益氣健脾化積方對(duì)氣虛血瘀型胃癌化療患者的效果

徐婷婷, 嚴(yán)展鵬, 朱方石, 霍介格, 李 勇, 王中奇,錢建業(yè), 潘迎英, 曹蕊云

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院/江蘇省中醫(yī)藥研究院, 1. 消化內(nèi)科,2. 腫瘤科, 江蘇 南京, 210046; 3. 第二軍醫(yī)大學(xué)附屬公利醫(yī)院 腫瘤科, 上海, 200433;4. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院 腫瘤科, 上海, 201203; 5. 江蘇省泰州市姜堰中醫(yī)院 腫瘤科,江蘇 泰州, 225500; 6. 江蘇省張家港市中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科, 江蘇 蘇州, 215600;7. 江蘇省常州市武進(jìn)中醫(yī)醫(yī)院 消化內(nèi)科, 江蘇 常州, 213100)

胃癌(GC)是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一, 2015年中國(guó)GC新發(fā)病例數(shù)和病死人數(shù)均位居全球第2位[1], 5年生存率僅為27.4%[2]?；熓瞧毡橛行У姆椒ㄖ?，但其在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常細(xì)胞的損傷也無(wú)法避免[3]。大量臨床研究[4-5]顯示，中醫(yī)藥在防治GC的發(fā)生及發(fā)展，減少化療副作用，提高化療效果及生存質(zhì)量等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。益氣健脾化積方是南京中醫(yī)藥大學(xué)劉沈林教授的經(jīng)驗(yàn)效方，由香砂六君子湯、當(dāng)歸補(bǔ)血湯和三棱丸加減而成，具有祛邪消積、健脾益氣的功效。為進(jìn)一步研究其療效和作用機(jī)制，本研究按照藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)對(duì)患者外周血中相關(guān)免疫指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，并對(duì)化療后毒副反應(yīng)進(jìn)行了分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2013年10月—2015年12月南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院、第二軍醫(yī)大學(xué)附屬公利醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院、江蘇省泰州市姜堰中醫(yī)院、江蘇省張家港市中醫(yī)醫(yī)院、江蘇省常州市武進(jìn)中醫(yī)醫(yī)院住院治療的44例患者為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為2組，其中治療組22例，對(duì)照組22例。最后實(shí)際完成本研究的患者共38例，其中對(duì)照組19例(2例因自覺(jué)效果不顯著而申請(qǐng)退出，另1例資料不全)，治療組19例(1例因患者自覺(jué)效果不顯著而申請(qǐng)退出, 1例未按時(shí)服藥, 1例資料不全)。病例共脫落6例，脫落率為13.64%。治療組男10例，女9例; 年齡37～66歲，平均(57.95±7.53)歲; 病程(2.73±4.77)年。對(duì)照組男11例，女8例; 年齡27～79歲，平均年齡(55.63±13.4)歲; 病程(2.26±3.57)年。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 2組基線特征基本一致，具有可比性。本研究經(jīng)江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2013LW032)。

根據(jù)中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部醫(yī)政司《胃癌診療規(guī)范(2011年版)》[6]對(duì)患者進(jìn)行西醫(yī)診斷, GC為經(jīng)內(nèi)鏡及組織病理學(xué)確診的患者。中醫(yī)診斷參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]中氣虛血瘀型的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥包括食少、腹脹、便溏、上腹部固定疼痛、腫塊、出血、舌質(zhì)淡或紫暗，或見瘀斑瘀點(diǎn)，脈多濡或細(xì)澀。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 年齡18～80歲者，性別不限; ② 符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者; ③ 具有化療適應(yīng)證的患者; ④ 卡氏功能狀態(tài)(KPS)[8]評(píng)分≥60分且預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月的患者; ⑤ 無(wú)嚴(yán)重心、腦、肝、腎或造血系統(tǒng)功能障礙者; ⑥ 受試者對(duì)本研究治療方案知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 4周內(nèi)接受過(guò)其他治療的患者; ② 預(yù)計(jì)生存期<3個(gè)月的患者; ③ 合并嚴(yán)重心、肝、腦、腎、血液、神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的患者; ④ 妊娠或準(zhǔn)備妊娠婦女，哺乳期婦女; ⑤ 酗酒或吸毒者; ⑥ KPS評(píng)分<60分的患者。脫落標(biāo)準(zhǔn): ① 依從性差，療效判斷受到影響者; ② 資料不全無(wú)法做出療效判斷者; ③ 出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥、不良事件等導(dǎo)致無(wú)法繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)者; ④ 要求退出試驗(yàn)者; ⑤ 對(duì)藥物過(guò)敏者。

1.2 治療方法

GC化療采用多西他賽聯(lián)合順鉑(DC)化療方案: 第1天，采用多西他賽(齊魯制藥有限公司，批號(hào)809020EW)75 mg/m2靜脈滴注1 h, 同時(shí)采用順鉑(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)061205)75 mg/m2靜脈滴注1～3 h。4周重復(fù)1次，共重復(fù)2次。

治療組采用DC化療方案聯(lián)合益氣健脾化積方免煎顆粒(江陰天江藥業(yè)，批號(hào)1109729)口服治療。組方: 炙黃芪15 g, 潞黨參15 g, 當(dāng)歸10 g, 白花蛇舌草30 g, 莪術(shù)10 g, 三棱10 g, 石見穿30 g, 法半夏10 g, 炒白術(shù)10 g, 炒白芍10 g, 陳皮6 g, 炙甘草5 g。

對(duì)照組采用DC化療方案聯(lián)合益氣健脾化積方免煎顆粒模擬劑(江陰天江藥業(yè)制備，批號(hào)1110024), 成分由益氣健脾化積方5%的生藥劑量、苦味劑、淀粉、食用色素等組成，與益氣健脾化積方顆粒劑包裝外觀、口感及劑量相同。2組均自化療前1周開始服用中藥，連續(xù)服用56 d。每日1袋，分2次早晚沖服。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前后分別用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)外周血中CD4、CD8、NK細(xì)胞數(shù)量。酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(ELISA)檢測(cè)血清中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、干擾素-γ(IFN-γ)水平。第2次化療后觀察血液、消化系統(tǒng)、腎、肺、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、藥物熱、變態(tài)反應(yīng)、皮膚、頭發(fā)、感染等毒副反應(yīng)分度情況，按0度、1度、2度、3度分別記為0、1、2、3分。觀察治療前后血常規(guī)(紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、粒細(xì)胞、血紅蛋白、血小板)及肝、腎功能[谷氨酸-丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)]變化情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 17.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用秩和檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 外周血中CD4、CD8及NK細(xì)胞比率變化情況比較

治療前, 2組CD4、CD8及NK細(xì)胞比率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 與治療前比較，治療組治療后CD4及NK細(xì)胞比率升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 治療組治療后CD8細(xì)胞比率低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。對(duì)照組治療后CD4細(xì)胞比率低于治療前, CD8細(xì)胞比率高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01); 對(duì)照組治療后NK細(xì)胞比率低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后, 2組CD4、CD8及NK細(xì)胞比率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

表1 2組治療前后CD4、CD8及NK細(xì)胞比率比較 %

2.2 外周血中TNF-α、IFN-γ水平變化情況比較

治療前, 2組外周血中TNF-α、IFN-γ水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 與治療前比較，治療組治療后TNF-α水平下降，IFN-γ水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01); 對(duì)照組治療后TNF-α水平高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01), IFN-γ水平治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后, 2組外周血中TNF-α、IFN-γ水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 2組治療前后血清TNF-α、IFN-γ水平變化比較 pg/mL

2.3 化療后毒副反應(yīng)分度情況比較

化療后，毒副反應(yīng)分度情況顯示，治療組第1次化療后毒副反應(yīng)評(píng)分為(1.17±0.65)分，第2次化療后為(0.51±0.43)分。第2次化療后，治療組毒副反應(yīng)評(píng)分較第1次化療后評(píng)分下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組第1次化療后毒副反應(yīng)評(píng)分為(1.03±0.64)分，第2次化療后毒副反應(yīng)評(píng)分為(1.03±0.59)分, 2化療毒副反應(yīng)評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。第2次化療后，治療組與對(duì)照組毒副反應(yīng)評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 2組治療前后血常規(guī)及肝腎功能指標(biāo)變化情況

2組治療后血常規(guī)各項(xiàng)指標(biāo)較治療前升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后肝、腎功能指標(biāo)與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后, 2組各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血常規(guī)及肝腎功能指標(biāo)變化情況比較

3 討 論

GC屬中醫(yī)“胃脘痛”“伏梁”“反胃”“癥瘕”“積聚”等范疇，主要由情志不暢、飲食不節(jié)等因素導(dǎo)致脾胃損傷、氣機(jī)郁滯、升降失調(diào)、血滯成瘀，終成實(shí)積所致[9]?；熓荊C晚期患者最主要的治法之一，而DC方案是常用的方案之一，主要通過(guò)抑制細(xì)胞分裂控制癌細(xì)胞的增殖和基因表達(dá)促使癌細(xì)胞凋亡[10], 但其具有細(xì)胞毒性，能抑制機(jī)體免疫功能。研究[11]表明，化療藥物主要對(duì)T淋巴細(xì)胞及NK細(xì)胞產(chǎn)生影響, T淋巴細(xì)胞以CD4和CD8兩個(gè)亞群為主，當(dāng)免疫系統(tǒng)損傷時(shí), CD4數(shù)量相對(duì)減少, CD8數(shù)量相對(duì)增多[12]。NK細(xì)胞作為人體多功能的免疫細(xì)胞，是抗腫瘤的第一道防線，可直接識(shí)別腫瘤細(xì)胞，并分泌IFN-γ等效應(yīng)分子協(xié)同TNF-α誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，而TNF-α又具有直接殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[13]。在GC患者血清中, NK細(xì)胞活性降低, IFN-γ水平減少，TNF-α水平增高[14-15]。現(xiàn)代研究[16]表明，中藥及其活性成分具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，殺傷腫瘤細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及減輕毒副反應(yīng)的作用，即“扶正解毒”功能。

本研究中益氣健脾化積方免煎顆粒由炙黃芪、潞黨參、當(dāng)歸、白花蛇舌草、莪術(shù)、三棱、石見穿、法半夏、炒白術(shù)、炒白芍、陳皮、炙甘草組成。方中黃芪為君藥，補(bǔ)氣固表、扶正抗癌; 黨參、白術(shù)共為臣藥，補(bǔ)脾益氣、助運(yùn)生化; 佐藥當(dāng)歸、白芍、陳皮、半夏、三棱、莪術(shù)滋陰養(yǎng)血、化痰消積、破血逐瘀; 白花蛇舌草、石見穿為抗癌中藥; 炙甘草調(diào)和諸藥。全方配伍具有健脾益氣，祛邪消積的作用[3]。現(xiàn)代藥理研究[17-20]顯示，黃芪、黨參、白術(shù)、當(dāng)歸中所含的多糖成分可提高巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α等因子，對(duì)T細(xì)胞的增殖具有促進(jìn)作用，且能提高NK細(xì)胞的殺傷能力，激發(fā)機(jī)體主動(dòng)免疫的功能; 半夏、白芍、陳皮具有抗腫瘤活性作用[21-23]; 三棱、莪術(shù)、石見穿、白花蛇舌草等可抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)及緩解化療毒副作用[24], 諸藥配伍組成益氣健脾化積方，其現(xiàn)代藥理學(xué)機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

本研究顯示，采用益氣健脾化積方干預(yù)后，患者外周血中CD4、NK細(xì)胞比率及IFN-γ水平均上升, CD8細(xì)胞比率及TNF-α水平均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 對(duì)照組治療后CD4、NK細(xì)胞比率下降，CD8細(xì)胞比率及TNF-α水平則升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 而IFN-γ水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組第2次化療較第1次化療后的毒副反應(yīng)減輕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 對(duì)照組第2次化療后的毒副反應(yīng)評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 2組第2次化療后的毒副反應(yīng)評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。以上結(jié)果表明，益氣健脾化積方能升高DC方案化療的氣虛血瘀型GC患者外周血中CD4、NK細(xì)胞比率及IFN-γ水平，降低CD8細(xì)胞比率及TNF-α水平，顯著提高患者細(xì)胞免疫功能，并可減輕化療后的毒副反應(yīng)。因此，本研究推測(cè)益氣健脾化積方可通過(guò)增強(qiáng)患者免疫功能達(dá)到增強(qiáng)化療的效果。該方對(duì)血常規(guī)及肝、腎功能指標(biāo)的調(diào)節(jié)方面尚未顯示出明確影響，推測(cè)可能原因?yàn)榛煰煶滔鄬?duì)偏短, DC化療方案對(duì)骨髓抑制較輕，對(duì)肝、腎功能影響較少，且化療方案中使用的一些激素能促使白細(xì)胞增多。本研究有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)觀察周期以獲得更加客觀準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)結(jié)果。