1137-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.09.18

摘 要 目的：總結銀丹心腦通軟膠囊對心血管疾病的作用機制，為該藥的臨床應用提供理論參考。方法：檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普、PubMed、Google學術等數(shù)據(jù)庫（平臺）中的相關文獻，對銀丹心腦通軟膠囊治療心血管疾病的作用機制進行歸納、總結。結果與結論：銀丹心腦通軟膠囊可通過多種機制治療心血管疾病，包括通過抗氧化應激損傷、抑制炎癥反應、改善微循環(huán)來減輕心肌缺血-再灌注損傷;通過調節(jié)血脂、抑制斑塊形成來改善動脈粥樣硬化;通過抗心肌凋亡、抑制心臟重構來防治心衰等。銀丹心腦通軟膠囊通常應用于氣滯血瘀型胸痹患者，臨床用藥需注意辨證分型。下一步可對其長期隨訪結果及藥物毒副作用等進行深入研究。

關鍵詞 銀丹心腦通軟膠囊;心血管疾病;心肌缺血-再灌注損傷;動脈粥樣硬化;心衰;作用機制

心血管疾病嚴重威脅人類生命健康。《中國心血管病報告2018》概要指出：中國心血管病患病率呈持續(xù)上升趨勢，其病死率高達40%以上，占居民總死亡原因首位[1]。《柳葉刀》發(fā)表的1990-2017年中國疾病負擔報告顯示，心血管疾病已成為影響國人傷殘調整壽命年的主要原因之一[2]。銀丹心腦通軟膠囊（以下簡稱為“銀丹心腦通”）是以苗醫(yī)理論為依據(jù)研制的中成藥，臨床上應用于氣滯血瘀引起的胸痹，癥見胸痛、胸悶、氣短、心悸等[3]。作為治療心血管疾病的常用藥物，銀丹心腦通先后被納入《中成藥臨床應用指南·心血管分冊》《冠心病穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)診療專家共識》《冠心病穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)診療指南》的推薦用藥。

為了明確銀丹心腦通治療心血管疾病的作用機制，筆者通過檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普、PubMed、Google學術等數(shù)據(jù)庫（平臺）中的相關文獻，對該藥治療心血管疾病的作用機制進行歸納、總結，旨在為其臨床應用提供理論參考。

1 銀丹心腦通的組成成分及其主要藥理學作用

銀丹心腦通由銀杏葉、丹參、燈盞細辛、山楂、絞股藍、三七、艾片、大蒜8味藥物組成。方中銀杏葉、丹參可活血化瘀、通絡止痛，故為君藥;燈盞細辛能活絡止痛，山楂能活血化瘀、消食行滯，故為臣藥，與君藥合用可增強君藥藥性并兼顧消食導滯之功效;絞股藍可益氣健脾，三七能活血化瘀、行氣止痛，艾片能溫經(jīng)止痛，故為佐藥;大蒜可解毒消腫，為佐使藥;縱觀全方，功補兼施，故能起到活血化瘀、行氣止痛、消食化滯的功效[4]。

藥理學研究證實，銀杏葉、丹參、絞股藍、大蒜和艾片能提高心肌抗氧化應激能力[5];銀杏葉還能通過調節(jié)自噬和抑制內質網(wǎng)應激，減輕動脈粥樣硬化（AS）[6];丹參可抑制心肌細胞凋亡，減少心肌梗死后的心衰發(fā)生概率[7];三七能抑制鈣超載、抗細胞凋亡[8];絞股藍和山楂具有調節(jié)血脂代謝的作用[9];燈盞細辛可抑制炎癥反應、抗血小板聚集[10]。

2 銀丹心腦通治療心血管疾病的機制

臨床研究表明，銀丹心腦通可以降低冠心病患者心絞痛發(fā)作頻率、縮短心絞痛持續(xù)時間和減少硝酸甘油用量[11];改善2型糖尿病合并慢性心衰患者的左室功能，如降低左室舒張末期內徑和左室收縮末期內徑、增加左室射血分數(shù)和二尖瓣血流頻譜E峰/A峰值[12];增加氣滯血瘀型冠心病心絞痛患者的運動耐量和運動最大負荷量[13]。此外，銀丹心腦通可以抑制交感神經(jīng)活性，增加不穩(wěn)定型心絞痛患者的心率變異性，降低心血管事件發(fā)生率[14]。動物實驗研究表明，銀丹心腦通可對抗垂體后葉素引起的心率減慢，降低心肌缺血大鼠的心電圖T波峰值變化百分率[15]，減輕離體大鼠心肌缺血-再灌注損傷（MIRI），延長心肌從缺血到停跳的時間并縮短復跳時間，減少心率失常持續(xù)時間，降低室速/室顫發(fā)生率[16]。以上均說明銀丹心腦通對于心血管疾病有預防、治療和防止復發(fā)的功效。下面對其作用機制進行闡述。

2.1 減輕心肌缺血-再灌注損傷

缺血后的心肌恢復血流灌注過程中，可導致心肌損傷進一步加重，甚至產生不可逆的損傷。其機制涉及自由基引起的氧化應激損傷、白細胞激活引起的炎癥損傷、細胞內鈣超載以及微循環(huán)障礙等[17]。銀丹心腦通能通過抗氧化應激損傷、抑制炎癥反應、改善微循環(huán)，從而減輕心肌缺血-再灌注損傷。

2.1.1 抗氧化應激損傷 目前認為，受損心肌的線粒體氧化應激反應引起的能量代謝障礙是引起心肌損傷的最主要機制[18]。在缺血缺氧條件下，氧自由基生成增多，誘導機體產生氧化應激反應，并啟動自噬途徑，加重心肌細胞損傷[19]。動物實驗研究表明，銀丹心腦通的主要成分可以提高大鼠心肌細胞超氧化物歧化酶（SOD）水平，降低丙二醛（MDA）含量，下調Toll 樣受體4（TLR-4）信號通路的表達，減少乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶同工酶和肌鈣蛋白的釋放，增加心肌抗氧化應激能力，提高心肌細胞活力[20]。臨床研究也證實，銀丹心腦通可以通過提高SOD水平、降低MDA含量來增加2型糖尿病合并冠心病患者的抗氧化應激損傷能力[21]。

研究表明，硫化氫（H2S）能抑制氧化應激反應、保護線粒體，從而增加一氧化氮（NO）含量、減少內皮細胞損傷[22]。曲蓮蓮等[23]將160例冠心病心絞痛伴高脂血癥患者隨機均分為2組，在給予冠心病基礎治療的同時，對觀察組患者加用銀丹心腦通，12周后觀察組患者的血清H2S、NO表達增加。

2.1.2 抑制炎癥反應 炎性細胞因子可引起血管通透性增加，導致間質水腫，加重心肌缺血-再灌注損傷。王珍等[24]給予87例冠狀動脈造影證實冠狀動脈慢血流的微血管性心絞痛住院患者抗血小板、他汀類藥物等基礎治療，對治療組患者加用銀丹心腦通（每次0.8 g，每天3次），6個月后治療組患者的心絞痛程度及血白細胞介素1β（IL-1β）水平明顯低于未加用銀丹心腦通的對照組患者。C反應蛋白（CRP）可以作為心血管疾病的危險因素用于疾病預測，個體的基礎CRP水平和未來心血管病的發(fā)病有密切的關系[25]。王亮等[26]對老年不穩(wěn)定型心絞痛患者進行常規(guī)治療的同時加用銀丹心腦通，治療3個月后，患者的血漿CRP濃度顯著下降，說明銀丹心腦通能通過抑制炎癥反應保護心肌。

2.1.3 改善微循環(huán) 微循環(huán)障礙是心肌缺血-再灌注過程中導致心肌功能障礙的關鍵原因之一[27]。心肌缺血-再灌注過程中，內皮細胞和中性粒細胞分泌多種致炎物質及縮血管物質，導致微血管結構損傷、管徑狹窄和血管收縮-舒張功能失衡，加重無復流現(xiàn)象[28]。銀丹心腦通能提高冠心病患者的微循環(huán)半更新率，縮短微循環(huán)半更新時間、微循環(huán)平均滯留時間，降低凝血酶-抗凝血酶復合物（TAT）水平，降低血黏度（WBV）、紅細胞比容、纖維蛋白原（FIB）水平和血小板黏附率（PAR），并減少冠心病心絞痛患者心絞痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時間[29]。

血漿P-選擇素是血小板活化的特異性分子標記物，當血小板活化時在細胞表面快速表達，從而促進血小板血栓形成[30]，因此可以作為衡量血小板活化狀態(tài)的直接指標，對病情監(jiān)測、療效判斷意義重大[31]。血小板膜糖蛋白纖維蛋白原受體1（PAC-1）是血小板活化過程中釋放的特異性標志物，能反映早期血小板活化程度[32]。銀丹心腦通可以降低冠心病患者體內P-選擇素水平[33]，減少2型糖尿病患者體內PAC-1和P-選擇素的表達[34]，從而抑制血小板活化，減少血小板血栓形成。

內皮細胞釋放的內皮素（ET）是目前發(fā)現(xiàn)的人體內作用最強的血管收縮物質，能通過收縮血管、促進炎癥因子釋放等機制，增加冠狀動脈無復流的風險;并可以通過其A型受體活化蛋白激酶C抑制心肌細胞?；撬徂D運，從而導致細胞膜穩(wěn)定性減弱和細胞鈣穩(wěn)態(tài)破壞[35]。銀丹心腦通能減少患者ET的釋放，提高降鈣素基因相關肽水平，增強2型糖尿病患者肱動脈血流介導的內皮依賴性舒張功能（FMD）[36]，增加組織的血流量。體外實驗表明，銀丹心腦通能明顯減少氧化低密度脂蛋白（Ox-LDL）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）誘導的臍靜脈內皮細胞凋亡[37]，從而防止內皮細胞損傷，減少微血管栓塞。

2.2 抗AS

血脂異常是冠心病患者常伴隨的代謝紊亂和危險因素之一。血脂異常可使動脈壁增厚變硬、彈性下降，形成AS，從而增大心血管終末事件的發(fā)生概率。早期流行病學研究顯示，低密度脂蛋白（LDL）每增加1%，冠狀動脈事件的危險度就會增加2%～3%;若合并高密度脂蛋白（HDL）減少，復發(fā)冠狀動脈事件的危險度還將隨之增加[38-39]。銀丹心腦通聯(lián)合基礎糖尿病治療方案能顯著降低血漿總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、LDL水平，提高HDL水平，并抑制泡沫細胞形成，從而調節(jié)血脂代謝、減少動脈內膜脂質滲入，進而防治AS[22]。

高同型半胱氨酸（Hcy）血癥可促進AS形成。臨床研究表明，血漿Hcy水平與心血管疾病之間呈正相關關系，是心血管疾病的獨立危險因素[40]。銀丹心腦通能降低不穩(wěn)定型心絞痛患者血漿Hcy水平，從而防治AS，并降低心血管不良事件發(fā)生率[41]。

在AS進程中，轉化生長因子β1（TGF-β1）具有促進內膜增生、血管平滑肌增厚及纖維化的作用[42]。研究表明，銀丹心腦通可降低TGF-β1的表達水平，從而起到抗AS的作用[43]。高血壓是AS的危險因素，而銀丹心腦通聯(lián)合基礎降壓方案能更好地控制血壓，減少血壓變異性，明顯降低血漿腎素和血管緊張素水平[44-45]。

2.3 防治心衰

缺血、缺氧可導致心肌細胞凋亡甚至心肌組織壞死、結構和功能破壞，當未受損的心肌細胞不能代償滿足機體正?；顒有枰獣r，就會出現(xiàn)心衰。研究表明，銀丹心腦通能降低腦鈉肽（BNP）水平，減輕心衰[46]。骨橋蛋白（OPN）參與了心肌凋亡的病理過程，而心肌前后負荷過重、低氧等均會增加OPN的表達[47]。OPN表達水平可以作為穩(wěn)定心絞痛患者發(fā)生遠期不良心臟事件的獨立預測因素[48]。研究發(fā)現(xiàn)，銀丹心腦通可以降低左心室非梗死區(qū)OPN mRNA表達水平，通過調節(jié)Bax/Bcl-2的表達來抑制急性心肌梗死后大鼠的心肌細胞凋亡，減少心肌梗死面積[49-50]。

心室重構是心肌對病變修復和功能代償而發(fā)生的病理生理改變，其發(fā)病機制涉及血管重塑、細胞外基質和膠原異常增生等，但過度心室重構可導致心肌結構功能改變，甚至心衰、死亡[51]。李意奇等[52]對大鼠成功進行頸總動脈球囊損傷術造模后，對治療組大鼠予以銀丹心腦通灌胃處理14天，結果其動脈管腔狹窄程度顯著減輕，損傷側頸總動脈內膜面積及內膜/中膜面積比值（NIA/MA）顯著減小，增殖細胞核抗原、核轉錄因子（NF-κB）的表達顯著下降。Cheng等[53]研究發(fā)現(xiàn)，銀丹心腦通能促進平滑肌SM22α蛋白的表達、抑制NF-κB信號通路，減少脂蛋白在動脈內膜的沉積，增強細胞抗氧化能力，從而抑制AS大鼠血管重構，改善心肌血供。

基質金屬蛋白酶（MMPs）能通過調節(jié)細胞外基質的平衡而影響心肌功能和受損心肌的預后[54-55]。銀丹心腦通能抑制貼壁巨噬細胞分泌MMPs-2和MMPs-9，從而促進梗死后心肌愈合，防止細肌絲上的肌鈣蛋白降解，保護心臟收縮功能，從而延緩心室重構[56]。

銀丹心腦通治療心血管疾病的機制如圖1所示。

3 討論

銀丹心腦通可通過減輕心肌缺血-再灌注損傷、抗AS和防治心衰，從而抑制缺血性心臟病發(fā)生，改善心血管疾病患者預后。此外，該藥還有抑制交感神經(jīng)張力、調節(jié)交感迷走神經(jīng)平衡的作用[13]。該藥療效確切，目前尚未見不良反應報道[57]，故具有廣泛的應用前景。需要強調的是，銀丹心腦通常用于治療氣滯血瘀型患者，臨床用藥中需結合中醫(yī)辨證，根據(jù)證型指導用藥。筆者在查閱資料中發(fā)現(xiàn)，目前尚缺乏該藥應用于臨床的長期隨訪及毒副作用研究，且該藥治療冠心病在分子靶點、基因水平的研究方面仍顯不足。下一步可以利用分子生物學、網(wǎng)絡藥理學等研究方法對其潛在的作用機制進行更深層次的探索，從而為其臨床應用提供更詳細的理論依據(jù)。

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（收稿日期：2020-08-11 修回日期：2021-04-13）

（編輯：胡曉霖）